中国慢性淋巴细胞白血病／小淋巴细胞淋巴瘤的诊断与治疗指南(完整版)
2022套细胞淋巴瘤诊断与治疗中国指南(完整版)
2022套细胞淋巴瘤诊断与治疗中国指南（完整版）套细胞淋巴瘤（mantle cell lymphoma, MCL）是一种起源于成熟B 细胞的非霍奇金淋巴瘤亚类，占非霍奇金淋巴瘤（NHL）的6%~8%。
自《套细胞淋巴瘤诊断与治疗中国专家共识（2016年版）》发布以来，极大地促进了我国医务工作者对该病的认识，并规范了临床诊疗。
近年来，MCL的基础转化研究与临床治疗均取得重大进展。
为进一步提高我国医药工作者对该病的认识，推广规范诊疗，中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会、中华医学会血液学分会与中国临床肿瘤学会淋巴瘤专家委员会共同组织国内相关专家经过多次讨论，制订本版指南。
一、定义MCL是一种具有特定免疫表型和重现性遗传学异常的小至中等大小、单形性成熟B细胞肿瘤，通常表达CD5和SOX11，95%以上患者伴有CCND1基因重排并导致Cyclin D1蛋白细胞核内高表达；患者以老年男性为主，常侵犯结外部位，兼具侵袭性淋巴瘤疾病进展迅速和惰性淋巴瘤不可治愈的特点。
二、诊断、鉴别诊断、分期和预后（一）诊断1．临床特点：中位发病年龄约60岁，男女比例为2~4∶1。
诊断时80%以上患者处于疾病晚期（Ann Arbor Ⅲ~Ⅳ期），表现为淋巴结肿大、脾肿大及骨髓或外周血受累，其他常见的结外受累部位为胃肠道和韦氏环。
2．组织形态学特点：MCL多呈弥漫性、结节状或套区型生长。
典型的MCL常由形态单一、小到中等大小淋巴细胞构成，核轻度不规则，染色质浓聚、核仁不明显，细胞质较少。
部分病例可出现单核样B细胞或浆细胞性分化。
病灶微环境中多有滤泡树突细胞增生及T细胞浸润，玻璃样变性小血管增生和上皮样组织细胞增生也很常见。
不同病例的核分裂数差异较大。
10%~15%的MCL细胞形态呈"侵袭性变型"，侵袭性变型又可分为母细胞变型和多形性变型，瘤细胞体积大，且通常具有较高的增殖活性。
这些患者临床侵袭性较高，预后差。
3．免疫表型特点：肿瘤细胞应为单克隆性成熟B淋巴细胞，典型的免疫表型为CD5、CD19、CD20阳性，CD23和CD200阴性或弱阳性，BCL2、CD43常阳性，强表达sIgM或IgD，CD10和BCL6偶有阳性。
中国慢性淋巴细胞白血病小淋巴细胞淋巴瘤的诊断与治疗指南(完整版)
中国慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤的诊断与治疗指南（完整版）近年，慢性淋巴细胞白血病（CLL）/小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）的基础与临床研究，特别是新药治疗方面取得了巨大进展。
为提高我国对CLL/SLL 诊断、鉴别诊断及规范化治疗水平，中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会、中华医学会血液学分会和中国慢性淋巴细胞白血病工作组组织相关专家对2015年版CLL/SLL的诊断与治疗指南[1]进行了更新修订，制订本版指南。
一、定义CLL/SLL是主要发生在中老年人群的一种具有特定免疫表型特征的成熟B淋巴细胞克隆增殖性肿瘤，以淋巴细胞在外周血、骨髓、脾脏和淋巴结聚集为特征。
二、诊断、分期、预后及鉴别诊断1．诊断：达到以下3项标准可以诊断：①外周血单克隆B淋巴细胞计数≥5×109/L。
②外周血涂片特征性的表现为小的、形态成熟的淋巴细胞显著增多，其细胞质少、核致密、核仁不明显、染色质部分聚集，并易见涂抹细胞；外周血淋巴细胞中不典型淋巴细胞及幼稚淋巴细胞<55%。
③典型的流式细胞术免疫表型：CD19+、CD5+、CD23+、CD200+、CD10-、FMC7-、CD43+；表面免疫球蛋白（sIg）、CD20及CD79b弱表达（dim）。
流式细胞术确认B细胞的克隆性，即B细胞表面限制性表达κ或λ轻链（κ∶λ>3∶1或<0.3∶1）或>25%的B细胞sIg不表达。
与2008版不同，在2016版WHO有关造血与淋巴组织肿瘤分类中提出外周血单克隆B淋巴细胞计数<5×109/L，如无髓外病变，即使出现血细胞少或疾病相关症状，也不能诊断CLL[2,3,4]。
