投12-5前药原理
化疗药物联合应用的输注顺序
化疗药物联合应用的输注顺序化疗已广泛用于恶性肿瘤的治疗，临床上常根据抗肿瘤药物的作用机制和细胞增殖动力学原理设计出许多不同的联合用药方案。
但是，有些联合用药的先后顺序会因为药物之间的相互作用或药物的周期特异性对疗效及毒性造成一定的影响，所以联合化疗的用药顺序是有讲究的。
细胞周期特异性1.细胞周期非特异性药物：对各时相敏感，甚至G0。
包括：烷化剂、抗肿瘤抗生素、铂类2.细胞周期特异性药物：对某些时相敏感，对G0不敏感。
包括：抗代谢药物（S期）、长春碱类（Ｍ期）肿瘤细胞周期：G0期（静止期）—G1期（DNA合成前期）—DNA合成期（S期）—DNA合成后期（G2期）—M期（有丝分裂期给药时应遵循的原则（1）相互作用影响疗效，毒性，清除率等。
如紫杉醇与顺铂联用时，顺铂会延缓紫杉醇的排泄，加重不良反应，联用时须先给予紫杉醇。
（2）刺激性原则先用刺激性大的。
因治疗开始时，静脉尚未受损，结构稳定性好，药液渗出机会少，药物对静脉引起的不良反应小。
（3）细胞动力学原则对于生长较慢的实体瘤，先用周期非特异性药物，再用周期特异性药物，如：多种实体瘤；对于生长较快的肿瘤，先用周期特异性药物，再用周期非特异性药物，如：绒癌，白血病等。
1.对增长缓慢的实体瘤，可先用细胞周期非特异性药物杀灭增殖期及部分G0期细胞，使瘤体缩小，而驱动G0期细胞进入增殖周期，继而用细胞周期特异性药物杀灭。
2.对增长快的肿瘤如急性白血病，宜先用细胞周期非特异性药物杀伤其他各时相的细胞，待G0期细胞进入细胞周期时再重复上述疗法化疗前药物的使用1. 紫杉醇（ptx）类目的为抗过敏处理。
化疗前 12 小时口服 10 mg 地塞米松，国产地米一般为 0.75 mg，所以一般口服（po） 13 片，即 9.75 mg。
化疗前再用 10 mg 地米静脉冲入，然后静滴（ivggt） 400 mg 西米替丁，紫杉醇半小时前还需苯海拉明 20 mg 肌注（im）。
提投12-5前药原理
药物化学讲课提纲12-4第五节前药原理必要的药代动力学性质•实际应用的药物。
▪具备生物活性的化合物，▪具备优良的药物代谢动力学性质，•许多有生物活性的化合物，由于不具备优良的吸收、分布、代谢、清除等性质，而不能得到应用。
N C E’s停止开发的原因•已上市的药物因药代动力学性质影响使用，有待改进。
改善药代动力学性质的方法•1、药物制剂，•2、结构改造，做成同源类似物•3、作成药物的前药前药方法的优点•有较大成功的可能性，风险和投资都较少。
一、前药的定义及其分类前药和原药的定义•原药或母药：该药物在体内转化后起作用的活性形式，•前药：而相应的体外无活性或低活性的药物。
前药与原药的对比P r o d r u gD r u g l a t e n t i a t i o n（药物的潜效化）前药可在原药前出现奥美拉唑是前药药物代谢与前药的关系前药的分类•载体联结前药（Carrier Linked Prodrug）•生物前体前药（Bioprecursor Prodrug ）载体联结前药•由一个活性药物（原药）和一个可被酶除去的载体部分联结的前药。
•通常在体内经酶水解释放出原药载体前药的再分类•二联体前药•三联体前药•互联体前药聚合物型前药•药物与高分子聚合物以共价键联结，形成前药。
•控释，缓释，靶向。
生物前体•在体内经过酶催化的，除水解反应以外的氧化、还原、磷酸化和脱羧反应等方式活化的前药。
生物前体的特点•生物前体可有不同类型的结构，结构变化较大，•不能通过简单的水解反应除去载体得到其原药。
巴氯芬（b a c l o f e n）的前药载体联结前药和生物前体的比较二、前药的作用•解决在药剂和药物代谢动力学方面的问题，前药作用一览•1, 改善吸收•2, 延长作用时间•3, 提高选择性•4, 提高稳定性•5, 提高水溶性•6, 降低刺激性•7, 消除不良味觉•8, 发挥配伍作用三、前药设计方法一般考虑因素•1、原药需改善的性质•2、活化可能利用的酶促反应。
新药研究中的前药原理
无法想象的。
医院在目前“内忧外患”的情况下,维持现状,固步自封,不思进取显然是行不通的。
要想在竞争中不被对手击倒,就应该具有“忧患意识”。
首先,在管理上要科学化。
即科学地制定一套长远的、可持续发展的战略方案。
其次,要树立竞争意识。
人员管理是核心,积极培养员工竞争意识非常重要。
第三,要强化服务意识。
医院药房作为具有一定特殊性的服务行业,应加强服务营销的理论培训,提高员工的服务意识和专业素质。
21采取联合或合作策略。
合作(或联合)的目的就是融集资金和资源互补。
上海、苏州等地在2002年率先提出了“托管药房”的创新模式,奏响了我国医药分业的前奏曲。
所谓“托管”,即是医院与第三方合作,在药房所有权不变的情况下,原职工编制不变,只是返还一定比例利润并承担职工工资、奖金、社会福利等一切费用的前提下委托第三方来进行经营管理。
以上海公惠医院为例,托管前药房药品的月销售额为150～160多万元,托管后为300多万元,足足翻了一番,药房的利润也在原来的基础上至少提高了近3%。
经过近两年的实践证明,经过合作双方的优势互补,以经济作为杠杆整合了用人机制,充分调动了员工的工作积极性,最大限度的避免了人浮于事的现象,提高了药房的服务质量,大大节约了医院的管理成本,使医院的收益得到明显提高。
由此可见,医院在市场化经营理念下的效益竞争也能形成良性循环。
・综 述・新药研究中的前药原理刘剑峰,徐文方(山东大学药学院 济南 250012)摘要:前药具有改变药物的理化性质,提高生物利用度,增加水溶性,减少不良反应,定位到达靶器官等特性。
前药保持或增强原药的药效,同时又克服了原药的缺点。
本文主要综合前药原理在新药设计中的典型实例,介绍前药原理的应用规律。
