非典型抗精神病药物

• 最主要的表现是警觉性不同程度的降低，从嗜睡 到昏迷、心动过速、低血压、脑电图改变、严重 心律失常、抗胆碱能症状等。
• 口服量大于2g的患者，死亡率高达12％，主要死 亡原因为心肺衰竭。
• 此外过量氯氮平可以造成心肌炎或心肌病而发生 猝死，
一名40岁患者服用3－4g氯氮平后表现意识不 清，瞳孔收缩，窦性心动过速，肢体颤搐，并有 肺部感染体征，镜检发现横纹肌溶解。
氯氮平的几种假说
• 氯氮平在临床所表现的特性主要有几种假说：首先 是氯氮平的低D2受体/5-HT2受体比例；其次是氯 氮平对中脑边缘区域多巴胺系统的作用选择性；其
它的还有氯氮平的5-HT3受体阻断作用和它的强 1 －和 2－肾上腺素能受体阻断作用，对组胺H1型
受体和乙酰胆碱毒蕈碱样受体的强亲和性以及对 (Ó-受体的亲和性比典型药物低等。
• 这些改变为剂量依赖性，一般可以耐受，通常持 续存在，直到减低剂量。如果血压允许，可以使 用 ß受体拮抗剂阿替洛尔（避免使用普乃洛尔， 可增加粒细胞缺乏症的危险）。
• 如果起始剂量超过75mg/日，发生体位性 低血压致猝倒的危险性很大。
• 通常的处理办法是低起始剂量，缓慢加量。 一旦出现体位性低血压，将剂量减至以前 的水平，缓慢加量。有时可伴有昏厥，约 1/3000-4000的病人会发生猝倒，伴有呼吸 抑制或心脏停搏。
• 氯氮平的血浆浓度个体差异很大，服用同 一剂量血浆浓度差异达45倍，女性血浆浓 度轻度高于男性，吸烟者轻度低于非吸烟 者。老年人可能比年轻人高出约两倍。
监测氯氮平血浆浓度
• 监测氯氮平血浆浓度在某些情况下可能有帮助如： 急性氯氮平过量中毒或氯氮平治疗出现严重不良反 应的时候。研究显示病人更可能在氯氮平血浆浓度 超过350ng/mL时产生反应。如果血浆浓度低于 250ng/mL时，病人治疗6周仍无效，医生应该调整 剂量将血浆浓度提高到约350ng/mL，如果病人表 现出较多的不良反应，而且药物血浆浓度较高，降 低剂量可能对他们有利。
• 80年代后期，国际多中心研究发现氯氮平治疗难治性精 神分裂症有很好的疗效，FDA于1990年同意氯氮平治疗 难治性精神分裂症病人和因为严重锥体外系症状和严重 迟发性运动障碍而不能耐受典型药物的分裂症病人。
• 氯氮平只有口服制剂，服药约2小时后达 血浆峰浓度，生物利用度27％~47％，消 除半衰期大约是12小时，一周后达稳态血 浆浓度，蛋白结合率较高。
• 同时要根据药物代谢的相互作用适当调整 药物剂量。
• 3.中枢神经系统及其它系统影响:
• 治疗早期最常见的不良反应是镇静，治疗几天或 几周后常可耐受，也有不少长期服用氯氮平者表 现多睡和白天嗜睡。可以将每日剂量的大部分在 睡前服用，可以避免或减轻白天的过度镇静。
• 其它的还有头晕、晕厥、意识模糊和谵妄。晕厥 可能与体位性低血压有关、意识模糊和谵妄可能 与氯氮平拮抗毒蕈碱样胆碱能受体有关。
• 氯氮平致迟发性运动障碍的病例报告少， 有报导氯氮平可以改善迟发性运动障碍。
• 2.严重不良反应
治疗者发生粒细胞减少或粒细 胞缺乏。病人的白细胞常突然降低，有致命危险 （死亡率<1/10000），需引起关注。
