免疫缺陷病

一、概述（一）概念免疫缺陷病（immunodificiency disease, IDD）是免疫系统中任何一个成分的缺失或功能不全而导致免疫功能障碍所引起的疾病。

涉及到免疫细胞、免疫分子或信号转导的缺陷。

（二）IDD的分类1. 按发病原因分为：原发性免疫缺陷病（primary immunodeficiency disease, PIDD）继发性免疫缺陷病(secondary immunodeficiency disease, SIDD)2. 根据累及免疫细胞和成分不同可分为：体液免疫缺陷、细胞免疫缺陷、联合免疫缺陷、吞噬细胞缺陷和补体缺陷。

（三）IDD的一般特征1. 感染对各种感染的易感性增加是免疫缺陷最主要、最常见、最严重的表现和后果，也是患者死亡的主要原因。

体液免疫缺陷者感染常由化脓性细菌引起。

细胞免疫缺陷者感染则以病毒、真菌、胞内寄生菌及原虫多见。

而且免疫缺陷者常发生条件致病菌的感染。

2. 恶性肿瘤原发性免疫缺陷尤以T细胞免疫缺陷者恶性肿瘤的发病率比正常人群高100~300倍。

3. 伴发自身免疫病免疫缺陷者自身免疫病的发病率高达14%，尤以原发性免疫缺陷者显著，以系统性全身性红斑狼疮、类风湿性关节炎和恶性贫血为多见。

4. 多系统受累和症状多变性。

5. 遗传倾向性多数原发性免疫缺陷病有遗传倾向性，约1/3为常染色体遗传，1/5为性染色体遗传。

15岁以下原发性免疫缺陷病患者80%以上为男性。

6. 发病年龄50%以上原发性免疫缺陷病从婴幼儿开始发病，年龄越小病情越重，治疗难度越大。

二、原发性免疫缺陷病PIDD是由于先天性（多为遗传性）发育缺陷而导致的免疫功能不全。

（一）B细胞缺陷性疾病1. 性联低丙种球蛋白血症亦称Bruton低丙种球蛋白血症，是最常见的先天性B细胞缺陷病，多见于男性婴幼儿。

该病因B细胞的信号转导分子酪氨酸激酶（Btk）基因缺陷所致。

该病特点为血液及淋巴组织中B细胞数目减少或缺失。

血清中各类Ig皆很低或测不出，常有结膜、咽、皮肤、中耳、气管和肺部反复化脓感染。

2. 选择性IgA缺陷是最常见的一种选择性Ig缺陷，常染色体显性或隐性遗传。

胚胎期风疹病毒感染或接触药物亦可引起。

本病临床表现不一，约半数以上无症状，一部分偶而出现呼吸道感染和腹泻，极少数人出现极重的反复感染，并可伴有自身免疫病。

3. IgM升高的IgG和IgA缺陷为性联遗传病，其IgM抗体多属自身抗体，能与自身血细胞反应。

（二）T细胞缺陷性疾病1. DiGeorge综合症先天性胸腺发育不良，因T细胞不能成熟而致细胞免疫缺陷，本病系由于胚胎期第Ⅲ、Ⅳ咽囊发育障碍所致，所以同时伴有甲状旁腺、主动脉弓、唇和耳等发育不良，患者对胞内寄生菌、病毒和真菌易感。

2. T细胞活化和功能缺陷（三）T细胞和B细胞联合缺陷性疾病1. 严重联合免疫缺陷症（severe combined-immunodificiency disease,SCID）SCID是因干细胞分化缺陷而表现T、B细胞减少，体液和细胞免疫均缺陷，出生6个月起发病，对各种类型感染均易感。

