药物治疗胶质瘤相关机制研究进展
恶性胶质瘤小分子靶向药物进展
III期临床试验
774 例无法手术晚期、转移性胃、胃食管连接 部腺癌 卡培他滨+顺铂 +AVASTIN OS 12.1 m 卡培他滨+顺铂 +安慰剂 OS 10.1m P=0.1002 PFS ORR有改善 乳腺癌 ASCO1005 结果类似
胶质瘤
2009年5月美国 FDA 加速审批应用于复发 GBM Weill Cornell Medical College,2010, 14 例复发 GBM病人效果良好 UCLA, 2009, 复发GBM/同期对照
副作用
高血压 34% 高血压 危象发生率1.0% 出血 CNS 3.3% 胃肠道穿孔/气管瘘 动脉血栓栓塞/静脉 血栓 伤口愈合延迟 蛋白尿 充血性心力衰竭 肺间F研究人员用基因敲除、RNA干扰等方式抑制胶质瘤细胞中的 VEGF，解除VEGF对MET磷酸化抑制后，MET活性增高。 进一步用划痕试验和动物模型研究发现，同时抑制VEGF和MET后胶 质瘤细胞的迁徙能力下降，实验组小鼠生存期延长。 应用Avastin的胶母治疗前后的病理组织切片检测，结果发现使用 Avastin后肿瘤MET磷酸化水平显著提高。
Angiogenesis
VEGF PDGF MMP-9 FGF VEGFR MAPK PKC AKT phosphorylation HIF-1α VEGF
Direct: endostatin Indirect: Avastin
胶质瘤相关分子机制
原癌基因：Ras、EGFR、c-cis、myc、 myb、VEGF、CDK-4基因等 Signal pathway
机理
EGFR 单抗，竞争性抑制配体与EGFR的结合， 阻断下游信号通路，从而抑制肿瘤细胞增殖、 促凋亡，抑制血管生成，增强放、化疗疗效。 小分子酪氨酸激酶抑制剂： 吉非替尼gefitinib 埃罗替尼erlotinib 单克隆抗体 西妥昔单抗 cetuximab 尼妥珠单抗 Nimotuzumab 帕尼单抗 Panitumumab
脑胶质瘤治疗新进展
６ Ｒａ ｍｕ ｓｎ ＳＡ，ａ ｅ ｏ ， ｅ ｅ Ｓ， ａ ・ ｓ ｓｅ Ｊ ｍｉｓｎ ＤＪ ＢｒｓｅＪ ｐ ｎ
ｒ ｇｉｆ ｅｚ ａｃｎ ｒｇ ａｔ ｏ ｅ ［ ］ ｉ ｌ ｎａｖｃｉｅ ｏｐｅｎｎ ｗ ｍ ｎ Ｊ ． ｎ ｎｕ ｔ
Ｅｐｄ ｍｉ ｌＲｅ ２ ０６， ８： ７ —５ ． ｉ ｅ ｏ ｖ， ０ ２ ４ ３
立体定 向放射治疗 （ Ｒ ：Ｒ Ｓ Ｔ） Ｓ Ｔ借 助 于立体定 向装置 和影 像设 备使靶 区接 受
较 高剂 量 照 射 而 周 围正 常 组 织 受 照 很 低 。
１ 李 明军 ， 福 义 ， 维 峰 ， ．２ Ｉ 子瘤 内 ２ 杨 王 等 １５ 粒
ｍ 管新 生 的方 法 ， 断 癌 细 胞 营 养 补 充 途 阻
３ ０ ２． ０８
障（Ｔ ） Ｂ Ｂ 的作 刚 。联 合 化 疗 可 提 高 化
疗 敏感 性 。
组 织 间 质治 疗
５ 祁 峰． 内 肿 瘤 的 立 体 定 向 放 射 外 科 治 疗 颅
［ ］ 中国现 代药物应用 ，０ ８ ２ ５ ：８— Ｊ． ２０ ， （ ） ７
７ ９．
，
永久植入治疗脑胶质瘤疗效 观察［ ］ 中国 Ｊ．
误 诊 学 杂 志 ，０ ８８ ２ ）５ ６ ５ ６ ． ２０ ，（ １ ：０ ２— ０ ３
抑 制 肿 瘤 细 胞 增 殖 ， 到 治 疗 日的 。 达 总 之 ， 胶 质 瘤 的 发 病 机 制 较 为 复 脑
随着影像技术 的不断进步 ， 出现 ｒ更先 进
２ Ｊ ｍｉｓｎ ａ ｅｏ ＤＪ， ｅｌｒ Ｖ ， ｓ ｓｅ Ｓ Ｔｈ ｉ ＲＩ Ｒａｍｕ ｓｎ Ａ． ｅ
终 止妊娠 。医务人 员应做 好孕期 宦 教工
2024贝伐珠单抗长期治疗诱导胶质母细胞瘤侵袭转移的研究进展要点(全文)
2024贝伐珠单抗长期治疗诱导胶质母细胞瘤侵袭转移的研究进展要点（全文）胶质母细胞瘤(glioblasto ma,GBM)是最常见和最具侵袭性的原发性脑肿瘤。
尽管对GBM进行手术、放疗和化疗，但其复发仍不可避免。
目前标准治疗方案是最大程度地安全切除，然后进行放化疗(CRT)。
放射治疗总剂量60Gy,在6周内分30次完成，同时每日使用替莫嗤胺，后续辅助替莫嗤胺治疗6个月。
诊断和治疗后的中位生存期为12~15个月。
美国目前GBM5年生存率约为5%。
在替莫嗤胺之外，美国食品药品监督管理局千2009年快速批准贝伐株单抗(bevacizumab,BVZ)用千治疗GBM。
BVZ是一种靶向抑制血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor, VEG F)的特异性抗体，其试图阻止肿瘤血管生成，从而减少肿瘤血液供应，减缓肿瘤细胞扩散。
然而随着研究不断深入，研究发现：B VZ 对胶质瘤仅发挥轻微的抗肿瘤作用，主要用千症状控制，在总生存率方面无显著益处，反而会增强肿瘤侵袭性。
本文就BV Z治疗GBM诱发侵袭转移的机制，以及用千预测BVZ治疗反应的特异性标志物展开论述。
1.BVZ在G BM的应用BVZ治疗GBM的首次临床试验是2009年的“AVF3708g/BRAIN"和“NCI06-C-0064E二期试验。
在试验中，BVZ单药或联合伊立替康治疗GBM的客观有效率为28%~40%,6个月无进展生存率为40%~50%，与较高的历史对照组相比改善显著，但总体生存率为38%~40％并无改善。
随后，2014年完成的两项田期临床试验评估在原发GBM中应用BV Z 辅助标准放化疗方案的价值，研究结果显示：应用BVZ联合标准放化疗治疗的病人与仅采用标准放化疗方案的病人相比，无进展生存期(progression-free survival, PFS)有显著改善(10.6个月VS6.2个月），但总生存期(o verall survival, OS)并无显著差异(16.7个月VS 16.8个月）。
胶质瘤治疗及术后护理的研究进展
胶质瘤治疗及术后护理的研究进展摘要：胶质瘤是中枢神经系统最常见的原发性肿瘤，约占颅内肿瘤的一半。
脑胶质瘤的临床症状包括颅内压升高，如头痛、呕吐、视力下降等；肿瘤压迫、浸润和脑组织破坏引起的局灶性症状，早期表现为刺激性症状，如局限性胶质瘤癫痫，晚期表现为神经功能缺损症状，如瘫痪。
根据患者的年龄、性别、病史、体征和肿瘤易发部位分析胶质瘤的诊断。
关键词：胶质瘤；治疗；护理；研究胶质瘤是中枢神经系统最常见的恶性肿瘤，也是中枢神经系统最常见的恶性肿瘤。
占所有颅内肿瘤的45%～55%[1]。