但2018年更新的国际CLL工作组标准仍将此种情况诊断为CLL[5]。
国内绝大多数专家也认为这种情况在排除其他原因导致的血细胞减少后，其临床意义及治疗同CLL，因此应诊断为CLL。
SLL：与CLL是同一种疾病的不同表现。
淋巴组织具有CLL的细胞形态与免疫表型特征。
慢性淋巴细胞白血病(CLL) 指南解读
1. Siegel R, et al. CA Cancer J Clin 2013; 63:11-30. 2. Hernández JA, et al. Cancer 1995; 75:381-94.
3. Yamamoto JF, Goodman MT. Cancer Causes Control 2008; 19:379-90. 4. Sant M, et al. Blood 2010; 116:3724-34.
• 相关研究 • 总结
诊断标准
血液 细胞学
• 外周血B淋巴细胞≥5×109/L，且≥3个月；或者B淋巴细胞＜ 5×109/L，但骨髓表现为典型的CLL细胞浸润致血细胞减少。
• 血涂片中的白血病细胞特征表现为小的、成熟淋巴细胞，细胞质 少，核致密，核仁不明显，染色质部分聚集。外周血淋巴细胞中 幼稚淋巴细胞＜55%。
诊断标准：CLL相关检查
基本项目
有助于诊断的检查
• 体检：注意带有淋巴结的区域， 包括韦氏环、肝脾大小
• 体能状态 • B症状：盗汗、发热、体重减轻 • CBC、白细胞分类、血小板计数 • LDH • 生化常规 • 乙型肝炎相关检测（如拟用CD20
单克隆抗体） • MUGA扫描/超声心动图（如需蒽
NCCN非霍奇金淋巴瘤临床实践指南. 2012 v3
CLL流行病学
• CLL是西方国家最常见的白血病之一，约占美国所有白血病的 30%。1
• 男性发病率高于女性，男女比例约为1.7:1。2 美国每年男女发 病率分别为每十万人6.75和3.65，3 欧洲分别为5.87和4.01。4
• CLL多发于老年人，中位诊断年龄为70岁，5 发病率随年龄增长 快速上升。
《中国慢性淋巴细胞白血病小淋巴细胞淋巴瘤的诊断与治疗指南(完整版)》解读
《中国慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤的诊断与治疗指南（完整版）》解读近年，在慢性淋巴细胞白血病（CLL）的基础研究、新的预后标志、诊断标准及治疗等方面取得了巨大进展，为提高我国血液科医师对CLL诊断、鉴别诊断及规范化治疗水平，中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会、中华医学会血液学分会和中国CLL工作组组织相关专家对2015年版CLL/小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）的诊断与治疗指南进行了更新修订。
现就2018年版新修订指南进行解读。
一、诊断CLL和SLL均为单克隆、成熟样小淋巴细胞的淋巴系统恶性疾病，两者的区别在于CLL临床多表现为外周血和骨髓异常淋巴细胞浸润的白血病样表现；而SLL多为淋巴器官肿大的淋巴瘤样表现和骨髓受累。
（一）诊断标准CLL诊断要求外周血B淋巴细胞≥5×109/L；外周血B淋巴细胞必须经流式细胞术检查确认为克隆性，即细胞表面限制性表达免疫球蛋白的κ或λ轻链（sIgκ或sIgλ）；另外，sIg阴性CD19细胞>25%也支持克隆性。
外周血涂片的形态学特征为成熟样小淋巴细胞（观察CLL细胞形态学外周血涂片优于骨髓涂片），这些细胞可能混有大而不典型的细胞、分裂细胞或<55%的幼稚淋巴细胞（简称幼淋细胞）。
如果外周血幼淋细胞占淋巴细胞的比例≥55%则诊断为幼淋细胞白血病（PLL），细胞形态学对诊断B-PLL至关重要；10%~54%则诊断为CLL/PL（CLL的一种变异型），幼淋细胞比例增高者预后不佳，同时需结合其他指标确认是否转化，特别是进行性增高时。