关键词:前药 前药原理 新药研究 靶向药物 生物利用度中图分类号:R91412 文献标识码:B 文章编号:1672-7738(2005)02-0099-06The principle of prodrugs in new drugs designLiu Jian 2feng ,Xu Wen 2fang(Pharmacy School of Shandong University ,Ji ’nan ,250012)Abstract :The prodrugs can change the physico 2chemical property of drugs ,increase bioavailability ,enhance water 2solubility ,re 2duce side effects or attach to the target 1The prodrugs can retain or improve effects of the parent drug ,meanwhile ,overcome the draw 2back of the parent drug 1The paper introduced and exemplified the principle of the prodrugs used as a method in new drug design 1K ey words :prodrugs ;principle of prodrugs ;new drug design ;targeting drugs ;bioavailability 保持药物的基本结构不变,仅在某些功能基上做一定的结构修饰得到的化合物,在体内又转化为原来的药物而发挥疗效时,称原来的药物(原药)为母体药物(parent drugs ),结构修饰后的化合物为前体药物(prodrugs ),简称前药。
镇痛药物实验实验报告
实验题目：药物得镇痛作用班级：12级临七3班姓名:廖梦宇学号:20１202132０一、实验原理:扭体反应就是药物镇痛作用实验得一个重要指标,就是指给小白鼠某些药物所引起得一种刺激腹膜得持久性疼痛、且间歇发作得运动反应，表现为腹部收内凹、腹前壁紧贴笼底、臀部歪扭与后肢伸张,呈一种特殊姿势.本实验中采用醋酸溶液腹腔注射刺激腹膜引起疼痛，从而通过扭体反应观察杜冷丁、安痛定得镇痛效果。
二、实验目得：1.比较分析杜冷丁、安痛定得镇痛效果及特点；2.掌握扭体反应。
三、实验步骤：1.分组：取６只小鼠,分为3组.分别称重并标记编号。
观察一般活动。
2.给药：1＃，２# 小鼠给杜冷丁，0、1mｌ／10ｇ3#，4# 小鼠给安痛定， 0、1ml／10ｇ５#,６# 小鼠给生理盐水,0、１ml/10g给药途径：皮下注射15分钟后，腹腔注射醋酸溶液,0、1ml/10ｇ3.观察：20分钟内扭体反应得次数,每次持续得时间4.动物最后全部处死。
四、实验结果：编号2３456 给药杜冷丁安痛定安痛定生理盐水生理盐水扭体反应出现次数0１0 0 17 １3 每次持续时间（秒)０２０３ 2五、讨论：根据实验结果，生理盐水没有明显得药理作用，小鼠因腹痛而产生扭体反应;杜冷丁有显著得镇痛作用，为人工合成得阿片受体激动剂，就是一种临床应用得合成镇痛药，对人体得作用与机理与吗啡相似，主要作用于中枢神经系统；安痛定就是用于治疗紧急发热时得退热、发热时得头痛、关节痛、神经痛、风湿痛与痛经等病症得片剂、注射液药物,给药后产生即时解热镇痛作用。
本实验中,由于操作失误,3号小鼠安痛定给药不足,所以也出现了几次扭体反应。
理论上，杜冷丁与安痛定都有较好得镇痛作用，但杜冷丁得镇痛作用更强大。
篇二:药理学实验镇痛药得镇痛作用篇三：热板法镇痛实验热板法镇痛实验［摘要］目得掌握镇痛药得实验法.观察麻醉性镇痛药度冷丁(ｄolａntin）与非麻醉性镇痛药罗通定(rotunｄine）得镇痛效应。
前药设计原理及应用
前药安排本理及应用之阳早格格创做前药是药物分子的死物可顺的衍死物，正在体内经酶大概化教效率释搁具备活性的本药，进而收挥预期的药理效率.正在药物的创造战死少历程中，前药已经成为一种确切的革新本药理化本量、死物药剂教本量及药物代开能源教本量的脚法.暂时正在天下范畴内接受上市的药品中有5%~7%不妨归类为前药，而且正在新药钻研的早期前药那一观念也越去越受到沉视.前药是一类通过结构建饰将本去药物分子中的活性基团启关起去而引导自己不活性，然而正在体内可代开成为具备死物活性的药物［1］.前药本理正在药物安排中应用广大,不然而可对付典范的含羧基、羟基、氨基药物举止结构建饰造成酯、羧酸酯、氨基酸酯、酰胺、磷酸酯等典型的前药,还可造成奇氮型前药、曼僧希碱型前药、一氧化氮型前药及启环、关环等新式结构的前药,既脆持大概巩固了本药的药效,又克服了本药的某些缺面.1.前药安排的结构建饰典型含有羧基、羟基战巯基的药物成酯正在前药的应用中是最广大的，将近49%的上市药物正在体内是通过酶的火解去激活的.酯类前药主假如用去普及药物的脂溶性战主动的膜渗透本领，常常通过掩蔽火溶性药物的极性基团去达到的.正在体内，酯键不妨很简单的被血液、肝净以及其余器官战构造中一致存留的酯酶火解掉.暂时临床上有许多烷基大概芳基酯类前药正在应用，其中β- 内酰胺类抗死素匹氨西林（Pivampicillin）便是一个乐成的例子[2］.氨苄青霉素是耐酸、广谱、半合成青霉素,不妨心服, 然而是心服吸支好, 血药浓度惟有注射给药的20%～40% .领会结构标明, 氨卡青霉素分子中的C2 羧基与C6 侧链氨基正在胃内pH 情况下解离为二性离子，将羧基产死简朴的脂肪.芳香酯类不敷活泼, 正在体内酶促领会成本药的速度很缓, 将其安排成单酯型前药, 终端酯键位阻较小, 易于爆收酶促断裂, 死成的羟甲酯不宁静, 自动领会, 释搁出甲醛战氨苄青霉素, 爆收药效, 死物利用度普及3～5 倍, 心服险些定量吸支(98%～ 99% ).1.2 磷酸酯 / 磷酸盐类前药含有羟基战氨基的药物磷酸酯类前药主假如针对付含有羟基战氨基的火溶性好的药物而安排的，脚法是普及它们的火溶性去得到更佳的心服给药效验.磷酸酯类前药表示出很佳的化教宁静性，共时正在体内不妨通过小肠战肝净中的磷酸酯酶赶快的转移为本药[3］.磷苯妥英钠（fosphenytoin sodium 为抗癫痫药苯妥英（phenytoin）的胃肠中使用的灵验前药, 其火溶性战宁静性较本药皆有很大普及.由于苯妥英的火溶性很矮(24 μg·mL- 1 ) ,很易灵验给药，果此启垦了其前药磷苯妥英钠.该药可正在血黑细胞、肝战许多其余构造中的碱性磷酸酯酶的效率下，赶快而真足的转移成苯妥英.由于该药极性减少, 使其火溶性删加( 140 mg·mL- 1 )，可造成 50 mg·mL- 1宁静的混同火溶液通过静脉注射大概肌内注射道路给药, 克服了苯妥英临床应用戴去的不良反应并与消了苯妥英的药物相互效率[4］.1.3 碳酸酯类与氨基甲酸酯类前药含有羧基、羟基战氨基的药物碳酸酯与氨基甲酸酯类化合物与对付应的酯相比对付酶的宁静性更佳，碳酸酯是羧基与醇基的衍死物，氨基甲酸酯是羧基与氨基的衍死物.大部分碳酸酯类战氨基甲酸酯类前药需要酯酶的介进去释搁本药.伊坐替康（Irinotecan，CPT- 11）是亲脂性抗肿瘤药物拓扑同构酶Ⅰ压造剂喜树碱的火溶性氨基甲酸酯类前药，它代表了一类不妨减少火溶性的可电离的药物前体[5］.