具有高发病率、复发率、死亡率，且治愈率低。
在恶性程度最高的胶质母细胞瘤的病人中，平均生存时间不到1年。
此外，此类恶性肿瘤呈浸润性生长，常侵犯多个脑叶和深部结构，与正常脑组织无明显边界。
因此，单靠传统的手术很难治愈。
随着医学的发展、治疗方法的改进和护理技术的进步，局部放疗、化疗、生物治疗、免疫治疗和高质量的术后护理为胶质瘤的治疗提供了有效的帮助[2]。
本文就胶质瘤治疗及术后护理的研究进展作一综述，详情如下所示：1胶质瘤的治疗1.1 外科手术治疗目前，随着神经外科显微外科技术和神经导航技术的迅速发展，在不增加脑功能损害的前提下最大限度地切除肿瘤，减少术后复发，提高病人生活质量，已成为胶质瘤手术的首要原则。
尽管手术方案不断改进，肿瘤得到最大程度的切除，但术后周围正常脑组织仍有肿瘤细胞浸润，病人的预后无法得到更好的改善。
1.2 放射治疗放射治疗是利用电离辐射杀死或抑制肿瘤细胞，以缓解病人的临床症状，提高生活质量。
目前，立体定向放射治疗和三维适形放射治疗被广泛应用。
其原则是让肿瘤得到更高的剂量，而肿瘤周围的正常组织得到更低的剂量[3]。
增加对肿瘤的辐射剂量，可以降低肿瘤扩散和远处转移的可能性。
研究表明，脑胶质瘤术后放射治疗可以提高病人的局部肿瘤控制率和生存率。
1.3 化学治疗胶质瘤是中枢系统最常见的恶性肿瘤，且手术不能完全清除，术后很容易复发。
脑胶质瘤分子靶向治疗的研究进展
脑胶质瘤是 中枢神经 系统 常见 的颅 内原 发肿 瘤 ， 内资 国
料 统 计 约 占 ３ ．６ ～ ０ ９ ％ ， 均 为 ４ ．９ ｌ 。 现 已 明 确 ５ ２ ％ ６ ．６ 平 ４ ６％ ｌ Ｊ
能发生严重的唑疮样疹。但是 目前这类药物 的反应率很低 ， 而
且 有 效 时 间较 短 。 而 且 ， 研 究 者 认 为 ， 一 批 Ｅ Ｆ 有 第 Ｇ Ｒ抑 制
明 ， ａ ｎｂ具 有 一 定 的 抗 胶 质 瘤 作 用 。 在 北 美 脑 肿 瘤 协 会 Ｉ ｔｉ ｍ ｉ （ Ａ Ｔ ） 用 Ｉａｎ Ｎ Ｂ Ｃ使 ｍ ｔ ｉ 治 疗 复 发 恶 性 脑 胶 质 瘤 患 者 的 Ⅱ期 ｉ ｂ来
１ 表皮 生长 因子 受体 （ Ｇ Ｒ） 氨 酸 激 酶 抑 制 剂 ＥＦ 酪 ＥＦ Ｇ Ｒ是 分 子 量 为 １０ｋ ７ Ｄ的 跨 膜 蛋 白 ， 人 脑 胶 质 瘤 组 织 在 和 胶 质 瘤 细 胞 系 中 已发 现 Ｅ Ｆ 常 出 现 扩 增 、 排 、 变 和 过 ＧＲ 重 突
２ ２ ４２
至 互 ９ ０年 ９月 第 ３ 茎 １ ２卷 第 １ ７期
Ｈｅｅ Ｍ ｄｃｌ ｏｒａ，０ ０ Ｖ １ ２ＳＤＮ ．７ ｂ ｉ ｅｉａ Ｊｕ ｌ ２ １ ， ｏ ３ ｅ ０ １ ｎ
・
综 述 与讲 座 ・
脑 胶 质 瘤 分 子 靶 向治 疗 的研 究 进 展
米 中波 焦保华
表达 。在 ４ ％的原发脑胶质瘤患者中存在着 Ｅ Ｆ ０ Ｇ Ｒ基 因扩展 ，
导致 Ｅ Ｆ Ｇ Ｒ过 度 表 达 。 随 之 ， 瘤 细 胞 增 殖 加 速 ， 富 有 侵 袭 肿 更
临床试 验中取 得 了较好 的疗 效 。在 另外 一项 使用 Ｉ ａ ｎ ｍ ｔｉ ｉｂ 联合 羟基脲 治疗 Ⅲ级脑胶 质瘤 的复发 患者 的临床研 究 中也取 得 了令人鼓 舞的疗效 。 ３ 血管 内皮生长 因子受体 （ Ｅ Ｆ 酪氨酸激 酶抑制剂 Ｖ Ｇ Ｒ） 肿瘤 的生长依赖 肿瘤 血管供应 营养 ， 随着人们对肿 瘤血管
伊立替康治疗脑胶质瘤的研究进展
ｍａ ｌ ｉ ｇ ｎ ａ ｎ ｔ ｇ ｌ ｉ ｏ ｍａ ｆ Ｍ Ｇ１ ． Ｓ ｔ ｕ ｄ ｉ ｅ ｓ ｏ ｆ ｉ ｒ ｉ ｎ ｏ ｔ ｅ ｃ ａ ｎ ａ ｓ ｍｏ ｎ ｏ ｔ ｈ ｅ ｒ ａ ｐ ｙ ，ｏ ｒ ｉ ｎ ｃ ｏ ｍｂｉ ｎ ａ ｔ ｉ ｏ ｎ ｗｉ ｔ ｈ ｏ ｔ ｈ ｅ ｒ ａ ｇ ｅ ｎ ｔ ｓ ｈ ａ ｖ ｅ ｙ ｉ ｅ ｌ ｄ ｅ ｄ
１ ／ ｒ Ｊ０ 小 ０
伊立替康治疗脑胶质瘤的研究进展
刘 东 ，董 梦 竹 ，张程 亮 华中科技大学同济医学院附属同济医院 药学部 ，湖北 武汉 ４ ３ ０ ０ ３ ０ ［ 摘 要］ 目 前 治疗恶性脑胶质瘤的方 案都 无法显著改善患者总生存期 。伊 立替康可透过血脑屏 障 强 烈杀伤恶性胶质瘤细胞 。
ｆ ｏ ｒ ｔ ｒ ｅ ａ ｔ ｍｅ ｎ ｔ ｏ ｆ ｍａ ｌ ｉ ｇ ｎ ａ ｎ ｔ ｇ ｌ ｉ ｏ ｍａ ａ ｒ ｅ ｒ ｅ ｖ ｉ ｅ ｗｅ ｄ ． Ｕｎ ｓ ａ ｔ ｉ ｓ ｆ ａ ｃ ｔ ｏ ｒ ｙ ｅ ｉｃ ｆ ａ ｃ ｙ ｈ ａ ｓ ｂ ｅ ｅ ｎ ｄ ｅ ｍｏ ｎ ｓ ｔ ｒ ａ ｔ ｅ ｄ ｏｒ ｆ ｉ ｒ ｉ ｎ ｏ ｔ ｅ ｃ ａ ｎ ｍｏ ｎ ｏ ｔ ｈ ｅ ｒ ａ ｐ ｙ ， ｈ ｏ ｗｅ ｖ ｅ ｒ ， ｅ ｎ ｈ ａ ｎ ｃ ｉ ｎ ｇ ｅ ｉｃ ｆ ａ ｃ ｙ ａ ｎ ｄ ｐ ｒ ｏ ｍｉ ｓ ｉ ｎ ｇ ａ ｐ ｐ ｌ ｉ ｃ ａ ｔ ｉ ｏ ｎ ｐ ｒ ｏ ｓ ｐ ｅ ｃ ｔ ｓ ａ ｐ ｐ ｅ ａ ｒ ｗｈ ｅ ｎ ｕ ｓ ｅ ｄ ｉ ｎ ｃ ｏ ｍｂ ｉ ｎ ａ ｔ ｉ ｏ ｎ ｗｉ ｔ ｈ ｏ ｔ ｈ ｅ ｒ ｃ ｈ ｅ ｍｏ ｔ ｈ ｅ ｒ ａ ｐ ｅ ｕ ｔ ｉ ｃ ａ ｇ ｅ ｎ ｔ ｓ ｓ ｕ ｃ ｈ ａ ｓ ｔ ｅ ｍｏ ｚ ｏ ｌ ｏ ｍｉ ｄ ｅ ， Ｃｅ ｌ ｅ ｃ ｏ ｘ ｉ ｂ ， Ｓ ｕ ｎｉ ｔ ｉ ｎ ｉ ｂ ．
脑胶质瘤发病机制及治疗中的新进展
脑胶质瘤发病机制及治疗中的新进展摘要胶质瘤约占所有中枢神经系统（central nervous systems，CNS）肿瘤的 50%。
根据世界卫生组织（World Health Organization，WHO）的分类标准，胶质瘤的病理分级可分为I-IV 级；从组织形态学角度胶质瘤可分为星形细胞瘤、室管膜瘤、少突胶质细胞瘤等。
手术切除是胶质瘤治疗的重要治疗手段之一，也是胶质瘤明确诊断、改善症状以及延长胶质瘤患者生存期的重要措施。
关键词：脑胶质瘤；转录因子；免疫治疗截至目前，研究已经证明长链非编码RNA的表达失调与胶质瘤的发生发展有关，其中一些被认为可能是胶质瘤的重要的潜在的早期诊断、预后评估和治疗的潜在靶点。