对于外周血存在克隆性B细胞，但B淋巴细胞绝对计数<5×109/L，同时不伴有淋巴结和器官肿大（所有淋巴结<1.5 cm）、血细胞减少和淋巴增殖性疾病相关症状的患者，应诊断为单克隆B淋巴细胞增多症（MBL）；MBL大多CD5+，且呈典型的CLL表型，也可CD5－；CLL表型的MBL，根据外周血B淋巴细胞绝对计数分为低计数MBL（<0.5×109/L）及高计数MBL（≥0.5×109/L），前者进展为CLL的风险很小，无需常规随访，后者每年1%~2%进展为需要治疗的CLL，所以处理原则同早期CLL。
慢性淋巴细胞白血病的诊断与治疗指南
慢性淋巴细胞白血病的诊断与治疗指南徐卫孙雪梅编译李建勇审校１９８８年和１９９６年，国立癌症研究所（ＮＣＩ）发起的慢性淋巴细胞白血病工作组（ＮＣＩ—ＷＧ）发表了慢性淋巴细胞白血病（ＣＬＬ）患者临床试验设计与管理的指南，以促进不同治疗的比较以及确定进行疾病生物学科学研究时可以使用的概念。
食品与药品管理局（ＦＤＡ）在评价及批准新药时也采用这些指南。
在过去的十年中，在确定新的预后标志、诊断参数及治疗选择方面取得了巨大进展，促使国际慢性淋巴细胞白血病国际工作组（ＩＷＣＬＬ）修订１９９６年的规范（表１～４）。
表１ＣＬＬ患者的治疗前评估注：一般实践定义为采用公认的对ＣＬＬ患者的治疗选择，没有进人临床试验；※总是，如ＣＲ是治疗终点１ＣＬＬ的诊断世界卫生组织（ＷＨＯ）的血液系统肿瘤分型将ＣＬＬ描述・指南解读・为白血病、淋巴细胞淋巴瘤。
凭其白血病表现，与小淋巴细胞淋巴瘤（ＳＬＬ）鉴别。
在ＣＬＬ的ＷＨＯ分型中，ＣＬＬ仅限于肿瘤性Ｂ细胞疾病，而以前的Ｔ细胞ＣＬＬ（Ｔ—ＣＬＬ）现称为Ｔ幼稚淋巴细胞白血病（Ｔ—ＰＬＬ）。
ＣＬＬ的确诊中，必须排除其他一些易误诊为ＣＬＬ的淋巴细胞增殖性疾病（Ｉ。
ＰＤ），如毛细胞白血病（ＨＣＬ），套细胞淋巴瘤（ＭＣＬ）、边缘带淋巴瘤（ＭｚＬ）、伴循环绒毛淋巴细胞的脾边缘带淋巴瘤及滤泡淋巴瘤（ＦＬ）的白血病期。
要确诊ＣＬＬ，必需检测血细胞计数、外周血涂片及循环淋巴细胞的免疫表型分析（见以下，１．１和１．２）。
表２关于ＣＬＬ治疗指证的建议注：ＲＱ，根据研究要求｝ｊｊ《根据第４部分的定义，如疾病活动，则需要治疗１．１外周血ＣＬＬ的诊断要求外周血Ｂ淋巴细胞≥５×１０９／Ｌ，至少持续３个月。
循环Ｂ淋巴细胞的克隆性需要由流式细胞术（ＦＣＭ）证实。
血涂片中的白血病细胞特征性的表现为小的、成熟淋巴细胞，细胞浆少、核致密、核仁不明显、染色质部分聚集。
这些细胞中可能混有较大的或不典型细胞、有切迹细胞或幼稚淋巴细胞，这些细胞最高可占外周血淋巴细胞的５５％。
中国慢性淋巴细胞白血病诊治指南
外周血淋巴细胞>15109/L（持续4周）和骨髓淋巴细胞40% 淋巴结区包括：⑴ 头部和颈部，包括咽淋巴环；⑵腋窝；⑶腹股沟；⑷可触及的脾脏；⑸可触 及的肝脏。 [体检！！！]
预后评估
IGHV基因突变及其流式替代标志
预后良好
预后不良
DNA测序：IGHV
2%突变
2%突变
流式细胞术 CD38 ZAP70
80%以上患者有淋巴结肿大，50%的患者有轻到中度的脾脏肿 大，部分患者疾病晚期可有肝脏肿大。胸骨压痛罕见。部分患 者可出现皮损。
CLL易并发自身免疫性疾病，20%的患者直接抗人球蛋白试验阳 性，其中近半数有自身免疫性溶血性贫血（AIHA）表现。
少数合并免疫性血小板减少症（ITP）、纯红细胞再生障碍性贫 血（PRCA）。
Moreau EJ,et al. Am J Clin Pathol,1997,108:378
分期：Rai和Binet分期系统
Rai分期
Binet分期
危险分组 生存期(年)
0期. 仅有外周血和骨 A期. <3个区域淋巴结肿大， 髓中淋巴细胞增多 Hb>100g/L，PLT>100×109/L
低危
14-17
结肿大。 4．进行性淋巴细胞增多，如2个月内增多50%，或淋巴细胞倍增时间
（LDT）6个月。当初始淋巴细胞30109/L，不能单凭 LDT作 为治疗指征。
治疗指征
5．淋巴细胞数200109/L，或存在白细胞淤滞症状。 6．自身免疫性溶血性贫血（AIHA）和/或血小板减少（ITP）对皮质
Ⅰ期.淋巴细胞增多伴 B期. 3个区域淋巴结肿大,
淋巴结肿大
Hb>100g/L，PLT>100×109/L