SCID有性联隐性和常染色体隐性两种遗传方式。

SCID可分以下几种类型：（1）X-性联重症联合免疫缺陷病（X-Linked SCID, XSCID）为性染色体遗传缺陷。

患儿外周血T细胞和NK细胞减少；B细胞数量正常但缺乏功能，血清Ig低下。

发病机制：IL-2受体γ链基因突变，γ链是多种细胞因子受体共有亚单位。

影响信号转导并使T、B细胞分化、发育、成熟停滞。

（2）常染色体隐性遗传重症联合免疫缺陷病1）酶缺陷引起的SCID 有两种，一为伴有腺苷酸脱氨酶（ADA）缺陷，另一为嘌呤核苷酸磷酸化酶（PNP）缺陷。

由于编码酶的基因缺陷导致酶缺乏，使有毒的核苷酸代谢产物dA TP或dGTP积聚影响淋巴细胞生长发育。

2）HLAⅠ类分子表达缺陷引起的SCID 由于TAP基因突变，HLAⅠ类分子难于表达，使CD8+T细胞介导的免疫应答缺乏。

3）HLAⅡ类分子表达缺陷引起的SCID 亦称裸淋巴细胞综合症，属常染色体隐性遗传病，患者抗原呈递细胞表面HLAⅡ类分子表达异常。

2. 其他SCID（1）Wiskott-Aldrich综合症为X性联隐性遗传缺陷症，以湿疹、血小板减少和极易感染（有荚膜化脓菌为主）三联症为特点。

（2）共济失调-毛细血管扩张症为常染色体隐性遗传病，表现为共济失调、毛细血管扩张、鼻窦和呼吸道反复感染，该病可能与多基因缺陷有关。

（四）吞噬细胞缺陷病1. 慢性肉芽肿病（chronic granulomatacs disease, CGD）CGD约2/3为性联隐性遗传，1/3为常染色体隐性遗传，CGD有三种类型：①细胞色素b缺陷性性联CGD；②细胞色素b正常的常染色体遗传CGD；③细胞色素b 缺陷的常染色体遗传CGD。

本病特征是反复感染，感染的细菌大多为过氧化氢酶阳性菌，在淋巴结、皮肤、肝、脾、肺及骨髓多处形成肉芽肿性病灶，或伴有瘘管形成，患者白细胞四唑氮蓝有助于诊断。

2. 白细胞粘附缺陷（leukocyte adhesion deficiency, LAD）LAD患者有细菌和真菌反复感染、伤口难愈，患者依赖于粘附作用的白细胞功能有异常，该病是因某些粘附分子表达缺陷所致。

3. Chediak-Higashi综合症为常染色体隐性遗传,是一种吞噬细胞功能缺陷病，有反复化脓感染，眼、皮肤白化病和各器官有淋巴细胞浸润。

由于溶酶体不能与吞噬小体融合形成吞噬溶酶体，导致胞内杀菌功能受损。

该病分子机制不清楚。

（五）补体缺陷病补体缺陷的主要后果是机体对病原微生物的易感性增高，也可能会影响血液凝固，原发性补体缺陷可以是单个补体成分缺乏，也可能是补体调控蛋白缺乏。

Ⅰ因子缺乏患者易发生细菌感染，C1抑制物缺乏引起遗传性血管神经性水肿。

C1q.r.s、C2、C4和C5缺乏者易患全身性红斑狼疮和其它血管性疾病。

C3、C5、C6、C7、C8、C9缺乏常引起化脓性细菌感染，也常伴有SLE样症状，C3缺陷还可伴有慢性肾小球肾炎。

三、继发性免疫缺陷病常见的引起SIDD的因素有：①营养不良蛋白质、脂肪、维生素和矿物质摄入不足，影响免疫细胞的成熟，降低机体对微生物的免疫应答。

②肿瘤肿瘤病人因细胞和体液免疫受损而易患感染。

③感染各种类型的感染特别是病毒感染可导致免疫抑制，最典型的如由HIV引起的AIDS病。

④因治疗其它病而合并的免疫缺陷如治疗炎症性疾病或预防移植排斥反应而使用的皮质激素和环孢菌素A等常引起继发性免疫功能低下，治疗肿瘤时常用的化疗及放疗也常同时影响患者的免疫功能。