例如，Chen等通过对公共数据集的分析，发现N6-甲基腺苷相关的长链非编码RNA可以作为低级别胶质瘤患者预后评估的生物标记物，长链非编码RNA MAGI2-AS3（MAGI2 antisense RNA 3）在胶质瘤组织中低表达，且与胶质瘤的病理分级以及卡诺夫斯基量表（Karnofsky performance scale，KPS）评分之间存在直接相关性，且MAGI2-AS3表达水平低的胶质瘤患者的总生存率低于MAGI2-AS3表达水平高的患者[1]；Ghasemi等研究发现，与正常对照相比，胶质瘤患者来源的血清中长链非编码RNA HOTAIR（HOX transcript antisense RNA）表达升高且具有诊断特异性，可作为胶质瘤早期诊断的生物标志物[2]。
MiRNAs是一类长度为17-22个核苷酸的非编码RNA分子，通过抑制信使RNA翻译或者切割信使RNA来调控转录后基因的表达过程[3]。
Chen等用RNase A酶消化处理miRNAs后发现超过一半的miRNAs在RNase A酶消化处理三小时后仍能保持结构完整[3]。
循环miRNAs在煮沸、低或高pH值和延长储存时间等恶劣条件下仍保持结构稳定。
脑胶质瘤分子靶向药物联合治疗的研究进展
替莫唑胺治疗多形性胶质母细胞瘤的化疗耐药机制
替莫唑胺治疗多形性胶质母细胞瘤的化疗耐药机制陈欢欢;蔡炜嵩【摘要】胶质瘤约占原发性颅内肿瘤的50％以上,多形性胶质母细胞瘤(GBM)为WHOⅣ级胶质瘤,复发率高,5年生存率不到10％.化疗是GBM综合治疗中的重要一环,而替莫唑胺作为多形性胶质母细胞瘤基石化疗药物在临床广泛应用,然而因其化疗耐药性的存在,严重影响了治疗效果的进一步提高.本文针对目前胶质瘤化疗药物的主要耐药机制:多药耐药、DNA损伤修复机制、凋亡通路异常、胶质瘤干细胞学说等几个方面,结合替莫唑胺药理机制进行分析、总结,希望对提高替莫唑胺在多形性胶质母细胞瘤中的疗效有一定启示.【期刊名称】《实用药物与临床》【年(卷),期】2015(018)002【总页数】5页(P215-219)【关键词】多形性胶质母细胞瘤;替莫唑胺;化疗耐药【作者】陈欢欢;蔡炜嵩【作者单位】中国医科大学附属盛京医院肿瘤科,沈阳110022;中国医科大学附属盛京医院肿瘤科,沈阳110022【正文语种】中文胶质瘤(Glioma)是成年人最常见的颅内恶性肿瘤，其中多形性胶质母细胞瘤(Glioblastoma Multiforme,GBM)占胶质瘤的40%～50%，是人类生存预后最差的恶性肿瘤之一。
临床上现普遍采取手术切除，术后替莫唑胺同步放化疗序贯替莫唑胺口服化疗为主要治疗手段。
然而，即便经积极治疗后，GBM中位生存期平均仅为14.6个月,5年生存率不到10%[1]。
除GBM恶行程度高、侵袭性生长及某些部位手术难度较大外，胶质瘤的放疗抵抗与化疗耐药也是肿瘤复发预后不良的重要原因。
有研究表明，替莫唑胺(Temozolomide,TMZ)对恶性胶质瘤的有效率约45%[2]，TMZ耐药是造成GBM化疗失败的主要原因之一。
TMZ是第二代咪唑并四嗪类烷化剂，广泛应用于恶性胶质瘤和黑色素瘤中。
TMZ 口服给药，易通过血脑屏障，生物利用度高。
进入胶质瘤碱性组织中后，自动分解,其分解产物作用于肿瘤DNA，甲基化肿瘤DNA嘌呤残基—主要分为甲基化鸟嘌呤N7(70%)、O6(6%)以及腺嘌呤N3(9%)、O3，为N7-meG、O6-meG及N3-meA、O3-meA，使DNA在复制时出现碱基错配，最终致DNA双链断裂,干扰DNA合成,使肿瘤细胞G2/M期停止生长，诱导肿瘤细胞自噬或凋亡。
脑胶质瘤的化疗现状及进展
脑胶质瘤的化疗现状及进展脑胶质瘤的治疗至今仍是一个医学难题，标准的手术切除后加放化疗都不能取得满意的疗效，对改善恶性脑胶质瘤预后，延长患者生存期，改善患者生活质量起着越来越重要的作用，特别是以替莫唑胺（temozolomide,TMZ）等新型抗肿瘤药的发现，靶向治疗、基因治疗、间质化疗等新式化疗手段的研究，使得胶质瘤的术后化疗发展也较迅速，疗效也在不断得到提高。
但是血脑屏障（blood-brainbarrier,BBB）的存在和肿瘤细胞的多药耐药（multidrug resistance ，MDR）限制了化疗药物的疗效，难以达到杀灭瘤腔残留肿瘤细胞要求，无法彻底根治。
也正因为如此，胶质瘤的化疗研究才显得尤为重要，发展空间巨大，也是现在研究的重点和热点。
标签：脑胶质瘤；化疗1概况脑胶质瘤(Glioma)是神经外胚层衍化而来的胶质细胞发生的肿瘤，是颅内最常见的恶性肿瘤,约占颅内所有肿瘤的35.26%~60.9%，平均为44.6%[1]。
手术是最主要的治疗手段。
因胶质瘤常呈浸润性生长，且多处于脑部重要结构，手术无法做到真正的彻底全切，基于其易复发性及侵袭性生长的生物学特性，单纯手术治愈率低。
放射疗法除对髓母细胞瘤敏感外，对其他胶质瘤均不佳。
Stewat[2]实验发现手术后加以放疗和化疗，明显延长胶质瘤患者的生存期。
但由于血-脑屏障的存在，肿瘤的耐药性以及化疗敏感性的个体差异，使得化疗药物的疗效很难达到理想的疗效，如何提高化疗药物对脑胶质瘤的杀伤作用已成为研究的难点和热点。
2主要常用化疗药物脑胶质瘤的化疗药物种类很多,主要包括：①亚硝脲类：目前亚硝脲类仍是恶性胶质瘤的首选化疗药物,如卡莫司汀(Carmustine，BCNU) 、司莫司汀（Semustine ，CCNU）、洛莫司汀(Lomustine ，CCNU)等,此类药与肿瘤细胞DNA 起烷化作用，阻止DNA修复，改变DNA和蛋白质的结构，作用于细胞增殖期及非增殖细胞。
替莫唑胺应用于恶性胶质瘤的研究进展
床 推应用 。
１ 作 用 机 制
Ｔ Ｚ是 一种 新 型 的 口服 二代 烷 化 剂一 咪 唑 四 Ｍ
嗪类衍 生物 Ｄ Ａ 甲基 化和 错配 修 复失 败是 Ｔ Ｎ ＭＺ 细胞毒性 的主要 机制 作为前 体药 物 ， 在体 内不需
要 经 过 肝脏 代 谢 ． 生 理 ｐ 值条 件 下 ， 非 酶催 在 Ｈ 经
ｉ ｔａ ｒｎ ａ ｎｍａｙ ｔ ｍｏ ｓ Ｔ ｌ ｎｉ ｒ ｔ ｅ ｇ ｏ ｔ ｎ ｈ ｅ ｕ ｎ ｎ ｏ ｖ ｍｅ ｔｏ ｌ ｑ ｅ ｔａｅ ｋ ｌ ｍａ ａ ｄ ｎ ｒｃ ａ ｉｌｐ ｒ ｕ ｒ． ｉ ｉｆ ｔ ｉ ｒ ｗ ｈ ａ ｄ ｔ ｅ ｆ ｑ ｅ ｔｉｖ ｌ ｅ ｎ ｆｅ ｏ ｕ ｎ ｒ ａ ｍａ ｅ ｇｉ ｅ ｌａ ｖ ｒ ｏ ｓｈ ｒ
【 要 】 胶 质瘤 是 临 床 最常 见 的 肿瘤 之一 ， 占颅 内肿瘤 发 病 率 的 ４ ％～ ０ ， 摘 脑 约 ０ ５ ％ 由于 胶 质瘤 呈 恶 性 浸 润 性 生 长． 多生 长于 脑重 要 结 构 ， 且 不仅 手 术 难 以全 切 ， 且术 后 易复 发 Ｋ期 以来 ， 而 单纯 手 术 治疗 恶 性 胶 质瘤 的 ５年 生