慢性淋巴细胞白血病诊断和治疗指南解读
慢性淋巴细胞白血病诊断和治疗指南解读慢性淋巴细胞白血病(CLL)是一种以成熟样小淋巴细胞在外周血、骨髓和淋巴组织蓄积，并产生相应临床症状的一种慢性B淋巴细胞增殖性疾病。
目前我国CLL临床诊治工作中主要参考的权威指南包括中国、美国和国际慢淋工作组(iwCLL)发布的关于CLL的专家共识和指南。
本文主要就《中国慢性淋巴细胞白血病的诊断与治疗指南》(2011年版)、iwCLL2008年发表的CLL诊疗指南以及美国国家综合癌症网络(NCCN)2014年第4版非霍奇金淋巴瘤诊疗指南中关于CLL部分并结合作者自身临床CLL诊疗经验进行解读。
郑州大学第一附属医院血液内科郭荣一、定义和诊断标准总体而言，目前关于CLL的定义基本沿用2008年世界卫生组织(WHO)发布的参考iwCLL关于淋巴造血系统肿瘤分类的建议，CLL是指均一形态、略不规则的小B淋巴细胞在外周血、骨髓、脾脏和淋巴结浸润的一种慢性淋巴细胞增殖性疾病。
小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)和CLL是同一种疾病，两者的区别主要在于临床表现：CLL主要表现为外周血和骨髓浸润为主；而SLL则主要以淋巴结、脾脏等淋巴器官肿大等淋巴瘤表现为主。
并且强调目前CLL／SLL仅指起源于成熟B细胞的淋巴增殖性疾病，而不包括以往的起源于成熟T淋巴细胞的淋巴增殖性疾病。
对于CLL的最低诊断标准要求是持续性(3个月)的外周血B淋巴细胞>15×109／L，B细胞的克隆性需要经过流式细胞术确认。
外周血涂片特征性的形态学为成熟小淋巴细胞，此类细胞一般胞质较少，核染色质紧密，无明显核仁，有时混有大而不典型的细胞、分裂细胞或最多不超过55％的幼淋细胞[外周血幼淋细胞在淋巴细胞中的比例I>55％，则诊断为幼稚淋巴细胞白血病(PLL)]，此外涂抹细胞在CLL 较为常见(实质为细胞碎片)。
对于外周血存在克隆性B细胞，但B淋巴细胞绝对计数<5×109／L，同时不伴有淋巴结(<1．5 cm)和器官肿大、血细胞减少和其他疾病相关症状的患者，则诊断为单克隆B淋巴细胞增多症(MBL)。
慢淋淋巴细胞白血病的诊断和治疗
免疫表型积分
鉴别诊断
按照免疫分型分析，B-LPD的鉴别如图1。CD5阳性 B-LPD：主要是CLL与MCL鉴别，Cyclin D1、特别是 t(11；14)(q13；q32)最具鉴别诊断价值，Cyclin D1 或t(11；14)阳性则诊断为MCL；细胞核Soxl1阳性则 是MCL的特异标志，特别是对于诊断Cyclin D1-或 t(11； 14)阴性MCL具有重要价值。CD5阴性B-LPD： 主要是与脾边缘区淋巴瘤(SMZL)的鉴别。
免疫表型
CLL典型特征为B细胞表面抗原CD5、CD19和 CD23阳性，同时也低水平表达CD52、CD20和膜表 面免疫球蛋白(sIg)，单克隆限制性地表达κ或 λ轻链， κ或和λ轻链可以均阴性。CD79β和FMC-7阴性或弱表 达，而CD10、Cyclin D1阴性。 CLL没有绝对特异性标志，因此，CLL表面标志的组 合才能帮助区别CLL和其他B-LPD，根据表1所列免 疫表型积分判断标准，典型CLL的积分为4-5，而其他 B-LPD大多为0-2分。积分为3分时应结合Cyclin D1、 荧光原位杂交(FISH)等检查结果。
血液细胞学
形态学上的典型CLL指不典型细胞≤0．10，幼稚淋巴 细胞的逐渐增多一般和疾病的侵袭过程相关，而如果 幼稚淋巴细胞在外周血淋巴细胞的比例>0．55，则诊 断为幼稚淋巴细胞白血病(PLL)。当幼稚淋巴细胞在 外周血淋巴细胞中占0．10～0．54时，称为伴幼稚淋 巴细胞增多的CLL(CLL／PL)。
(4)血清标记：很多血清标志，包括可溶性CD23水平、 胸腺嘧啶核苷激酶(TK)、血浆β2微球蛋白等能提供有 关疾病进展和生存等预后信息。
3. del(11q)患者：烷化剂。
治疗
4．初治方案应用过程中，如果应用联合化疗4个疗程 未达到部分缓解(PR)及以上疗效，或应用2个疗程仍 出现疾病进展，应按照难治CLL应用二线方案。