正在分子中，二哌啶基通过氨基酸甲酯与喜树碱的酚羟基贯串，主要通过羧酸酯酶正在肝净内转移为喜树碱.二者均正在体内以二种形式存留- - 内酯环战羧酸酯（内酯环启环），其中内酯环为活性形式，该二种形式处于pH 依好的仄稳中.静脉注射伊坐替康，喜树碱 Tmax 不妨达到 2.3h，且前药的毒性剂量范畴不改变.1.4 酰胺类前药含有羧基战氨基的药物酰胺是羧基与氨基的衍死物，然而是，酰胺类前药的应用格中有限，主假如果为其正在体内具备相对付较下的酶宁静性.酰胺键不妨被体内的羧酸酯酶、多肽酶战蛋黑酶火解.引进酰胺键常常是为了普及心服吸支度，那主假如通过合成小肠摄与转运体的底物去真止的.desglymidodrine(DMAE)是治疗体位性矮血压的采用性的α1 受体激动剂，DMAE的死物利用度惟有50%.正在DMAE的氨基上引进苦氨酸基团造成它的前药米多君（midodrine），由于米多君是hPEPT1的底物，经由hPEPT1介导的转运不妨普及死物利用度达到93%.前药米多君经吸支后主要正在肝净以及体循环中由已知的多肽酶转移为活性药物[6］.1.5 肟类前药含有羰基、脒基战胍基的药物肟（比圆酮肟、氨肟战胍肟）是羰基、脒基战胍基的衍死物，那便为缺少羟基、氨基大概者羧基的化合物建饰提供了机会.肟不妨被微粒体中的细胞色素P450 酶火解.肟，更加是强碱性的脒基战胍基的肟，不妨普及本药的吸支度战膜脱透本领.好推加群（melagatran）是第一批心服的凝血酶曲交压造剂，然而由于它是一个二性离子，心服死物利用度惟有3%~7%，果此研造出他的单沉前药Ximelagatran，正在好推加群羧基终端增加一个乙基酯，脒基终端死成一个肟基26.释搁本药好推加群需要二步代开反应，大部分氮肟正在肝净内被细胞色素P450 还本为脒，另有一部分爆收正在小肠.乙基酯正在正在肝净内由羧酸酯酶火解为自由的羧基.imelagatran 的心服死物利用度比好推加群普及了20%[7］.2.前药战术的应用2.1 普及药物的吸支度引导一个后劲药物的心服吸支度不佳的本果有很多，包罗火溶性好、渗透本领矮、是P糖蛋黑的底物、正在肝净代开过于赶快等等.那里主要计划一些时常使用的普及心服药物吸支度的前药战术，包罗普及药物的火溶性、脂溶性以及利用载体介导的吸支.2.1.1 普及药物的火溶性通过推拢筛选得到的候选药物中有将近40%的药物火溶性很好，矮于10μM.奇尔利用惯例的造剂技能，比圆道成盐、粒子粉碎、增加删溶剂、死成络合物等，也不克不迭得到令人谦意的效验.那时前药战术便为火溶性好的药物提供了一个可采用的规划.2.1.2 普及药物的脂溶性某些药物分子含有极性大概者可电离的基团，那必然会效率到其心服死物利用度.此时不妨利用前药战术对付那些基团举止建饰减少药物的脂溶性，进而普及膜脱透本领以及心服吸支度.2.1.3 载体介导的吸支一类前药是以特殊的膜转运体为靶面，其安排本理是正在本药上交上特定结构的基团，使其不妨被小肠上皮构造上的内源性转运体识[8］.此类前药安排对付于含极性基团大概者戴电荷的药物是格中要害的.对付于那一类前药安排去道，多肽转运体是个观念的靶面：小肠中分散广大，转运本领脚够下以及底物特同性的采用余天大.伐昔洛韦(valacyclovir)战缬更昔洛韦(valganciclovir)便是二个很佳的例子.将他们造成氨基酸类前药，其小肠透过本领普及了3~10 倍；而且其转运基础上是由小肠上皮细胞表黑的二肽战三肽转运体（hPEPT1）去介导的［9］.跨膜转运之后，二个前药皆很快的通过小肠内的火解效率分别转移为前药.2.2 靶背给药给药的最后极脚法便是不妨干到靶背性，前药战术便不妨干到.靶背采用性主假如通过4种道路真止的：正在器官内的主动富集；转运体介导给药；酶得采用性代开激活；抗本靶背效率[10］.2.2.1 中枢神经系统（CNS）靶背给药正在临床上由于血脑屏障blood- brain barrier (BBB)的存留使得CNS给药变得格中艰易，然而是通过相识血脑屏障的转运体造以及酶活性，不妨真止CNS的洪量给药（相对付其余部位）.多巴胺的前药左旋多巴是BBB上中性氨基酸转运体（LAT1）的底物[11］，主动转运加进脑构造后坐刻转移为亲火性的本药多巴胺，果此不克不迭超过BBB，减少了脑内药物浓度普及了药效.2.2.3 肝净靶背给药正在所有的器官中，肝净是最具备靶背给药后劲的- - 动做代开器官，肝净具备多种肝净特同性代开酶.用于治疗下胆固醇血症的辛伐他汀（Simvastatin）战洛伐他汀（lovastatin）是3- 羟基- 3- 甲基戊二酰辅酶A还本酶压造剂的死物前体药物.辛伐他汀战洛伐他汀以疏火的内酯形式给药，正在肝净内经CYP450 酶转移为活性的羟基形式[12］.钻研创造，脂溶性的辛伐他汀战洛伐他汀不妨被胃肠讲很佳的吸支并通过一种转运体造正在肝净内富集.2.3 延少药物的效率时间将许多类固醇（比圆睾酮，19- 去甲睾酮）战安靖药（比圆氟奋乃静，三氟噻醇，氟哌啶醇）造成其下亲脂性前药，肌肉注射后不妨缓缓释搁到体循环中进而延少了药物效率时间[13］，且前药自注射部位释搁出去后常常不妨很快的转移为本药.比圆：注射氟奋乃静的癸酸酯后，常常正在24~72h 启初起效，药效仄稳不妨保护3~4周[14］.3.预测正在药物安排中前药战术已经成为一种用途广大的灵验脚法，其范畴不妨蔓延到许多种母体药物分子的给药道路战给药形式中.必须指出的是，准确领会本药的本量以及采用符合的建饰基团对付于乐成的前药战术去道是至关要害的.暂时临床上大部分的前药是通过普及本药的脂溶性去巩固药物的渗透本领，迩去多用去普及药物的火溶性.然而对付于前药人们仍旧有许多已谦脚的需要，比圆暂时上市的前药中很罕见针对付抗肿瘤药物的，至于针对付肿瘤靶背给药缩小毒副效率的抗癌药更是少之又少.总体去道，随着被接受上市的前药数脚法删少，前药战术已经成为药物安排以及代开历程中不可大概缺的一部分.憧憬各个教科的钻研团队不妨正在药物创造的早期合理当用前药战术，那将使咱们不妨针对付一些类药性下的候选化合物去举止后绝钻研.参照文件[1]缓文圆.新药安排与启垦.科教出版社，2001 : 621.[2]王淑月, 王洪明. 前药本理与新药安排. 河北工业科技， 2003,70，54-57[3]Heimbach, T, Fleisher D. & Kaddoumi, A. 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前药原理在药物中的应用
前药原理在药物中的应用1. 什么是前药原理？前药原理是指一种药物在体内经过生物转化成为具有药理作用的活性物质的过程。