Ｈ ｎ — ＵＱ ， ｈ ｎ —ａ ｇＷａ ｇ Ｆ ｎ — ｉ ａ ， ｉ —ｅＣ ｅ ｇ ｏ ｇ ｉ Ｚ ｅ ｇｇｎ ｎ ， ｅ ｇｓ ｎ Ｊ ｎｙ ｈ ｎ Ｗ ｈＦ ａ
Ｄ ｐ ｒ ｅ ｔｆＮ ｕｏｕｇｒ ，ｅｈ ｎ ｔ ｎｔ ｎ ｌ ｅｃ ｓ ｉ ｌｆ戌 Ａ， ｅ ａｔ ｎ ｏ ｅｒｓｒｅｙ Ｂ ｔｕ ｅＩ ｅ ａ ｏａ Ｐ ａ ｅ ｐｔ ｍ ｎｒ ｉ Ｈｏ ａ ｏ
ｉ ｒ ｖ ｈ ｒｇ ｏ ｉ ｏ ｏ ａｉｎｓ ｗｉ ｌ ｍａ ． ｅ ｚ ｌｍｉ ｅ ａ ｌ ｙａ ｎ ｇ ｎ ， ｅ ｎ ｔ ｔｄ ｔ ｅ ｂ ｎ ｆ ｉｌ ｍｐ ｏ ｅ ｔｅ ｐ ｏ ｎ ｓ ｆｓ ｍｅ ｐ ｔ ｔ ｔ ｇｉ ｓ Ｔ ｍｏ ｏｏ ｄ ， ｎ ａｋ ｌｆ ｇ ａ ｅ ｔ ｄ ｍｏ ｓｒ ｅ ｏ ｂ ｅ ｅ ｃａ ｓ ｅ ｈ ｏ ｉ ａ ｉ
胶质瘤基因治疗的研究进展
脏 质 瘤 是成 人 和 儿童 最 常 见 的原 发性 脑 肿 瘤 ． 占颅 内 原 发 肿 瘤 的 一 半 以 上 目前 ， 质瘤 的 治 疗 方 法 以 手 术 为 主 ． 胶 结 台放疗 、 化疗 和 免 疫 治 疗等 方 法 。 但 无 论何 种 方 法 都 难 以 治 愈胶 质 瘤 。 年来 ． 着 分 子 生物 学 、 子遗 传 学 等 学 科 的 发 近 随 分 展 ． 现 了 许 多 与 肿 瘤 发 生 、 展 和 预 后 密切 相关 的 基 因 ． 发 发 并 尝试 用基 因治 疗 的 方 法 来 改 善 胶 质 瘤 的疗 效 。 因 治疗 的 概 基 念 源 于 单 基 因 缺 陷 病 的确 定 ， 指 向靶 细 胞 中 ＾ 新 基 因 － 是 ｆ 恢 复 或 增 加缺 陷 基 因 的 表 达 而 达 到 治 疗 目的 。 目前 ， 因 基
疗 、 疫 基 因 治 疗 、 前 药 基 因 治 疗 和 溶 瘤 病 毒 等 ． 文 将 免 酶 本
作一 综 述 。 １ 与 胶质 瘤细 胞 增 殖 相 关 的 基 因 治 疗 细 胞 周 期是 单 十 真 棱 细 胞生 长 和分 裂成 于 细胞 的 过 程 ． 大致 可 分 为 ４期 ： ｓ Ｇ 及 Ｍ 期 。细 胞 周 期 的 诵节 是一 十 Ｇ 、、 极 其 精 确 而 复 杂 的 过 程 ， 究 表 暇 抑 癌 基 因 ｐ ３ ｐ ｌｐ ６ 研 ５ 、２、１／ Ｒ ／ ２ 、 ＭＡ ｂ Ｅ Ｆ ｌＭ Ｃ１ 参 与 了 这 一过 程 。ｐ ３基 因 的 主要 功 等 ５ 能 是 诱 导 细 胞 凋亡 和抑 制 分 裂细 胞 由 Ｇ 期 向 ｓ期 过 渡 。 ５ ？３ 基 因突 变 或 缺 失 后 ． 损 的 细 胞 不 能 发生 凋 亡 ． 现 异 常分 受 出 裂 ． 而发生恶性变 ＝ ５ ｐ ３基 因在 胶 质 瘤 中 的 突变 率 较 高 。 有 研 究表 明 ， 体 外 ． 染 Ａｄ ｐ ３ 腺 病 毒 介 导 的 ｐ ３基 因） 在 转 —５（ ５ 的 胶 质瘤 细 胞 Ｐ ３基 因 表 达 水 平 升 高 ， 瘤 细 胞 出 理 捅 亡 ； ５ 肿 在 体 内 ． 染 ＡｄＰ ３也 能抑 制脏 质瘤 细 胞 的生 长 ｌ ｐ １基 因 转 ５ １ ２ ］ 表 达 异 常 与胶 质 瘤 发 生 问 的 关 系戈 明 确 ． 无转 染 ｐ １基 因 尚 ２ 的 报 道 ｐ ６ Ｒ ／ ２ １ ／ ｂ Ｅ Ｆ １是 另 一 细 胞 周 期 调 节 途 径 ， 染 转 Ｐ 、 ｌ Ｒｂ基 因 的 胶 质 瘤 细 胞 生 长 受 到 抑 制 。 Ｆ ｌ是 Ｐ ６ ６ Ｅ２ １／ Ｒ ／ Ｆ １途径 最 重要 的调 节 者 ， ｂ Ｅ２ 一 虽有 癌 基 因 的特 点 ， 其 作 但 为 ｃｍｙ ｃ的调 节 物 又 表 现 出 抑 癌基 因 的 特 征 ． 染 Ｅ Ｆ １的 转 ２ 胶 质瘤 可 发 生 凋 亡 ｌ 。抑 癌 基 因 ＭＭＡＣ１ Ｐ Ｎ） 使 磷 脂 ２ ＿ （ ＴＥ 可 底 物 磷 脂 酰 肌 醇 ３ ４ 二 磷 酸 酶 及 ３ ４ ５三 磷 酸 酶 脱 磷 酸 ． ，－ ．． 对 Ｉ ＾ 路 起 负 调节 作 用 ， 制 细 胞 生 长 ； 在 胶 质 瘤 细 胞 通 Ｐ 抑 其 中 可发 生 突变 。 外 研 究 表 明 向 Ｐ Ｎ 基 因表 达 异 常 的 胶 质 体 ＴＥ 瘤 细 胞 中导 ＾ 野 生 型 ｐ Ｅ 基 因可 使 细 胞 停 滞 在 Ｇ 期 ， Ｔ Ｎ 并 在 细 胞 外基 质 存 在 的条 件 下 诱 导星 形 细 胞 分化 。
胶质瘤耐药机制的相关研究进展
型细胞组 成 ， 然而早 先认 为相 关耐 药基 因表 达是群体 细胞 的作
用， 而较少注 意到 因细胞异 质性引 发的差别 。与胶质瘤 瘤耐 药 相 关机制 如下。
目前研 究 发 现负责 Ｄ Ａ错 配 修复 主要 有 ６ 蛋 白质 ， Ｎ 个 即
ｈ Ｈ２ ｈ Ｈ３ ｈ Ｈ６ ｈ Ｈ１ ｈ Ｈ ＭＳ 、 ＭＳ 、 ＭＳ 、 ＭＬ 、 ＭＬ ３和 ｈ ＭＬ 。 这 些 蛋 Ｐ １
Ｄ Ａ修 复系统 ， Ｅ Ｎ Ｎ Ｒ的修复过程是 ： ①多蛋 白复合 物识别损伤 的 Ｄ Ａ ②切割酶插入损 伤部位 的两端 ； Ｎ ； ③切割酶作 用切下损 伤的核苷 酸片段 ； 以互补链 为模板合 成核苷 酸片段 ； 修补 两端
缺 口进而 完成 Ｄ Ａ修复全过程 ［１ Ｎ ２。 ３
２３ ＤＮＡ 配修 复 （ ｓ ｔｈｒｐｉＭＭＲ ） ． 错 ｍｉ ｃ ａ ， ｍａ ｅ ｒ
ｒ ａ ，Ｅ 是细胞 内存 在 的一个最 重要 Ｄ Ａ修复方 式 ， 于 ｅ ｉＮ Ｒ） ｐｒ Ｎ 对
紫外线 、 种化学物 质等外 因导致 的 Ｄ Ａ损伤 以及 在铂类 、 多 Ｎ 烷 化剂等形成 的 Ｄ Ａ修复过程 中 ， Ｅ Ｎ Ｎ Ｒ发的 ， 研究 发现 有将 近 ３ 个 基 因产 物参 ０
了分类 ， 其分 为七大类 ， 中神经上皮 组织肿 瘤发病 率最高 ， 将 其 其分 类及 分型 最多 。神经胶 质瘤 （ 称胶 质瘤 ） 简 在神经 上皮 组 织 肿 瘤 中的发病 率 约 占 ５ ％ ［ ０ １ 质 瘤是颅 内最 常见 的恶 性 １ 。胶 肿瘤， 而且是 人类肿 瘤 中生存 预后 最差肿瘤 之一 ［３ ２１ 年 ， －。近 国 内外学 者虽然在基 础研究 和 临床 研究 中取得 了显 著的成果 ， 然 而 胶质 瘤 患者 ５年生存 率并 未 见 明显提 高 。最 近一 项研 究表
中医药治疗脑胶质瘤临床研究进展