中国慢性淋巴细胞白血病小淋巴细胞淋巴瘤的诊断与治疗指南
中国慢性淋巴细胞白血病小淋巴细胞淋巴瘤的诊断与治疗指南中国慢性淋巴细胞白血病（Chronic Lymphocytic Leukemia, CLL）是一种常见的成人白血病，小淋巴细胞淋巴瘤（Small Lymphocytic Lymphoma, SLL）是其组织表现形式。
本文将详细介绍中国慢性淋巴细胞白血病及小淋巴细胞淋巴瘤的诊断与治疗指南。
一、诊断方法（一）临床表现：常见症状包括无症状的淋巴结肿大、乏力、盗汗、体重减轻，以及较少见的进行性脾大、肝大等。
（二）血象：特征性表现为外周血淋巴细胞计数增高，同时携带CD19、CD20、CD5、CD23表面标志物。
（三）骨髓穿刺：检查骨髓形态学及免疫表型，以评估淋巴细胞浸润程度。
二、治疗策略（一）观察治疗：对于无症状或轻度症状的患者，常规不主动干预，定期随访，以评估病情变化。
（二）化疗：针对进展期患者，如有明确的指征，可选择单药或联合化疗方案，如FC方案（氟达拉滨+环磷酰胺）。
（三）免疫疗法：包括抗CD20抗体等单克隆抗体的应用，能有效靶向淋巴细胞，并改善患者生存率。
常用的免疫疗法包括利妥昔单抗、非洛替尤单抗等。
（四）靶向治疗：包括B细胞受体激动剂（Bruton酪氨酸激酶抑制剂、PI3K抑制剂等）和BCL-2抑制剂（Venetoclax）等，已成为治疗中国慢性淋巴细胞白血病和小淋巴细胞淋巴瘤的新方向。
（五）造血干细胞移植：适用于逆转期、失代偿期或复发性患者，在化疗后选择性应用。
三、预后评估与随访中国慢性淋巴细胞白血病和小淋巴细胞淋巴瘤的预后评估主要包括国际预后指数（International Prognostic Index, IPI）和致死评分（Cumulative Illness Rating Scale, CIRS），以及淋巴结影像学、骨髓病理学等检查。
随访包括对患者的全面评估，包括症状、体格检查、血液学及骨髓学检查，以及必要的影像学检查等，以评估疾病的复发和治疗效果。
2011版《中国慢性淋巴细胞白血病诊治指南》解读(诊断部分)
2011版《中国慢性淋巴细胞白血病诊治指南》解读（诊断部分）徐卫李建勇（南京医科大学第一附属医院江苏省人民医院血液科）为提高我国血液科医生对慢性淋巴细胞白血病（CLL）诊断、鉴别诊断及规范化治疗的水平，2011 年中华医学会血液学分会制定了2011 版《中国慢性淋巴细胞白血病的诊断与治疗指南》，现就该指南中的诊断部分进行解读。
对于CLL的认识已有100余年的历史，但直到1988 年和1989 年才分别由美国国立癌症研究所CLL 工作组（NCI-WG）和国际CLL 工作组（IW-CLL）制定了统一的诊断标准，并于1996 年由NCI-WG 进行了修订。
此外，2004 年英国CLL 协作组代表英国血液学标准委员会（BCSH）提出了免疫表型积分系统的CLL 诊断标准。
从这些标准的演变来看，免疫表型分析的地位越来越重要，而骨髓检查已经不是典型CLL 诊断的必需条件。
由于免疫表型积分系统在临床实践中的操作性较强，现已被大多数机构广泛采用。
2008年IW-CLL与1996年NCI-WG修订版的部分专家，联合发表了新的CLL 诊断标准，该标准强调CLL 专指B-CLL，而以往所谓的T-CLL 目前归为T细胞幼淋细胞白血病（小细胞型）。
一、关于诊断标准1. 由于认识到T细胞反应性增多会影响淋巴细胞计数，从而影响CLL的诊断，故CLL诊断要求外周血B 淋巴细胞≥5×109/L（而非以往的淋巴细胞总数≥ 5.0×109/L），且持续≥3个月（如具有典型的CLL免疫表型、形态学等特征，则时间长短对CLL的诊断意义似乎不是太大）。
值得注意的是，B淋巴细胞数是指CD19+细胞数，不是CD5+ CD19+细胞或克隆性B细胞，不同的单抗、不同的荧光素及不同的检测方法检测的B细胞数可能不同，目前国际上尚缺乏共识；外周血B淋巴细胞必须经流式细胞仪确认为克隆性，即细胞表面限制性表达免疫球蛋白（sIg）的κ或λ轻链（κ:λ ＞ 3 : 1或＜0.3 : 1），sIg阴性的CD19+细胞＞25%也支持克隆性。