前药是指一种无活性或活性很低的物质，在进入体内后通过代谢反应转化为活性药物，从而发挥治疗作用。
前药原理在药物研发和治疗中具有重要作用，可以提高药物的稳定性、生物利用度和治疗效果。
2. 前药原理的应用2.1 增加药物稳定性通过前药原理将药物转化为不容易受到分解或降解的形式，可以增加药物的稳定性，延长药物在体内的存在时间，从而增强药物的疗效。
2.2 提高药物生物利用度一些药物在进入体内后会被代谢酶快速代谢掉，导致药物的生物利用度较低。
通过前药原理，可以使药物在体外形成前药，减轻药物在体内被代谢酶代谢的速度，提高药物的生物利用度。
2.3 控制药物的释放速度通过前药原理，可以将药物转化为控释剂。
控释剂会在体内缓慢释放，从而延长药物的作用时间，减少药物的频繁服用，提高治疗效果。
2.4 减少不良反应一些药物在体内可能会产生一些不良反应，通过前药原理，可以将药物转化为活性较低的前药，减少药物的副作用和不良反应，提高药物的安全性。
3. 前药原理在药物开发中的案例3.1 氨甲环酸氨甲环酸是一种非甾体抗炎药，常用于治疗骨关节炎和类风湿性关节炎。
它是通过前药原理将甲环酸转化为活性药物，减少药物的不良反应和副作用。
3.2 阿司匹林阿司匹林是一种非甾体抗炎药，常用于治疗疼痛和发热。
通过前药原理，阿司匹林可以被代谢成为水杨酸，在体内发挥药理作用。
前药原理可以延长阿司匹林的作用时间，提高药物的疗效。
3.3 盐酸左卡尼汀盐酸左卡尼汀是一种抗心律失常药物，在体内被代谢成为活性药物左卡尼汀，通过控制释放速度，可以延长药效时间，提高治疗效果。
4. 总结前药原理在药物研发和治疗中具有重要作用，可以增加药物的稳定性、生物利用度，控制药物的释放速度，减少不良反应。
通过前药原理，药物可以更好地满足治疗的需求，提高药物的疗效和安全性。
除磷药剂如何投加效果及投加量如何计算
除磷药剂如何投加效果及投加量如何计算？一、化学除磷的原理化学除磷药剂有三类，分别是石灰，铝盐和铁盐等。
由于石灰对生物处理的pH影响较大，加之容易引起管道堵塞问题，所以以生物除磷为主的污水厂很少使用。
国内较常用的是铁盐或铝盐，它们与磷的化学反应如式(1)､(2)｡Al3++PO3-4→AlPO4↓(1)Fe3++PO3-4→FePO4↓(2)与沉淀反应相竞争的反应是金属离子与OH-的反应，反应式如式(3)､(4)｡Al3++3OH-→Al(OH)3↓(3)Fe3++3OH-→Fe(OH)3↓(4)金属氢氧化物会形成大块的絮凝体，这对于沉淀产物的絮凝是有利的，同时还会吸附胶体状的物质､细微悬浮颗粒｡二、除磷药剂投加位置的选择除磷药剂的投加位置有以下三种。
1、预沉淀除磷：在初沉池前投加化学药剂，通过排除初沉池的污泥达到除磷的目的｡但是这种方法会大量增加污泥产量，并且对后续反硝化反应造成影响，一般不推荐使用。
2、同步沉淀除磷：在生化反应池中投加化学药剂，通过排除二沉池的剩余污泥除磷｡同步沉淀除磷一般是在生化反应池曝气区尾部投加除磷药剂，结合生物除磷过程，将绝大部分的磷在生物处理段内予以去除｡这种方法除磷效率高，节省投药量，而且可以改善活性污泥在二沉池中的沉降性能，提高回流污泥浓度｡3、后沉淀除磷：即在二沉池后投加化学药剂，通过混合､絮凝及分离设施将残余在出水中的磷去除｡后沉淀除磷一般须设混凝反应池及终沉池，投资大，运行费用高。
综上，辅助化学除磷的最佳投药位置宜设在生化反应池曝气区尾部｡同时，预留二沉池后除磷药剂投加点，以备应急情况下投入使用，确保最终出水。
三、除磷药剂投加量的计算由式(1)和式(2)可知去除1mol的磷酸盐，需要1mol的铁离子或铝离子｡由于在实际工程中，反应并不是100%有效进行的，加之OH-会参与竞争，与金属离子反应，生成相应的氢氧化物，如式(3)和式(4)，所以实际化学沉淀药剂一般需要超量投加，以保证达到所需要的出水P浓度｡《给水排水设计手册》第5册和德国设计规范中都提到了同步沉淀化学除磷可按1mol磷需投加1.5mol的铝盐(或铁盐)来考虑｡为了计算方便，实际计算中将摩尔换算成质量单位｡如：1molFe=56gFe，1molAl=27gAl，1molP=31gP；也就是说去除1kg磷，当采用铁盐时需要投加:1.5×(56/31)=2.7kgFe/kgP；当采用铝盐时需投加:1.5×(27/31)=1.3kgAl/kgP｡四、需要辅助化学除磷去除的磷量计算同步沉淀化学除磷系统中，想要计算出除磷药剂的投加量，关键是先求得需要辅助化学除磷去除的磷量｡对于已经运行的污水处理厂及设计中的污水处理厂其算法有所不同｡1、已经运行的污水处理厂PPrec=PEST-PER(5)式中PPrec———需要辅助化学除磷去除的磷量，mg/L；PEST———二沉池出水总磷实测浓度，mg/L；PER———污水处理厂出水允许总磷浓度，mg/L｡2、设计中的污水处理厂根据磷的物料平衡可得:PPrec=PIAT-PER-PBM-PBioP(6)式中PIAT———生化系统进水中总磷设计浓度，mg/L；PBM———通过生物合成去除的磷量，PBM=0.01CBOD，IAT，mg/L；CBOD，IAT———生化系统进水中BOD5实测浓度，mg/L；PBioP———通过生物过量吸附去除的磷量，mg/L｡PBioP值与多种因素有关，德国ATV-A131标准中推荐PBioP的取值可根据如下几种情况进行估算：(1)当生化系统中设有前置厌氧池时:PBioP可按(0.01~0.015)CBOD，IAT进行估算｡(2)当水温较低､出水中硝态氮浓度≥15mg/L，即使设有前置厌氧池，生物除磷的效果也将受到一定的影响，PBioP可按(0.005~0.01)CBOD，IAT进行估算｡(3)当生化系统中设有前置反硝化或多级反硝化池，但未设厌氧池时，PBioP 可按≤0.005CBOD，IAT进行估算｡(4)当水温较低，回流至反硝化区的内回流混合液部分回流至厌氧池时(此时为改善反硝化效果将厌氧池作为缺氧池使用)，PBioP可按≤0.005CBOD，IAT进行估算｡五、计算案例eg1：已建污水处理厂某城镇污水处理厂规模为2万m3/d，已建成稳定运行，二沉池出水排放标准总磷PER≤1.0mg/L，运行数据表明二沉池出水实测总磷浓度PEST=2.5mg/L，欲采用液体三氯化铁(FeCl3)作为同步化学除磷药剂，其有效成分为40%(400gFeCl3/kg FeCl3溶液)，密度为1.42kg/L，求所需除磷药剂量｡