第22卷第12期2020年12月辽宁中医药大学学报JOURNAL OF LIAONING UNIVERSITY OF TCMVol.22 No. 12D ec.，2020DOI： 10.13194/j.iss n.1673-842x.2020.12.034中医药治疗脑胶质瘤临床研究进展程孟祺，秦英刚，姜菊玲，花宝金(中国中医科学院广安门医院，北京100053 )摘要：脑胶质瘤是常见的中枢神经系统恶性肿瘤，其预后较差手术及放化疗是目前的主要治疗方法，但放化 疗不良反应明显，术后复发率较高，效果并不理想中医药在改善症状、提高生活质量、缓解放化疗不良反应、降低 复发率、延长病人生存期等方面显示出一定的优势。
该文就近年来中医药治疗脑胶质瘤的临床研究作简要综述。
关键词：脑胶质瘤；中医药；临床研究；文献综述中图分类号：R739.41 文献标志码：A文章编号：1673-842X(2020) 12-0147-05C linical R esearch P ro g ress of T ra d itio n a l C hinese M edicine in th e T re a tm e n t o f G liom aC H E N G M e n g q i,Q IN Y i n g g a n g,J I A N G J u l i n g,H L JA B a o j i n(G u a n g'a n m e n H o s p i t a l,C h i n a A c a d e m y o f C h i n e s e M e d i c a l S c i e n c e s,B e i j i n g 100053, C h i n a)A b s tra c t: G l i o m a i s a c o m m o n m a lig n a n t t u m o r o f th e c e n t r a l n e r v o u s s y s t e m,a n d i t s p r o g n o s i s is p o o r.S u r g e i y,r a d i o t h e r a p y a n d c h e m o t h e r a p y a r e t h e m a in t r e a t m e n t m e t h o d s a t p r e s e n t,h u t th e a d v e r s e r e a c t i o n s o f r a d i o t h e r a p y a n d c h e m o t h e r a p y a r e o b v i o u s,th e p o s t o p e r a t i v e r e c u r r e n c e r a t e i s h i g h,a n d t h e e f f e c t i s n o t i d e a l.T r a d i t i o n a l C h i n e s e m e d i c i n e s h o w s c e r t a i n a d v a n t a g e s in i m p r o v i n g s y m p t o m s, im p r o v in g t h e q u a l it y o f l i f e,a l le v i a t in g th e a d v e r s e r e a c t i o n s o f r a d i o t h e r a p y a n d c h e m o t h e r a p y,r e d u c i n g th e r e c u r r e n c e r a t e,p r o lo n g in g th e s u i*v iv a l t im e o f p a t ie n t s a n d s o o n.T h i s a r t i c l e b r i e f l y r e v i e w s th e c l i n i c a l r e s e a r c h o f t r a d it io n a l C h i n e s e m e d ic in e in th e t r e a t m e n t o f g li o m a in r e c e n t y e a r s.K e y w o rd s：g l i o m a;t r a d it io n a l C h i n e s e m e d i c i n e;c l i n i c a l r e s e a r c h;r e v i e w o f li t e r a t u r e根据2015年肿瘤登记数据显示，我国每年新发中枢神经系统肿瘤10.6万例，死亡5.6万例m，其中，脑胶质瘤起源于脑神经胶质细胞，是最常见的原发性颅内肿瘤，约占所有中枢神经系统肿瘤的27.7%[21，具有浸润生长、增殖迅速和易复发等特点。
雷公藤甲素抗胶质瘤作用分子机制的研究进展
ｒ ｅ ｓ ｕ ｌ ｔ ｉ ｎ ｔ ｈ ｅ ｕ ｎ ｃ ｏ ｎ ｔ ｒ ｏ ｌ ｌ ｅ ｄ ｐ ｒ ｏ ｌ ｉ ｆ ｅ ｒ ａ ｔ ｉ ｏ ｎ ａ ｎ ｄ ｉ ｍｐ ａ ｉ ｒ ｅ ｄ ａ ｐ ｏ ｐ ｔ ｏ ｓ ｉ ｓ ｉ ｎ ｇ ｌ ｉ ｏ ｍａ ｃ ｅ ｌ ｌ ｓ ．Ｒｅ ｃ ｅ ｎ ｔ ｓ ｔ ｕ ｄ ｉ ｅ ｓ ｈ ａ ｖ ｅ
ｆ ｏ ｕ ｎ ｄ ｔ ｈ ａ ｔ ｔ ｒ ｉ ｐ ｔ ｏ ｌ ｉ ｄ ｅ ｓ ｕ ｐ ｐ ｒ ｅ ｓ ｓ ｅ ｓ ｔ ｈ ｅ ｐ ｒ ｏ ｌ ｉ ｆ ｅ ｒ ａ ｔ ｉ ｏ ｎ ａ ｎ ｄ ｉ ｎ ｄ ｕ ｃ ｅ ｓ ａ ｐ ｏ ｐ ｔ ｏ ｓ ｉ ｓ ｉ ｎ ＧＢ Ｍ ｔ ｈ ｒ ｏ ｕ ｇ ｈ ｔ ａ ｒ ｇ ｅ ｔ ｉ ｎ ｇ ｓ ｅ ｖ ｅ ｒ ａ ｌ ｓ ｉ ｇ ｎ ａ ｌ ｉ ｎ ｇ ｐ ａ ｔ ｈ ｗ ａ ｙ ． Ｉ ｎ ｔ ｈ ｉ ｓ ｒ ｅ ｖ ｉ ｅ ｗ， ｗｅ ｓ ｕ ｍｍａ ｉｚ ｒ ｅ ｄ ｔ ｈ ｅ ａ ｂ ｎ ｏ ｒ ｍａ ｌ ｃ ｈ ａ ｎ ｇ ｅ ｓ ｏ ｆ ｓ ｉ ｇ ｎ ａ ｌ ｉ ｎ ｇ ｐ ａ ｔ ｈ ｗａ ｙ ｉ ｎ ＧＢ Ｍ ａ ｎ ｄ ｒ ｅ ｃ ｅ ｎ ｔ ａ ｄ ｖ ａ ｎ ｃ ｅ ｓ ｉ ｎ ｔ ｈ ｅ ｓ ｔ ｕ ｄ ｙ ｏ ｎ ｔ ａ ｒ ｇ ｅ ｔ ｉ ｎ ｇ ｔ ｒ ｅ ａ ｔ ｍｅ ｎ ｔ ｏ ｆ ｔ ｒ ｉ ｐ ｏ ｌ ｉ ｄ ｅ ｏ ｎ ＧＢ Ｍ． ＫＥ Ｙ Ｗ ＯＲ ＤＳ ： Ｔ ｒ ｉ ｐ ｔ ｏ ｌ ｉ ｄ ｅ ， Ｇ ｌ ｉ ｏ ｂ ｌ ａ ｓ ｔ ｏ ｍａ ｍｕ ｈ ｉ ｆ ｏ ｍｅ ｒ ， ｓ ｉ ｇ ｎ ａ ｌ ｐ ａ ｔ ｈ ｗ ａ ｙ