此外，手术、创伤、烧伤和脾切除可引起继发性免疫缺陷。

本节仅介绍人类免疫缺陷病毒（HIV）引起的获得性免疫缺陷综合征（acquired immune deficiency syndrome, AIDS）。

AIDS病首例发现于1981年，其特征是在免疫缺陷基础上出现一系列临床症状，主要是机会性感染、恶性肿瘤及中枢神经系统损害。

本病流行广泛，病死率高，至今尚无有效的治疗方法。

（一）病原学HIV为逆转录病毒，分HIV-1和HIV-2两型，二者结构相似，目前世界上流行的以HIV-1为主（95%）。

HIV通过外壳膜上糖蛋白gp120与其受体即靶细胞膜表面CD4分子结合而感染宿主细胞，表达CD4抗原的细胞主要是T H细胞。

此外，单核-巨噬细胞、B细胞及胶质细胞可表达少量CD4分子，因而也可能受到HIV感染。

（二）传播途径1. 性接触传播2. 注射途径可因输血、使用血制品或因使用被HIV污染的注射器、针头等。

3. 垂直传播AIDS的危险人群分六组：①男性同性恋者（约占70%）；②滥用静脉内注射毒品者（约占18%）；③接受输血、血浆及血细胞的患者（约占2.5%）；④接受第Ⅴ、Ⅲ因子治疗的血友病患者（约占1%）；⑤上述危险成员的异性恋成员（约占4%）；⑥AIDS 病母亲生的孩子。

（三）临床特点HIV临床表现十分多样，基本感染过程一般可分为：1. 急性HIV综合症2. 潜伏期（1）细胞潜伏期：HIV基因以非整合状态停留在某些非活化细胞中数天，但无病毒复制现象。

（2）临床潜伏期：临床无症状但HIV仍在体内复制，感染过程仍在进行表现为免疫系统渐进衰退，部分病人可出现AIDS相关症状群，即发热、体重减轻及腹泻。

3. 临床疾病期典型患者有下列症状：（1）机会性感染这是导致AIDS病患者死亡的重要原因之一。

（2）恶性肿瘤AIDS病患者常发生各种恶性肿瘤，约30%出现Kaposi肉瘤。

（3）神经系统异常将近66%的AIDS病人患一种称为AIDS脑病的痴呆，其特征是记忆丧失和其它非特异的神经精神障碍。

（四）发病机制和免疫学异常1.HIV侵入免疫细胞的机制HIV主要感染CD4+T细胞及表达CD4分子的其他细胞。

通过gp120与CD4分子结合，同时与趋化性细胞因子受体CXCR4或CCR5结合。

2.HIV损伤免疫细胞的机制（1）CD4+ T细胞1）HIV感染的的直接损伤作用：①HIV感染CD4+ T淋巴细胞，并在细胞内繁殖，可导致细胞的溶解破坏；②HIV复制过程中病毒包膜蛋白嵌入细胞膜，或病毒芽生释放等，使细胞膜通透性增加，引起细胞损伤；③胞浆内病毒RNA对细胞的毒性作用和高水平的无功能病毒mRNA转录，干扰了细胞的正常代谢功能；④感染HIV的细胞表达gp120与周围正常细胞表面的CD4分子结合，导致细胞融合，加速细胞死亡；⑤抑制细胞磷脂合成，使细胞膜通透性增加，引起细胞损伤；⑥HIV感染骨髓干细胞，导致淋巴细胞及其他血细胞的产生减少。

2）HIV感染的的间接损伤作用：①HIV 感染使感染细胞产生IL-2等细胞因子的能力下降，从而使T细胞成熟受阻。

②HIV诱导感染细胞产生细胞毒性细胞因子，并抑制正常细胞生长因子的作用。

③HIV感染诱导特异性CTL或抗体产生，通过特异性细胞毒或ADCC效应杀伤表达病毒抗原的CD4+T细胞。

④HIV编码的超抗原引起携带某些型别TCRVβ链的CD4+ T细胞死亡。

3）HIV诱导细胞凋亡①可溶性gp120、HIV 感染DC表面的gp120可与CD4分子交联，诱导凋亡。

②gp120与CD4分子交联，促使靶细胞表达Fas分子，通过Fas 途径诱导凋亡。

③tat蛋白可增强CD4+ T细胞对Fas/FasL效应的敏感性，促进其凋亡。

（2）B细胞gp 41 羧基末端肽段能诱导B细胞多克隆激活引起的血清Ig水平增高并产生多种自身抗体。

虽表现为多克隆激活，但对新抗原刺激的应答产生很大障碍。

（3）巨噬细胞受HIV感染的巨噬细胞通常不被杀死，成为感染后较长时期的病毒储存者。

HIV感染的ΜФ趋化性、IL-1产生能力以及依赖氧代谢的杀菌功能均降低。

抗原提呈能力下降，其机制可能与感染导致MHCⅡ类分子表达减少有关。