解:按式(5)进行计算PPrec=2.5-1.0=1.5mgP/L；所需Fe的投加量至少为2.7×1.5×20000×10-3=81kgFe/d；折算成每天需要有效成分为40%的FeCl3溶液体积量为:V=81/[40%×56/(56+35.5×3)×1.42]=0.42m3FeCl3/d｡eg2：设计中的污水处理厂某城镇污水处理厂设计水量为4万m3/d，采用A2/O生物脱氮除磷工艺，厌氧池进水水质为:BOD5(CBOD，IAT)=200mg/L，TP(PIAT)=6mg/L，设计水温12℃，冬季运行时为保证脱氮效果，需将部分厌氧区作为缺氧区使用｡二沉池出水BOD5排放标准CBOD，EST≤10mg/L，出水总磷排放标准PEST≤0.5mg/L｡设计采用固体聚氯化铝(PAC)作为辅助化学除磷的药剂，其有效成分为30%(300gAl2O3/kgPAC)｡为同步沉淀除磷，计算该污水处理厂冬季运行时所需的除磷药剂量｡解：通过生物合成去除的磷为：PBM=0.01CBOD，IAT=0.01×200=2mgP/L；通过生物过量吸附去除的磷为：PBioP≤0.005CBOD，IAT=0.005×200=1mgP/L｡。
药物设计药物设计原理和方法拼合原理
2.2.6.5 NO-α-取代的对甲磺酰基苯丙烯酸酯本课题组敖桂珍等人合成了一系列NO供体型α-取代的对甲磺酰基苯丙烯酸酯类化合物，其中如下两个化合物具有良好的抗炎活性和较低的GI副作用。
中国药科大学学报, 2004, 35(3): 200-204
第23页/共43页
2.2.6.6 NO-Captopril：基于NO具有扩张血管作用，人们将NO 供体与降压药拼合 如：将血管紧张素 I 转化酶抑制剂Captopril修饰成亚硝基硫醇（ S-nitrocapto pril ），后者可以体内分解释出NO，结果发现，其扩张血管降压作用优于前者。更为有趣的是, 研究发现紫杉醇的细胞毒性能被S-nitrosocaptopril所提高。这主要是由于NO进入细胞内而增加紫杉醇的内流量来调节。但不能排除NO诱导的细胞毒性作用。
第8页/共43页
修饰通式:
第9页/共43页
传统NSAIDs与5-LOX抑制剂活性基团拼合:
第10页/共43页
COX-2抑制剂与5-LOX抑制剂活性基团拼合:
第11页/共43页
第26页/共43页
2.2.6.8 NCX-4016 研究发现，NO-NSAIDs的抗癌活性比原药NSAIDs强10~6000倍。且临床数据证明，NO-NSAIDs是一类相当安全的药物。NCX-4016是一个NO-Aspirin。体外研究发现， NCX-4016抑制直肠癌细胞生长的活性强于Aspirin 2500-5000倍。小鼠试验也证实NCX-4016具有强效的抑制肠道血管生长。在抑制肿瘤细胞增殖的同时，还能诱导细胞凋亡，并能抑制肿瘤转移。尽管目前尚不清楚释放NO的机制。
2.2.2： 双氯芬酸-对乙酰氨基酚的拼合
第3页/共43页
新药研发-前药的设计
前药设计原理与应用实例张世平制药工程2111107010摘要本文主要总结了前药设计的基本原理和在新药发现中的应用，并列举了几个相关的前药设计的应用实例。
关键词：前药设计，应用实例，药理学和药动学The principle of pro-drug design and Applied CasesABSTRACT : the basic principles for pro-drug design and their applications in new drug discovery are summarized in the paper, and some relative cases about pro-drug design were listed.Key words : pro-drug design ; applied cases；pharmacology and Pharmacokinetics1 前药概述前药是指在口服后经体内化学或酶代谢，能释放出有药效活性的代谢物或原药的化合物。
它是将原药与一种载体经化学键连接，形成暂时的化学结合物或覆盖物，从而改变或修饰了原药的理化性质，随后在体内降解成原药而发挥其药效作用[1]。
前药设计在克服药物用药障碍、增强化学及代谢稳定性、提高水溶性或脂溶性、增加口服或者局部给药的吸收度、增强血脑屏障渗透性、延长作用时间、提高生物利用度，以及减轻不良反应等应用中，已经成为一种有效策略而广为接受。
前药是一类由于结构修饰后分子中的活性基团被封闭了起来而本身没有活性,但在体内可代谢成为具有生物活性的药物。
在体内,尤其是作用部位经酶或非酶作用,如水解或氧化还原反应,前药的修饰性基团被除去,恢复成原药而发挥药效。
这种利用在体内逐渐转变为有效药物而把有生物活性的原药潜伏化的道理,称之为前药原理[2]。
前体药物的研究不仅可以在新药研发中作为一种解决药物缺陷的手段，同时也是一种“me-too”或“me-better”新药开发模式。
经典的药物设计原理—前药、软药、挛药
21-β-Ｄ-葡萄糖苷-地塞米松
把地塞米松选择性地转运到结肠
2021/5/27
抗结肠炎
28
结肠选择性释放药物
例：5-氨基水杨酸：治疗溃疡性结 肠炎，经胃肠道吸收，在靶部位达 不到有效浓度
巴柳氮：利用偶氮还原酶系
2021/5/27
29
2）脑和中枢神经系统靶向药物
地匹福林：亲脂性增加，代谢慢，增 强了角膜渗透性
2021/5/27
25
2、部位特异性释放
结肠的靶向药物 脑和中枢神经系统的靶向药物 肿瘤药物的靶向治疗
2021/5/27
26
1） 结肠的靶向药物
结肠中有大量的细菌，能产生独特 的酶系
糖苷酶 偶氮还原酶
2021/5/27
27
结肠选择性释放药物
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43
二、软药的设计原理及应用
软类似物的设计 活化软药的设计 活性代谢物软药设计 无活性代谢物软药的设计 前体软药
2021/5/27
44
（一）软类似物的设计
软类似物（soft analog）：
结构上与已知有效药物相似，但分子 中存在特定易代谢的结构片段，一般 是易于代谢的酯基
胺类：酰胺、亚胺、偶氮
羰基类：缩醛或缩酮、噁唑啉、噻 唑啉、亚胺、肟
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14
羧酸类的前药
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双酯前药
15
羟基类的前药
2021/5/27
16
前药设计的原则
共价键连接，在体内经化学或酶解断裂
前药无活性或低于原药活性、制备简单