贝伐单抗在人脑胶质母细胞瘤抗血管生成中的研究进展
贝伐单抗在人脑胶质母细胞瘤抗血管生成中的研究进展胶质母细胞瘤是成人中枢神经系统最常见的原发性恶性肿瘤。
血管生成是其重要特征之一，而血管内皮生长因子在其中发挥重要作用。
贝伐单抗能够特异性地阻止血管内皮生长因子与其受体的结合，从而抑制肿瘤的血管生成，使肿瘤血管正常化实现抗肿瘤作用。
但是在初诊及复发的脑胶质瘤患者中治疗效果不够满意，甚至还有耐药现象。
本文就血管生成机制、贝伐单抗的作用机制及近年来临床试验和耐药机制的研究进展展开综述，以期总结目前抗血管治疗的研究成果，并预测下一步的研究方向。
[Abstract] Glioblastoma is one of the most common primary malignant tumors in the central nervous system of adults. Angiogenesis is one of the most important hallmarks of glioblastoma，and vascular endothelial growth factor plays a key role in this process. Bevacizumab is a monoclonal antibody that can specifically prevent the combination of vascular endothelial growth factor and its receptor，thereby inhibiting the formation of tumor blood vessels and normalizing the tumor blood vessels to achieve anti-tumor effect. However，the effects of Bevacizumab in newly diagnosed and recurrent glioblastoma are not as satisfied as expected，furthermore，some cases occurred resistance. This paper reviews the research progress of the mechanism of angiogenesis，mechanism of Bevacizumab and its clinical trails and resistance mechanism in recent years，hoping to summarize the research achievements of anti-vascular therapy，and predict the next research direction.[Key words] Glioblastoma；Bevacizumab；Angiogenesis；Anti-angiogenesis；Vascular endothelial growth factor；Resistance膠质母细胞瘤是成人中枢神经系统最常见、最致命的原发性恶性肿瘤[1-2]。
胶质母细胞瘤替莫唑胺耐药机制的研究进展
７１００３２ꎬ Ｃｈｉｎａꎻ３. Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇｅｒｙꎬｔｈｅ Ｆｉｒｓｔ Ａｆｆｉｌｉａｔｅｄ Ｈｏｓｐｉｔａｌ ｏｆ Ａｉｒ Ｆｏｒｃｅ Ｍｉｌｉｔａｒｙ Ｍｅｄｉｃａｌ ＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙꎬＸｉ′ａｎ
损伤修复、细胞自噬和胶质瘤干细胞等生物学进程ꎮ 希望通过对 ＧＢＭ 替莫唑胺耐药机制的深入研究ꎬ可以为解决
ＧＢＭ 替莫唑胺耐药问题奠定基础ꎮ
关键词:胶质母细胞瘤ꎻ替莫唑胺耐药ꎻ调控机制
Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｐｒｏｇｒｅｓｓ ｏｆ Ｄｒｕｇ Ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ｔｏ Ｔｅｍｏｚｏｌｏｍｉｄｅ ｉｎ Ｇｌｉｏ月第 ２６ 卷第 ３ 期 Ｍｅｄｉｃａｌ ＲｅｃａｐｉｔｕｌａｔｅꎬＦｅｂ ２０２０ꎬＶｏｌ ２６ꎬＮｏ ３
肿瘤医学
胶质母细胞瘤替莫唑胺耐药机制的研究进展
杨国荣１ ꎬ封林奇１ ꎬ顾锦涛２ ꎬ贾博３ ꎬ穆楠４
(１. 空军军医大学基础医学院学员一大队ꎬ西安 ７１００３２ꎻ ２. 空军军医大学肿瘤生物学国家重点实验室
助性放疗相结合的方案ꎬ但患者的中位生存期仍无
明显延长 [３] ꎬ且 ＧＢＭ 患者相较于其他类型的胶质
瘤患者更易对 ＴＭＺ 产生耐药 [４￣５] ꎮ 因此ꎬ如何减少
ＧＢＭ 患者的 ＴＭＺ 耐药作用ꎬ提高 ＧＢＭ 患者的化疗
Ｋｅｙ ｗｏｒｄｓ:Ｇｌｉｏｂｌａｓｔｏｍａꎻ Ｔｅｍｏｚｏｌｏｍｉｄｅ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅꎻ Ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ
胶质瘤免疫逃逸机制与放疗的关系研究进展
【 ＳＲ ＡＢ Ｔ ＡＣＴ】 ａ ｉｈ ｒｐ ｅｍ ｉｓ ｙｉ ｅｔ ａ ｎ ｏ ａｃｒ ｉ ｃｎｒ ｅｖｕ ｙｔ ｅｐ ｃ ｌ Ｒ ｄｏ ｅａｙｉ ｔ ａｎｔ ｔ ｅｔ ｔ ｆ ｎｅｓ ｎ ｅｔ ｌ ｒｏｓｓｓ ｍ， ｓｅｉ ｌ ｔ ｓｈ ａ ｎ ｈ ｒ ｍｅ ｃ ａｎ ｅ ａｙ
５ ０
．
《 国神 经 肿 瘤 杂 志 》２ １ ， （ ） ５ — ６ 中 ０ １９ １ ： ０ ５
综述 ．
胶 质瘤 免疫逃逸机制 与放疗 的关 系研 究进展
高 晓 宁 姚 瑜 翔 ， ，高 ，蔺志 清 毛 颖 ，
（． １ 复旦 大学 附属 华 山 医院神 经外科 ， 宁波 大学 医学 院， 江 宁波 浙 神 经外科 ， 海 上 ３５ ２ ； ． １ ０ ０ ２ 复旦 大学 附属 华 山 医院 ３ ５０） １ ０ ０ ２０ ４ ； ． ０ ０ ０ ３ 宁波 市 第一 人 民 医院神疗 是 目前 神 经 系统 肿 瘤尤 其 是 胶 质 瘤 的 综 合 治 疗 手 段 之 一 ， 均 可 延 长 患 者 ６到 ８个 月 的生 存 摘 放 平