慢性淋巴细胞白血病(CLL) 指南解读
• CLL是西方国家最常见的白血病之一，约占美国所有白血病的30%。
1
• 男性发病率高于女性，男女比例约为1.7:1。2 美国每年男女发病率分别为每 十万人6.75和3.65，3 欧洲分别为5.87和4.01。4
• CLL多发于老年人，中位诊断年龄为70岁，5 发病率随年龄增长快速上升
(shàngshēng)。
诊断(zhěnduàn)标准：CLL分期系统
Rai分期(fēn qī)系统 1
Binet分期(fēn qī)系统 2
分期 0 I II III IV
描述
危险分级
分期
描述
淋巴细胞增多，外周血淋 巴细胞＞15,000/mcL， 骨髓淋巴细胞＞40%
低危
血红蛋白≥10g/dL以及血小板 A ≥100,000/mm3以及受累淋巴结区＜3
• 预计2013年全球新诊断CLL病例约为15680例，其中男性9720例，女性 5960例。1
(ɡònɡ yǒu) 第三页，第课件三共页有，共五十六页。 55页
1. Siegel R, et al. CA Cancer J Clin 2013; 63:11-30. 2. Hernández JA, et al. Cancer 1995; 75:381-94.
形态学特征
细胞大小
染色质 核仁 核形
细胞质
CLL B-PLL
小
中
成块 致密
无/小 规则
显著 规则
甚少
中
HCL
中/大 疏松/ 棉絮状
无
肾形 丰富/ 绒毛
MCL SMZL FL
中
小
很小
斑点状 致密 致密
无/小 切迹
无 规则
无 核裂
复旦大学附属中山医院慢性淋巴细胞白血病_小淋巴细胞淋巴瘤诊疗规范(v1.2018)
* 外周血流式细胞术：检测细胞表面分子，包括κ/λ、CD19、CD20、CD5、CD23、CD10、CD200。 * 病理组织学（如诊断基于淋巴结或骨髓活检）：免疫组化抗体，包括CD3、CD5、CD10、CD20、CD23、cyclin D1。 * 荧光原位杂交技术（fluorescence in situ hybridization，FISH）：＋12，del（11q），del（13q），del（17p）。 * DNA测序：TP53，IGHV。 * ECOG评分。 * 血液检查：血常规（含网织红细胞）、外周血涂片、直接抗人球蛋白试验、肝肾功（含LDH及尿酸）、电解质、β2-MG、血清免疫球蛋白定量、血清蛋 白电泳、血清免疫固定电泳、乙肝病毒血清学及HBV-DNA、心肌酶谱、肌钙蛋白、N端前脑钠肽（NT-proBNP）。 * 影像学检查：颈胸腹盆增强CT或PET/CT。 * 骨髓检查：骨髓穿刺细胞学涂片分类、骨髓活检及免疫组织化学染色。 * 其他：心电图、超声心动图、妊娠检查（育龄女患者）。 2疗效评估及随访检查项目 * 血液检查：血常规（含网织红细胞）、外周血涂片、肝肾功（含LDH及尿酸）、β2-MG、乙肝病毒血清学及HBV-DNA。 * 影像学检查（需要时）：颈胸腹盆增强CT或PET/CT。 * 初诊及病程中出现的异常指标。 3患者分期及处置 患者分期标准及处置措施详见表1。
4治疗方案选择 本中心符合条件的CLL患者优先入组在研各项临床试验，其余初治CLL患者推荐如表2选择。难治及复发CLL患者治疗方案包括：未用过的初治方案、苯达
莫司汀＋利妥昔单抗［适用于无del（17p）/TP53突变患者］、来那度胺±利妥昔单抗。
慢性淋巴细胞白血病的诊断与治疗指南
慢性淋巴细胞白血病的诊断与治疗指南
徐卫;孙雪梅;李建勇
【期刊名称】《国际输血及血液学杂志》
【年(卷),期】2008(031)003
【摘要】@@ 1988年和1996年,国立癌症研究所(NCI)发起的慢性淋巴细胞白血病工作组(NCI-WG)发表了慢性淋巴细胞白血病(CLL)患者临床试验设计与管理的指南,以促进不同治疗的比较以及确定进行疾病生物学科学研究时可以使用的概念.【总页数】6页(P275-280)
【作者】徐卫;孙雪梅;李建勇
【作者单位】210029,南京,南京医科大学第一附属医院,江苏省人民医院血液科;南京中医药大学附属医院,江苏省中医院血液科;210029,南京,南京医科大学第一附属医院,江苏省人民医院血液科
【正文语种】中文
【中图分类】R73
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中国慢性淋巴细胞白血病／小淋巴细胞淋巴瘤的诊断与治疗指南(完整版)近年，慢性淋巴细胞白血病(CLL)的基础研究、新的预后标志、诊断标准及治疗等方面取得了巨大进展。
为提高我国血液科医师对CLL诊断、鉴别诊断及规范化治疗水平，中华医学会血液学分会和中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会组织相关专家对2011年版CLL诊断与治疗指南进行了更新修订，制订本版指南。