载体分子无毒性或无生理活性，价廉易 得
59
软药氯替泼诺
前药设计原理及应用
前药是药物份子的生物可逆的衍生物，在体内经酶或者化学作用释放具有活性的原药，从而发挥预期的药理作用。
在药物的发现和开展过程中，前药已经成为一种切当的改善原药理化性质、生物药剂学性质及药物代谢动力学性质的手段。
目前在世界范围内批准上市的药品中有 5%~7%可以归类为前药，并且在新药研究的早期前药这一理念也越来越受到重视。
前药是一类通过构造修饰将原来药物份子中的活性基团封闭起来而导致本身没有活性，但在体内可代谢成为具有生物活性的药物[1]。
前药原理在药物设计中应用广泛,不仅可对经典的含羧基、羟基、氨基药物发展构造修饰制成酯、羧酸酯、氨基酸酯、酰胺、磷酸酯等类型的前药 ,还可制成偶氮型前药、曼尼希碱型前药、一氧化氮型前药及开环、闭环等新型构造的前药 ,既保持或者增强了原药的药效,又节制了原药的*些缺点。
含有羧基、羟基和巯基的药物成酯在前药的应用中是最广泛的，将近 49%的上市药物在体内是通过酶的水解来激活的。
酯类前药主要是用来提高药物的脂溶性和被动的膜渗透能力，通常通过掩蔽水溶性药物的极性基团来到达的。
在体内，酯键可以很容易的被血液、肝脏以及其他器官和组织中普遍存在的酯酶水解掉。
目前临床上有许多烷基或者芳基酯类前药在应用，其中β- 内酰胺类抗生素匹氨西林〔Pivampicillin〕就是一个成功的例子[2]。
氨苄青霉素是耐酸、广谱、半合成青霉素,可以口服, 但是口服吸收差, 血药浓度惟独注射给药的 20%~40% 。
分析构造说明, 氨卡青霉素份子中的 C2 羧基与 C6 侧链氨基在胃内 pH 情况下解离为两性离子，将羧基形成简单的脂肪。
芳香酯类不够活泼, 在体内酶促分解成原药的速度很慢, 将其设计成双酯型前药, 末端酯键位阻较小, 易于发生酶促断裂, 生成的羟甲酯不稳定, 自动分解, 释放出甲醛和氨苄青霉素, 产生药效, 生物利用度提高 3~5 倍, 口服几乎定量吸收(98%~ 99% )。
含有羟基和氨基的药物磷酸酯类前药主要是针对含有羟基和氨基的水溶性差的药物而设计的，目的是提高它们的水溶性来得到更好的口服给药效果。
制药工程学课程设计(原料药生产示例)
课程设计任务书一设计题目诺氟沙星甲基化过程工艺设计二工艺条件原料参数一览表设产品的年产量为393吨，终产品诺氟沙星甲基化物的纯度为95％，诺氟沙星投料富余系数为1.05,反应转化率均为100%，甲基化收率99%，总收率为86％,用活性炭抽滤时，活性炭损失为20%(重量比)，假设其它中间体及最终产品均无损失。
每年工作日为330天（具体见设计题目分配方案）,每天24小时连续运行。
三、设计内容1。
设计并选择较为合理的工艺路线、完成反应原理；2.。
进行物料衡算和能量衡算、工艺条件的确定；3。
写出较为完整的课程设计说明书（不少于2000字）。
四、设计要求1。
在规定时间内完成设计内容五、时间4周（1114周）～六、参考书1.《制药工程学》主编:王志祥出版社：北京化学工业出版社 2010年第二版2.《化工原理》主编:谭天恩窦梅周明华出版社:化学工业出版社,2010年第三版4.《化工机械基础》主编:刁玉玮，王立业，喻健良出版社：大连理工大学出版社 2006年第六版前言甲磺酸培氟沙星为喹诺酮类抗菌药,有广谱抗菌作用，对肠杆菌科细菌如大肠杆菌、克雷白菌属、伤寒、沙门菌属以及流杆感菌、奈瑟菌属等具有强大抗菌活性,对金黄色葡萄球菌和绿脓杆菌亦有一定的抗菌作用。
本品对肺炎球菌、各组链球菌和肠球菌仅有轻度作用。
本品为杀菌剂，作用机理为抑制细菌DNA螺旋酶。
主要适用于肠杆菌科细菌及绿脓杆菌等格兰氏阴性杆菌所致的各种感染，如支气管及肺部感染、肾盂及复杂性尿路感染、前列腺炎、细菌性痢疾或其他肠道感染、伤寒及沙门菌属感染和皮肤软组织感染等，也可用于葡萄球菌感染病例.本次设计内容中所采用的工艺是以诺氟沙星为原料，与甲醛、甲酸甲基化生成培氟沙星，再与甲烷磺酸成盐，的甲磺酸培氟沙星，后精制得到产品.本路线工序较短,对反应条件，反应设备的要求也不高，而且生产成本呢较低,最适合于工业化大规模生产的.总收率达86%。
再经过回收，精制等工序，可以制得。
典型药物生产工艺—卡托普利的生产工艺
N HOOC O
SS
O COOH N
Zn H2SO4
O COOH
HS
N
2023/9/20
化学制药工艺
Thank You！
2023/9/20
化学制药工艺
2023/9/20
化学制药工艺
硫代乙酸
路线2： O
S
SOCl2
HS
O
L-p-有机碱
OH
拆分
O S
O
S COOH
O
O
L-脯氨酸
Cl
N
O OH
水解
评价：避免了L-脯氨酸单耗过大，同时所选用的手性有机碱拆分试剂比较 廉价而且可回收套用，因而具有良好的经济效益，在工业生产中得到了
实际应用。此法仍然无法避免对环境带来的污染。
肾上腺皮质释放
血管收缩 血压升高
醛固酮 Aldosterone 血容量增加
Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-Arg 缓激肽 Bradykinin
ACE
Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro
化学制药工艺
血管舒张
血压下降
2023/9/20
Hypothetical binding of inhibitors to ACE
二、含巯基的ACEI
Glu-Trp-Pro-Arg-Pro-Glu-Ile-Pro-Pro
替普罗肽 Teprotide
CH3 O HS CH2 CH C N
COOH
卡托普利 Captopril
O
CH3 O
CH3CS CH2 CH C N
CONHCHCOOH CH2C6H5
前药原理课件
有着广泛的分布，酯类前药的应用最为广泛。
此外，对药物进行不同的成酯修饰，将会使分子具有合适的脂
水分配系数和体内分解性。酯类前药在体内的水解速率同时取
决于酰基部分和醇部分取代基的电性效应和立体效应。值得注
意的是，酯类前药的化学水解性和体内酶促水解性的规律并不
一致。因此要预测酯类前药的水解速率，最好在有血浆或组织
•2024/3/30
•22
抗原虫药甲硝唑对螨虫有很好的杀灭作用，是药用化妆品肤 螨灵的主要成分，但它在水中溶解度小，往往在药中析出，有 沙粒感，制成磷酸酯钠盐，在水中溶解度就大大提高了。
•2024/3/30
•23
(5)磺酸酯前药
醇、烯醇和酚羟基类药物经磺酰化得磺酸酯前药：