时 间 ． 即使 放 疗 后 仍 有 超 过 ９ ％ 的患 者 出 现 复 发 。肿 瘤 细 胞 突 破 宿 主 本 身 的 免疫 监 视 机 制 在 肿 瘤 的 形 成 中起 但 ０ 到 非 常重 要 的作 用 ． 是胶 质瘤 放 疗 对 肿 瘤 细 胞 固 有 的 免疫 逃 逸 行 为 有 何 种 影 响 目前 还不 太清 楚 本 文 就放 疗 但
与 免 疫 逃 逸 之 间 可 能 的相 互 关 系 作 一 综 合 的 论 述 关键 词 ： 疗： 疫 逃 逸： 质 瘤 放 免 胶 中 图分 类 号 ： ７ ９４ Ｒ ３ ．１ 文献 标 识 码 ： Ａ 文章 编 号 ： ２ — １ ２ ２ １ ） １ ０ ５ — ７ １ ６ ８ ９ （０ １０ — ０ ０ ０ ７
胶质瘤发病机制的研究进展
胶质瘤发病机制的研究进展
钱王芳;王臻;肖红
【期刊名称】《长春中医药大学学报》
【年(卷),期】2022(38)5
【摘要】神经胶质瘤是高度弥漫性、浸润性肿瘤,当前可用的治疗方法有外科手术,放疗和化疗等,但患者中位生存期仅为14个月,且现有的治疗手段无法对胶质瘤形成有效疗效,因此需要替代疗法和寻找新的靶标。
对胶质瘤的遗传和表观遗传学分析显示,基因改变、信号通路改变、RNA、肿瘤微环境、胶质瘤干细胞等在胶质瘤发展中的作用的证据越来越多。
本研究阐述了导致胶质瘤发生发展的相关因素,以期找到替代疗法和新的靶标来治疗胶质瘤。
【总页数】6页(P585-590)
【作者】钱王芳;王臻;肖红
【作者单位】南京医科大学药学院;南京医科大学附属脑科医院神经外科;南京医科大学附属脑科医院研究所
【正文语种】中文
【中图分类】R739.41
【相关文献】
1.胶质瘤发病机制的研究进展
2.神经胶质瘤的发病分子机制及研究进展
3.EGFR通路在胶质瘤发病机制中的研究进展
4.组蛋白H3K27M诱发弥漫中线胶质瘤的发病机制
5.神经胶质瘤发病机制及免疫治疗研究新进展
因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
Pharmacy Information 药物资讯, 2020, 9(2), 78-84Published Online March 2020 in Hans. /journal/pihttps:///10.12677/pi.2020.92012Research Progress of Related Mechanismsabout Treatment of Glioma by MedicineYingying Zhang, Yue TongSchool of Life Science and Technology, China Pharmaceutical University, Nanjing JiangsuReceived: Mar. 3rd, 2020; accepted: Mar. 18th, 2020; published: Mar. 25th, 2020AbstractHigh degree of malignancy and easy to invade and metastasize are the characteristics of glioma, and the common methods used to treat glioma are surgery, radiation therapy, and medication now.The first treatment is difficult to completely remove lesions, because the boundary between tumor and surrounding normal tissues is not clear. The second therapy is harmful and costly. So medical treatment is particularly important. At present, there are many chemotherapeutic drugs or mo-noclonal antibodies with different mechanisms of action in the research or market. This article summarizes the latest relevant mechanisms of drug treatment for glioma.KeywordsTumor Invasion, Glioma, Tumor Suppressor药物治疗胶质瘤相关机制研究进展张莹莹，童玥中国药科大学生命科学与技术学院，江苏南京收稿日期：2020年3月3日；录用日期：2020年3月18日；发布日期：2020年3月25日摘要胶质瘤恶性程度高，容易侵袭和转移，手术治疗、放射疗法和药物治疗是目前最常用的治疗方式，而由于胶质瘤易侵袭，病灶与周围正常组织边界不清晰，手术治疗很难将肿瘤病灶完全清除，放射疗法对身体伤害大，成本高，因此药物辅助治疗就显得尤为重要。
目前，研究中或已上市的针对胶质瘤的化疗药物或单抗类药物繁多，作用的靶点也不甚相同，本文就药物治疗胶质瘤最新的相关机制进行了综述。
张莹莹，童玥关键词肿瘤侵袭，胶质瘤，肿瘤抑制剂Copyright © 2020 by author(s) and Hans Publishers Inc.This work is licensed under the Creative Commons Attribution International License (CC BY 4.0)./licenses/by/4.0/1. 引言胶质瘤是恶性程度最高的中枢神经系统肿瘤[1]，位列最致命的人类恶性肿瘤之一，原发于颅内，由于其具有高侵袭力、高浸润性且易转移的特点，其患者生存率往往较低，两年生存率低于26.5% [2]。
根据恶性程度，世界卫生组织将胶质瘤共分为I~IV级，恶性程度逐渐增加。
原发性胶质母细胞瘤恶性程度最高，无进展生存期中位数为6.9个月，即使采用标准的手术疗法，放射疗法和替莫唑胺辅助治疗，中位总体生存期仅为14.6个月[3]。
因此寻找合适的治疗靶点或有效的信号通路就尤为重要。
2. 细胞因子2.1. 血管内皮生长因子血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)是高度保守的同源二聚体糖蛋白，其基因由8个外显子和7个内含子组成。