• 治疗第一年危险性为0.73%，第二年为0.07%。最 高的发生率出现在6至18周。粒细胞缺乏症的危险 随年龄而增高，女性病人比较高。白细胞减少的危 险在治疗第一年为2.32%，第二年为0.69%。因此， 使用氯氮平要有严格的适应症，接受治疗的病人在 治疗期间每周进行白细胞计数监测，6个月后改为 每两周监测一次，直到停药后一个月。
• 接受氯氮平治疗的患者可出现轻度的肌阵挛和 （罕见）类木僵样表现，病人局部躯体突然丧失 肌张力而意识保持清晰，减低剂量可以缓解，目 前机理未明。
• 妊娠和哺乳:
• 截至目前没有关于对妊娠和哺乳危险的 报告。
• 但建议孕妇及哺乳妇女慎用。
• 4.过量中毒:
• 氯氮平过量中毒的表现类似于典型药物，但是没 有锥体外系不良反应。
• 由于氯氮平具有上述多受体作用特点，显示其临床
作用的广谱性及产生多种不良反应的特点。
治疗适应症
• 1、难治性精神分裂症患者； • 2、严重迟发性运动障碍患者； • 3、锥体外系不良反应发生阈值低的患者； • 4、分裂情感性、难治性躁狂和严重精神病性抑 • 5、继发于抗帕金森病药物的精神症状，使用小
• 使用曾诱发癫痫发作的剂量时，合并抗惊 厥药物；
• 如果有癫痫发作，降低药物剂量； • 咨询神经科医生；
• 寻找氯氮平以外的病因和避免与降低癫痫 发作阈药物合用。
• 注意：
• 合并抗癫痫药的患者需调整精神药物剂量， 避免药物相互作用。
• 避免合并使用氯氮平和卡马西平，如果接 受卡马西平治疗的病人需要合用氯氮平， 最好将卡马西平换成另一种抗惊厥药。
• 降低癫痫阈:
• 氯氮平可以引起脑电图改变，引发剂量相 关性癫痫（300mg/日，一年的累计发生率 为1%-2%，300-600mg/日为3%-4%，600900mg/日为5%。）。
• 研究显示氯氮平剂量高于500mg/日，癫痫 危险明显增高。
• 有癫痫发作史或头部创伤者，危险性更高。
• 有助于降低癫痫发作的几个建议： • 监测氯氮平血浆浓度； • 剂量增加至600mg/日前查脑电图；
代谢、药理作用及治疗适应症:
• 氯氮平（Clozapine） 于1958年在瑞典首先被发现，1972 年在奥地利和瑞典上市。
• 1975年1600例接受氯氮平治疗的芬兰患者中，16例出现 了粒细胞减少症（(1600个/mm3），13例粒细胞减少症 的患者中有8例发展为粒细胞缺乏症，并死于感染性疾病。 世界上50余例病人死亡后，氯氮平从欧洲大多数国家的 市场撤出，对这个药物的研究及应用实际上处于停滞状 态。
• 氟伏沙明（Luvox）是强CYP 1A2抑制剂，可增高 氯氮平的浓度，氟西汀（Prozac）只在较高剂量时 改变氯氮平浓度。西米替丁、SSRIs、三环类药物 和丙戊酸盐通过抑制 CYP 1A2和2D6降低氯氮平 的清除。苯妥因和卡马西平诱导 CYP 2C和3A4同 功酶，降低氯氮平血浆浓度（(50％）。利培酮是 一个弱CYP 2D6抑制剂，与氯氮平合并使用可升 高其浓度。苯二氮卓类药物不影响药物代谢动力 学，与氯氮平罕有相互作用，但文献中有谵妄、 明显嗜睡和急性呼吸抑制的个案报道。
• 同时要鉴别诊断是药源性发热、并发感染、或是 继发于粒细胞缺乏症的感染、脱水、热休克、严 重木僵或可能是恶性综合症。
• 出现高热的病人可以再次给药，但加量要缓慢。 如果仍然出现高热，需停止氯氮平治疗。也常见 到轻度低热 (87％)，可能是抗精神病药物的体温 调节效应。