N-特丁基去甲肾上腺素经对甲苯磺酰化得到磷酸酯前药双甲 苯喘定。双甲苯对狗产生比母体药物持续长久的支气管扩张活 性，而且该药是优先分布在肺部组织而不是血浆或心脏．产生 支气管扩张作用后，该前药的生物转化也不伴有对心脏和血管 作用。
•2024/3/30
•29
(2)季铵型前药 氮杂环类药物经烷基化得季铵前药
匹罗卡品(Pilocarpine)在眼内迅速代
泄，其缩瞳作用维持时间很短。匹罗
卡品经十六酰氧甲基化制成十六酰氧
甲基匹罗卡品。该季铵前药含有一个
亲脂性侧链，对家兔实验证明能迅速
被吸收，仅为匹罗卡品1/10的剂量，
且会产生更持久的作用。十六酰氧甲
•2024/3/30
•24
5.2.1.2 酰胺类前药 羧酸基类药物经酰胺化得酰胺前药
维生素类药物乳清酸水溶性小，制成它的前药N,N-二甲基乳 清酰胺，大大提高了水溶N，N—二甲基乳清酰胺前药在体内 转变为活性药物乳清酸
第二章药物设计的基本原理和方法
药物设计的两个阶段（p16)
先导化合物的发现（lead discovery） 先导化合物的优化（lead optimization） 先导化合物（lead compound）简称先导物，又称原型物，是通过各种途径得到的具有一定生理活性的化学物质。
由于先导化合物存在着某些缺陷，如活性不够高，化学结构不稳定，毒性较大，选择性不好，药代动力学性质不合理等等，需要对其进行化学修饰，进一步优化使之发展为理想的药物，这一过程称为先导化合物的优化。
17 MARCH 2000 VOL 287 SCIENCE, 1960
治疗药物的作用靶点
治疗药物的作用靶点总数483
药 物 靶 标
据估计人类基因组计划为我们提供了大量潜在的蛋白质药物靶标，其中至少有1万个可以作为寻找新药的靶标。
药物设计方法
以受体为靶点，可分别设计受体的激动剂和拮抗剂 以酶为靶点，设计酶抑制剂 以离子通道为靶点，则可分别设计钠、钾和钙离子通道的激活剂（开放剂）或阻断剂（拮抗剂）。
p19
组胺：体内生物活性物质，以此为先导物，发现了替丁类抗溃疡药物。
三、通过随机机遇发现 (From Accidentally discover )
1、 1929年青霉素的发现 2、异丙肾上腺素：β-受体激动剂，结构改造，发现β-受体阻断剂--普萘洛尔，
四、从药物代谢产物中发现 ( From Metabolites )
（3）用生物电子等排体替代时，毒性可能会比原药降低。 如：钙敏化药伊索马唑
（4）用生物电子等排体替代时，还能改善原药的药代动力学性质。 血药浓度增加,作用时间延长.
3. 生物电子等排体设计的主要方法
（1）经典的生物电子等排体：见各章 （2）环等当体（ring equivalents）。 一些不同的芳香环和杂环相互替代后，可产生相似的生物活性，这些环被称为环等当体。
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体内水解
载体
药物
＋
载体
20
Tripartate Prodrug
• 载体部分通过一个联结臂再与药物 联结。（双前药，指需经过两次酶 促反应才被释放出的前药)
药物 药物
体内水解
药物
体内水解
＋
联 结 臂
载体
联 结 臂
＋ 载体
联 结 臂
21
互联体前药（Mutual Prodrugs）
• 两个通常具有协同作用的药物，经 互相联结而成的前药
43
已烯雌酚二磷酸酯
• 已烯雌酚二磷酸酯治疗前列腺癌， • 吸收到达癌细胞组织后，被磷酸酯 酶水解为原药已烯雌酚， • 癌细胞中的药物 浓度高于正常细 胞 ，毒副较小。
OR RO
R=HPO3H
44
噻嘧啶双羟萘酸盐
• 肠道驱虫药在肠道对寄生虫发生作用。 • 碱性驱虫药多与羟萘酸、双羟萘酸和鞣 酸等作成难溶性盐类，使在肠道不易被 吸收，保持适当浓度，有利于驱虫作用 的发挥。
第五节
前药原理
Principle of Prodrug
本节主要内容
一、前药的定义及其分类 二、前药的作用 三、前药设计方法
2
必要的药代动力学性质
• 具备生物活性的化合物，必须同时 具备优良的药物代谢动力学性质， 才能成为实际应用的药物。 • 许多有生物活性的化合物，由于不 具备优良的吸收、分布、代谢、清 除等性质，而不能得到应用。
26
生物前体的特点
• 生物前体可有不同类型的结构，结 构变化较大， • 不能通过简单的水解反应除去载体 得到其原药。
27
生物前体的结构变化较大
• 含有羧基的药物，其生物前体可以 是个伯胺化合物， • 伯胺化合物在体内经氧化代谢成醛， 进一步代谢成羧酸药物。
R NH2 (O) R O (O) R O OH
51
6, 降低药物的刺激性
• 某些基团对组织有刺激，作成前药 可降低药物的刺激性。 • 某些药物增加吸收后，可减少用量， 相应减少刺激。
N HO O N H H O H OH O OH S O
2-O-丁酰林可霉素
36
肾上腺皮质激素
• 肾上腺皮质激素制剂的口服吸收差， 可把其21-羟基酯化，做成乙酸酯形 式的前药，其吸收性得到明显的改 善 O
O OH HO O
F O
37
肾上腺皮质激素及其乙酸酯的吸 收率
吸收率% 21-醇型 21-乙酸酯
18
载体前药的再分类
依载体与前药的联结方式，还可分 为： • 二联体前药（Bipartate Prodrug） • 三联体前药（Tripartate Prodrug） • 互联体前药（Mutual Prodrugs）
19
Bipartate Prodrug
• 二联体前药只在药物上联结一个载 体基团
3
NCE’s 停止开发的原因
• 1、缺乏活性 46% • 2、药代动力学不良 7% • 3、动物毒性大 17% • 4、其它 7% • 5、人体副反应 16% • 6 、市场原因 7%
4
重要的药代动力学性质
• 一些已上市的药物也因此影响使用， 有待改进。
5
改善药代动力学性质的方法
• 1、药物制剂， • 2、结构改造，做成同源类似物 （Analog）， • 3、作成药物的前药（前体药物，药 物前体，Prodrug）。
23
聚合物型前药
• 药物与高分子聚合 物以共价键联结， 形成前药。 • 控释，缓释，靶向。 • 前药研究的一个分 支。
Polymer chain
spacer
Solubilizer
Homing device
DRUG
24
生物前体
• 在体内经过酶催化的，除水解反应 以外的氧化、还原、磷酸化和脱羧 反应等方式活化的前药。 • 称为生物前体前药，简称生物前体。
NH
Omeprazole
O
Spiroderiv ate S Enzy me S O N N H N
O