一、定义CLL/小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)是主要发生在中老年人群的一种成熟B淋巴细胞克隆增殖性肿瘤，以淋巴细胞在外周血、骨髓、脾脏和淋巴结聚集为特征。
二、诊断、分期、预后及鉴别诊断1．诊断：达到以下3项标准可以诊断：①外周血B淋巴细胞(CD19+细胞)计数≥5×109/L；B淋巴细胞<5×109/L时，如存在CLL细胞骨髓浸润所致的血细胞减少，也可诊断CLL。
②外周血涂片中特征性的表现为小的、形态成熟的淋巴细胞显著增多，其细胞质少、核致密、核仁不明显、染色质部分聚集，并易见涂抹细胞。
外周血淋巴细胞中不典型淋巴细胞及幼稚淋巴细胞≤55%。
③典型的免疫表型：CD19+、CD5+、CD23+、CD10-、FMC7-、CD43+/-、CCND1-；表面免疫球蛋白(sIg)、CD20及CD79b弱表达(dim)。
流式细胞学确认B细胞的克隆性，即B细胞表面限制性表达κ或λ轻链(κ:λ>3:1或<0.3∶1)或>25％的B细胞sIg不表达。
SLL：与CLL是同一种疾病的不同表现。
淋巴组织具有CLL的细胞形态与免疫表型特征。
确诊主要依赖病理组织学及免疫组化检查。
临床特征：①淋巴结和(或)脾、肝肿大；②无血细胞减少；③外周血B淋巴细胞<5×109/L。
CLL与SLL的主要区别在于前者主要累及外周血和骨髓，而后者则主要累及淋巴结和骨髓。
Ann Arbor Ⅰ期SLL可局部放疗，其他SLL 的治疗指征和治疗选择同CLL，以下均称为CLL。
单克隆B淋巴细胞增多症(MBL)：MBL是指健康个体外周血存在低水平的单克隆B淋巴细胞。
诊断标准：①B细胞克隆性异常；②外周血B淋巴细胞<5×109/L；③无肝、脾、淋巴结肿大(所有淋巴结长径均<1.5 cm)；④无贫血及血小板减少；⑤无慢性淋巴增殖性疾病(CLPD)的其他临床症状。
根据免疫表型分为三型：CLL表型、不典型CLL表型和非CLL表型。
对于后二者需全面检查，如影像学、骨髓活检等，以排除白血病期非霍奇金淋巴瘤。
2．分期及预后：CLL患者的中位生存期约10年，但不同患者的预后呈高度异质性。
性别、年龄、体能状态、伴随疾病、外周血淋巴细胞计数及倍增时间，以及乳酸脱氢酶(LDH)、β2微球蛋白(β2-MG)、胸苷激酶1(TK1)等临床和实验指标是重要的传统预后因素。
而临床上评估预后最常使用Rai和Binet两种临床分期系统(表1)。
这两种分期均仅依赖体检和简单实验室检查，不需要进行超声、CT或MRI扫描等影像学检查。
表1慢性淋巴细胞白血病的临床分期系统这两种临床分期系统存在以下缺陷：①处于同一分期的患者，其疾病发展过程存在异质性；②不能预测早期患者疾病是否进展以及进展的速度。
由于多数患者诊断时处于疾病早期，故需要新的预后标志。
目前预后意义比较明确的有免疫球蛋白重链基因可变区(IGHV)突变状态及片段使用、染色体异常[CpG刺激的染色体核型分析，FISH检测del(13q)、+12、del(11q)(ATM基因缺失)、del(17p) (p53基因缺失)等]、基因突变(p53、NOTCH1、SF3B1、BIRC3、MYD88)、CD38、ZAP70及CD49d表达等。
具有del(17p)和(或)p53基因突变的患者预后最差；del(11q)是另一个预后不良标志，但免疫化疗可以改善其预后。
将以上临床特征、实验室指标和CLL细胞的生物学特征相结合，可以更精确地预测患者预后及危险分层。
3．鉴别诊断：根据外周血淋巴细胞计数明显升高、典型的淋巴细胞形态及免疫表型特征，大多数CLL患者容易诊断，但尚需与其他疾病，特别是其他B细胞慢性淋巴增殖性疾病(B-CLPD)相鉴别。
根据CLL免疫表型积分系统(CD5+、CD23+、FMC7-、sIgdim、CD22/CD79bdim/-各积1分；CD5-、CD23-、FMC7+、sIgmoderate/bright、CD22/CD79bmoderate/bright 各积0分)，CLL的积分为4~5，其他B-CLPD为0~2分。
积分<4分的患者特别需要结合淋巴结、脾脏、骨髓组织细胞学及遗传学检查等进行鉴别诊断，具体参照《中国B细胞慢性淋巴增殖性疾病诊断专家共识(2014版)》[中华血液学杂志，2014, 35(4):367-370]。
三、治疗(一)治疗指征：不是所有CLL都需要治疗，只有具备以下至少1项时方可开始治疗。
1．进行性骨髓衰竭的证据：表现为血红蛋白和(或)血小板进行性减少。
2．巨脾(如左肋缘下>6 cm)或进行性或有症状的脾肿大。
3．巨块型淋巴结肿大(如最长直径>10 cm)或进行性或有症状的淋巴结肿大。