胶质瘤恶性程度高，肿瘤细胞生长速度快，具有易转移和易侵袭的特点，这些都依赖于VEGF诱导的新生血管的生成。
肿瘤组织活检分析发现，胶质瘤患者后期EGFRvIII 发生突变，进而激活相关的信号通路，促进血管生成，增加肿瘤的恶性程度[4]。
VEGF的受体VEGFR1和VEGFR2可以通过自分泌的方式进行信号传导，从而在体外环境中调节肿瘤细胞的增殖能力，克隆形成能力和转移能力；在体内试验中抑制VEGFR1或(和) VEGFR2可以显著延长小鼠的生存期(P < 0.5) [5]。
肿瘤细胞大多生长速度快，增殖能力强，采用无氧呼吸即沃伯格效应，组织缺氧使得缺氧诱导因子(HIF-1)激活，而HIF-1可以直接调控转录辅助因子Limb-Bud and Heart (LBH)的表达。
研究发现，在神经胶质瘤中，LBH过表达时通过VEGFA介导细胞外调节激酶(ERK)信号的转导，促进血管生成和HIF-1表达，而HIF-1进一步调控LBH形成反馈环，并导致自我恶性循环增强。
抑制VEGFA，在一定程度上可以降低细胞的增殖能力，延缓肿瘤进展[6]。
肿瘤的发生发展与其所处的微环境密切相关，有研究表明，神经胶质瘤中小胶质细胞/巨噬细胞对血管生成有促进作用，但胶质瘤中VEGF过表达明显抑制小胶质细胞/巨噬细胞的积累和聚集及免疫调节因子的表达，表明VEGF是胶质瘤中先天性免疫的调节剂，可抑制小胶质细胞/巨噬细胞对血管的促生成作用，从而抑制肿瘤生长[7]。
已上市的针对VEGF的人源化单克隆IgG抗体贝伐单抗，2009年被批准用于复发性胶质瘤[8]，临床数据表明，贝伐单抗可延长患者生存期，在临床治疗中可以改善生存趋势[9]。
因此VEGF及其受体VEGFR是胶质瘤治疗的有效靶点。
2.2. 转化生长因子-β转化生长因子-β可以影响细胞的生长、分化、迁移等生理活动，也是参与多种病理过程的生长因子，其与上皮-间充质转化(EMT)相关[10]，并且大量证据表明TGF-β在神经胶质瘤微环境中表达丰富并且对于神经胶质瘤的侵袭至关重要[11]，被认为是治疗胶质瘤的靶标，某些情况下，TGF-β通过与长的非编码RNA (lncRNA)相互作用而进行信号传导[12]。
胶质瘤中，lncRNA LINC00115高表达，TGF-β上调张莹莹，童玥LINC00115，促进干样细胞的自我更新和肿瘤的形成[13]。
TGF-β的亚型之一TGF-β2会诱发自噬，在胶质瘤中，TGF-β2可以通过Smad通路或非Smad通路改变EMT和细胞代谢，尤其是影响线粒体运输和膜电位，进而改变细胞的侵袭[11]。
下调靶向TGF-β的表达水平，可以减弱肿瘤细胞的侵袭能力，降低肿瘤恶性程度。
3. 酶3.1. 异柠檬酸脱氢酶异柠檬酸脱氢酶(isocitrate dehydrogenase, IDH)参与细胞中的能量代谢，可以催化异柠檬酸使其氧化为酮戊二酸[14]。
人体中的IDH分为三种，定位于不同的亚细胞室，发挥不同的生理功能。
位于细胞质中的IDH1发挥过氧化物酶的作用，位于线粒体中的IDH2和IDH3参与三羧酸循环[14]，它们发挥作用需要不同的辅助因子，IDH1和IDH2依赖烟酰胺腺嘌呤二核苷磷酸(NADP+)，IDH3则依赖烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)。
世界卫生组织根据IDH的表型将其分为三类：IDH野生型、含1p/19q代号的IDH 突变型，没有1p/19q代号的IDH突变型[15]。
IDH突变的胶质瘤和IDH没有突变的胶质瘤在分子水平表型相似，在生化水平上，IDH突变会引起代谢异常，最重要的代谢异常之一是合成代谢物2-羟基戊二酸(2-HG)，2-HG的存在使得细胞向致癌性代谢转变[16]，其中IDH1/IDH2被认为是最早的遗传变异之一，对胶质瘤的发展起关键作用[17]。
临床前的体外实验中，IDH1突变后星形胶质细胞转变为永生化的细胞系，体内实验中，Beatrice Philip等人使用已建立的RCAS/TVA小鼠胶质瘤模型，使表达Nestin的细胞发生IDH1突变，促进了肿瘤的生成和发展[18]。
临床病例中，80%的患者分析结果显示存在IDH1/2突变[19]。
一项9例使用IDH1突变抑制剂DS-1001b (具有高血脑屏障通透性)的患者追踪观察发现，2名患者预后较好，7名患者病情稳定[20]。
在另一项29人的患者队列中，服用IDH1抑制剂vorasidenib后，1人完全缓解，3人症状减轻，10人病情稳定，并显著抑制了2-HG的产生[20]。
大量临床前和临床数据表明，初期抑制IDH突变可以延缓肿瘤形成，而在后期抑制其突变则使预后较差。
3.2. 基质金属蛋白酶基质金属蛋白酶(Matrix metalloproteinase, MMP)需要Ca2+、Zn2+等金属离子辅助而发挥作用。
目前MMPs家族已鉴定分离出26个成员，在胶质瘤中起关键作用的主要有MMP2、MMP7和MMP9，作为其他通路下游的靶效应器抑制肿瘤细胞的发生发展过程。
肺腺癌转录相关转移本1 (MALAT-1)可以抑制肿瘤的转移，研究发现MALAT-1发挥作用是通过降低MMP2的表达，减弱MMP2的活性从而抑制肿瘤细胞的侵袭和转移[21]。
H. WU等人通过qRT-PCR证明miR-93-5p在胶质瘤中低表达，而MMP2是miR-93-5p的直接靶标，当上调miR-93-5p时，MMP2表达下降，肿瘤细胞生长受到抑制[22]。
另一类microRNA，miR-2276则直接靶向MMP7，抑制MMP7上游的乳腺癌抗雌激素药物耐药性基因4 (BCAR4)可以调控miR-2276进而下调MMP7的表达，抑制肿瘤的侵袭[23]。
而MMP9可以在mRNA真核起始因子4A3 (eIF4A3)诱导下自身环化形成circMMP9并上调表达水平，circMMP9进一步靶向miR-124形成circMMP9/miR-124信号轴，上调miR-124促进肿瘤恶性程度增加[24]。
由于MMPs自身促转移的特性，靶向MMPs抑制其表达对于胶质瘤的治疗至关重要。
3.3. O6-甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶O6-甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶(O6-methylguanine-DNA methyltransferase, MGMT)可以将烷基从鸟嘌呤转移到半胱氨酸残基上来修复受损的o6-甲基鸟嘌呤[25]。