Sulf enic acid -H2O S O O N N N O +H2O
14
药物代谢与前药的关系
• 随着药物体内代谢研究的进展，对 前药的认识也愈来愈深入。
15
前药的分类
• 载体联结前药（Carrier Linked Prodrug） • 生物前体前药（Bioprecursor Prodrug ）
28
巴氯芬（baclofen）的前药
• γ-氨基丁酸类似物 • 在中枢，酶催化的氧化反应转化为 巴氯芬，防治癫痫。
NH H 2N O OH Cl Cl 巴氯芬
29
载体联结前药和生物前体的比较
载体前药
化学组成 活化反应 催化作用
生物前体
原药+载体 原药结构改变，无载体 水解 氧化或还原 化学作用或酶解 酶催化
O
41
3, 提高药物的选择性
• 提高作用部位血药浓度会使其他组 织中的药物浓度同时提高，副作用 可能增加。 • 前药只在运转到作用部位时，才转 化为母药发挥药效，能选择性地提 高作用部位的母药浓度，使药效提 高，而不增加在其它部位的副作用。
42
癌细胞组织的特点
• 碱性磷酸酯酶、酰胺酶的含量或活 性较正常细胞高，pH值较低。。
6
前药方法的优点
• 一般说来，做成前药有较大成功 的可能性，风险和投资都较少。
– 目前广泛地利用来改进现有的药 物和研究新药
7
一、前药的定义及其分类
前药和原药的定义
• 某些在体外无活性或活性较低的药 物，在体内可经代谢转化成有活性 或活性较大的药物而起治疗作用。 • 原药或母药（Parent Drug）：该药 物在体内转化后起作用的活性形式， • 前药（Prodrug）：而相应的体外无 活性或低活性的药物。
16
载体联结前药
药物 载体
体内水解
药物
＋
载体
• 载体联结前药是指由一个活性药物 （原药）和一个可被酶除去的载体 部分联结的前药。 • 载体联结前药通常在体内经酶水解 释放出原药
17
Carrier-linked prodrug (Carrier prodrug)
A carrier-linked prodrug is a prodrug that contains a temporary linkage of a given active substance with a transient carrier group that produces improved physicochemical or pharmacokinetic properties and that can be easily removed in vivo, usually by a hydrolytic cleavage.
O OH O O
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DRUG
作成盐类的注射剂
• 苯巴比妥钠 • 磺胺嘧啶钠
O H N ONa N O
O O S N Na N N
H 2N
50
甲硝唑
• 抗阿米巴原虫和滴虫药，水中溶解 度小，在25℃时约为10mg/ml， • 羟基经磷酸酯化并作成钾盐后，水 中溶解度提高到560mg/ml。
OH O2N N N
Drug latentiation （药物的潜效化）
• Drug latentiation is the chemical modification of a biologically active compound to form a new compound, which in vivo will liberate the parent compound. • Drug latentiation is synonymous with prodrug design.。
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二、前药的作用
制备前药的作用
• 解决一些药物在药剂和药物代谢动 力学方面的问题， • 使一些活性化合物成为临床上应用 的药物
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前药作用一览
• 1, 改善吸收 • 2, 延长作用时间 • 3, 提高选择性 • 5, 提高水溶性 • 6, 降低刺激性 • 7, 消除不良味觉
• 4, 提高稳性
• 8, 发挥配伍作用
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1, 改善药物的吸收性
• 药物的吸收性与其脂溶性和水溶性 有密切的关系。 • 药物分子中应兼有亲脂性和亲水性 基团，而且脂溶性和水溶性的比例 即分配系数适当，才有利于吸收。
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林可霉素
• 脂溶性差，吸收不好，将其2-或7-羟基酯 化，脂溶性增大，吸收性也改善， • 酰基碳链增长，脂溶性随之增大，吸收 性也更好。
O O NH O N O O OH
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S
5, 提高药物的水溶性
• 许多有机酸或碱类药物在水中溶度 较低，溶解速度也较慢，因而吸收 困难，作用缓慢，也难作成注射制 或溶液剂供用。 • 制成适当的水溶性盐类，不仅溶解 度增大，溶解速度也相应提高，更 能适应制剂要求。
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二酸单酯的水溶性增大
• 利用带亲水性基团的酰化剂，使含 羟基的药物酰化成酯水溶性增大的。 • 氢化可的松的水溶性小，其丁二酸 单酯则水溶性增大。
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氟奋乃静庚酸酯和癸酸酯
• 抗精神病药物氟奋乃静盐酸盐肌注 给药，吸收代谢快，药效维持一天。 • 氟奋乃静庚酸酯和癸酸酯分别可保 持药效两周和四周。
F F F N S
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N N OH
阿朴吗啡
• 用于帕金森氏病治疗，口服给药时， 作用时间短，生物有效度差。 • 其双匹呋酸酯在体内 N 逐渐分解为阿朴吗啡 而发挥效力，作用时 O O 间延长。 O
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前药与原药的对比
• 前药 • 体外 • 无活性 • 原药 • 体内 • 有活性