4．进行性淋巴细胞增多，如2个月内淋巴细胞增多>50%，或淋巴细胞倍增时间(LDT)<6个月。
当初始淋巴细胞<30×109/L，不能单凭LDT 作为治疗指征。
5．淋巴细胞计数>200×109/L，或存在白细胞淤滞症状。
6．自身免疫性溶血性贫血(AIHA)和(或)免疫性血小板减少症(ITP)对皮质类固醇或其他标准治疗反应不佳。
7．至少存在下列一种疾病相关症状：①在以前6个月内无明显原因的体重下降≥10%；②严重疲乏[如ECOG体能状态≥2；不能进行常规活动]；③无感染证据，体温>38.0℃，≥2周；④无感染证据，夜间盗汗>1个月。
8．临床试验：符合所参加临床试验的入组条件。
不符合上述治疗指征的患者，每2~6个月随访1次，随访内容包括临床症状及体征、肝／脾／淋巴结肿大情况和血常规等。
(二)治疗前评估治疗前(包括复发患者治疗前)必须对患者进行全面评估。
评估的内容包括：①病史和体格检查：特别是淋巴结(包括咽淋巴环和肝脾大小)；②体能状态：ECOG和(或)疾病累积评分表(CIRS)评分；③B症状：盗汗、发热、体重减轻；④血常规检测：包括白细胞计数及分类、血小板计数、血红蛋白等；⑤血清生化检测，包括肝肾功能、电解质、LDH、β2-MG等；⑥骨髓活检±涂片：治疗前、疗效评估及鉴别血细胞减少原因时进行，典型病例的诊断、常规随访无需骨髓检查；⑦常规染色体核型分析(CpG刺激)；⑧HBV检测；⑨有条件的单位尽可能进行FISH检测del(13q)、+12、del(11q)、del(17p)，建议开展分子生物学技术检测p53、IGHV、NOTCH1、SF3B1、BIRC3、MYD88等基因突变，以帮助判断预后和指导治疗。
特殊情况下检测：免疫球蛋白定量；网织红细胞计数和直接抗人球蛋白试验(怀疑有溶血时必做)；超声心动图检查(拟采用蒽环类或蒽醌类药物治疗时)；颈、胸、腹、盆腔增强CT检查等。
(三)一线治疗选择根据FISH结果[del (17p)和del(11q)]、年龄及身体状态进行分层治疗。
患者的体能状态和实际年龄均为重要的参考因素；治疗前评估患者的伴发疾病(CIRS评分)和身体适应性极其重要。
体能状态良好(包括肌酐清除率≥70 ml/min及CIRS评分≤6分)的患者建议选择一线标准治疗，其他患者则使用减低剂量化疗或支持治疗。
1．无del(17p)/p53基因突变或del(11q) CLL患者的治疗方案推荐(按优先顺序)：(1)存在严重伴随疾病的虚弱患者(不能耐受嘌呤类似物)：①苯丁酸氮芥±泼尼松±利妥昔单抗(RTX)；②环磷酰胺±泼尼松±RTX；③RTX；④皮质类固醇冲击疗法。
(2)≥70岁或存在严重伴随疾病(CIRS评分>6分)的<70岁患者：①苯达莫司汀±RTX；②苯丁酸氮芥±泼尼松±RTX；③环磷酰胺±泼尼松±RTX；④RTX；⑤氟达拉滨±RTX；⑥克拉屈滨±RTX。
(3)<70岁且无严重伴随疾病(CIRS评分≤6分)：①氟达拉滨＋环磷酰胺±RTX±米托蒽醌(FC±RTX±M)；②苯达莫司汀±RTX；③氟达拉滨±RTX；④苯丁酸氮芥±泼尼松±RTX；⑤环磷酰胺±泼尼松±RTX。
2．伴del(17p)/p53基因突变CLL患者的治疗方案推荐(按优先顺序)：(1)目前所有治疗方案疗效不佳，建议参加临床试验。
(2) HDMP(大剂量甲泼尼龙)±RTX±新鲜冰冻血浆(FFP)。
(3)调整的Hyper-CVAD±RTX。
(4)氟达拉滨＋环磷酰胺±RTX。
(5)氟达拉滨±RTX。
(6)苯达莫司汀±RTX。
(7)苯丁酸氮芥±泼尼松±RTX。
(8)环磷酰胺±泼尼松±RTX。
3．伴del(11q) CLL患者的治疗方案推荐(按优先顺序)：(1)≥70岁或存在严重伴随疾病(CIRS评分>6分)的<70岁患者：①苯达莫司汀±RTX；②苯丁酸氮芥±泼尼松±RTX；③环磷酰胺±泼尼松±RTX；④减低剂量的氟达拉滨＋环磷酰胺±RTX；⑤RTX；⑥氟达拉滨±RTX。
(2)<70岁且无严重伴随疾病(CIRS评分≤6分)：①氟达拉滨＋环磷酰胺±RTX；②苯达莫司汀±RTX；③氟达拉滨±RTX；④苯丁酸氮芥±泼尼松±RTX；⑤环磷酰胺±泼尼松±RTX。
(四)复发、难治患者的治疗选择定义：复发：患者达到完全缓解(CR)或部分缓解(PR)，≥6个月后疾病进展(PD)；难治：治疗失败(未获CR或PR)或最后1次化疗后<6个月PD。
复发、难治患者的治疗指征、治疗前检查同一线治疗，在选择治疗方案时除考虑患者的年龄、体能状态及遗传学等预后因素外，应同时综合考虑患者既往治疗方案的疗效(包括持续缓解时间)及耐受性等因素。
1．无del(17p)/p53基因突变患者的治疗方案推荐(按优先顺序)：(1)持续缓解≥2年：重复一线治疗方案或选用新方案。
(2)持续缓解<2年：首选一线治疗未用过的治疗方案。