• 锥体外系不良反应:
• 氯氮平致锥体外系不良反应的危险性非 常低。静坐不能、震颤和肌紧张的发生 率比典型药物低。
外周抗胆碱能作用
• 常见有口干、 • 视物模糊、 • 便秘和尿潴留， • 其它植物神经系统不良反应如出汗也有
报道。
心血管系统
• 最常见的是心动过速和体位性低血压。
• 心动过速可能是药物致米走神经松弛作用所致， 经常在卧位时出现，与直立性体位变化没有明显 关系。氯氮平剂量大于300mg后心率会增加2025次/分（窦性心动过速），此外，还可出现可 逆性非特异性ST-T波改变，T波平坦或倒置，均 没有临床意义。
• 尽管抗胆碱能药物可以治疗这一不良反应，因为 抗胆碱能药物的毒性反应，一般不主张使用。有 建议外周抗肾上腺素能药物或者P物质可以拮抗 氯氮平对唾液腺的毒蕈碱样胆碱能效应。
• 可乐定 (0.1-或0.2-mg贴剂每周一次) 和阿米替林 也用于睡眠时的流涎，最近发现氯氮平不增加唾 液流量而减少吞咽，因此在睡眠时候流涎最明显。
• 氯氮平主要在肝脏经去甲基和氧化代谢，80％以代 谢产物形式从尿液或粪便中排泄，不足5％的母体 药物在尿中以原形存在。
• 氯氮平对多受体有亲和性，包括5HT2A、5-HT1c、肾上腺素能和胆碱 能受体，与D2受体的亲和性相对低， 对5-HT2受体亲和性较高，氯氮平也 有5-HT2a激动剂特性，
• 因此具有抗焦虑和抗抑郁作用。
另一例患者服用过量氯氮平后12天出现便血， 进一步检查发现是糜烂性出血性肠炎，经对症治 疗缓解。
服用过量氯氮平，其消除半衰期与单次用药一致， 目前测定血浆氯氮平和去甲氯氮平浓度，对于识 别和监测氯氮平过量中毒非常有帮助。
• 5.药物相互作用:
• 细胞色素P450酶系统参与氯氮平的代谢，因人种 差异、抑制或诱导同功酶系统的药物可以影响氯 氮平的血浆浓度。
• 恶性综合症:
• 氯氮平所致的恶心综合症已有报告。
• 有报告氯氮平合并锂盐的病人出现类似于恶性综合 症的症状，因此有恶性综合症发作史的病人，不宜 合并使用锂盐和氯氮平。
• 也有报导以前服用典型抗精神病药物发生恶性综合 症的病人，经氯氮平治疗成功缓解。
• 氯氮平导致的一些不良反应非常类似于恶性综合症 的症状或体征，如：高热、心血管影响、谵妄、多 汗、磷酸激酶升高和白细胞降低等，医生应该警惕 是否氯氮平所致恶性综合症。有些病例报告描述了 氯氮平治疗中出现不伴肌紧张的恶性综合症，尽管 没有出现肌紧张，也不排除这一诊断。
• 尽管白细胞计数低于3500/mm3并不是危 险因素，由于增加识别粒细胞缺乏症的 困难，这类病人应尽量避免使用氯氮平。
• 此外，卡马西平和氯氮平不应合用。
• 氯氮平诱发的其他血液学改变包括: • 白血球增多、 • 红细胞增多或减少、 • 淋巴细胞减少、 • 白细胞计数降低或中性粒细胞减少， • 以及非常罕见的血小板减少。
• 氯氮平诱发血液系统不良反应的可能机制有：
• 一、毒性代谢产物假说；氯氮平代谢过程中 产生了高于通常的N-去甲氯氮平浓度的毒性 代谢产物。
• 二、毒性自由基假说；中性粒细胞及其前体 干细胞能将氯氮平代谢为具有毒性作用的自 由基。因此建议使用维生素E或C和其他抗 氧化剂或示踪剂（如铜、锌等），这些自由 基清除剂结合因子能预防粒细胞缺乏症的发 生。