常用抗真菌药物的比较

1.Pfaller. J Clin Microbiol 2007
20
唑类耐药株对卡泊芬净仍高度敏感
卡泊芬净对315株氟康唑耐药念珠菌的活性
根据MIC（μg/ml）的累积敏感率% 0.12 白念 光滑 41 110 95 96 0.25 98 100 0.5 98 1 98 2 100
菌属
菌株数
克柔
菌属 白念 光滑 菌株数 1289 2456 %S 28.8 17.3 %SDD 8.3 23.2 %R 62.9 59.5
热带
近平滑 克柔
457
319 2674
1ຫໍສະໝຸດ Baidu.7
36.7 79.1
13.6
20.7 11.4
68.7
42.6 9.4
抑菌圈：S, ≥17 mm; SDD, 14 to 16 mm; R, ≤13 mm.
Miconazole
5-FC
1950 1955 1960 1965 1970 1975 1980 1985 1990 1995 2000 2005 Year
各类抗真菌药作用机制及位点
米卡芬净 卡泊芬净
阻断细胞1,3-β-D-葡聚糖的合成
麦角醇 细胞壁
细胞膜
羊毛甾醇 DNA合成 蛋白质合成
两性霉素B
多烯类
• 普通两性霉素B –适应症：曲霉、念珠菌、隐球菌、组织胞浆菌、毛霉菌 –药代动力学：不被肠道吸收，血浆结合率高，可通过胎盘， 半衰期24h –用法与用量：静脉给药，0.1mg/kg.d开始，逐渐增加至0.51.0mg/kg.d，不超过50mg/d 注意事项： –注意血电解质(特别是钾和镁)、全血细胞数、肝肾功能 –预防性使用退烧药、抗组胺药、止吐药可减少发热和寒战
伏立康唑
–适应证：伏立 康唑在第一代三唑类抗菌谱的基础上，还增 加了对 光滑念珠菌、克柔念珠菌、烟曲霉菌和镰刀菌属的 抗菌活性，但对毛霉菌属仍几乎无效。 –药代动力学：高危患者呈非线性药代动力学、蛋白结合率 58%、血浆半衰期6-9h –用法与用量：负荷量静脉给药6mg/kg，q12h，连用2次， 维持剂量静脉给予4mg/kg，q12h –注意事项：中重度肾功能不全慎用（CRE清除率<50ml/h）
常用抗真菌药物比较
北京电力医院 重症医学科 卢年芳
抗真菌药物研制过程
MoAbs?
# of drugs
18 16 14 12 10 8 6 4 2 0
米卡芬净 Anidulafungin
Posaconazole 泊沙康唑
Caspofungin卡泊芬净 Voriconazole 两性霉素B脂质体 伏立康唑 Terbinafine Ketoconazole Itraconazole 伊曲康唑 Fluconazole氟康唑
三唑类抗真菌药物活性及选择一览表 + + + + ± + + + + + + + ± ± ± + + + + — + + + + ± ± ± ±
+ + + + + — — — — — ±b ±b ±b + + + + + — — — — — ±b ±b ±b + + + + + — — — — — ±b ±b ±b
泊沙康唑在大多数器官组织中的 浓度均高于其血浆浓度，组织穿透性好
• • 泊沙康唑的表观分布容积高于其他常用三唑类药物，表明泊沙康唑组织分布广泛、组 织穿透性好14 尸检结果显示15：泊沙康唑在大多数器官组织中的浓度均高于血浆浓度 血浆浓度 (ng/ml) 30 10 40 70 50 泊沙康唑组织浓度 (ng/g) 脑 肾 肝 心 肺
14. Li Y, et al. Clin Pharmacokinet 2010; 49 (6): 379-396. 15. Blennow O, et al. Antimicrobial Agents and Chemotherapy. 2014; 58(8):4941–4943.
泊沙康唑用法用量
伏立康唑：副作用（大）
• 33%以上的患者有暂时的视力障碍（闪光幻觉， 常描述为象LSD游伴颜色分辨能力改变，视力 模糊，眼冒金星和畏光），停药后副作用消失 • 皮疹和光敏性 • 肝酶水平升高( 13%)。
泊沙康唑
• 适应症：抗菌谱比伏立康唑更广 • 代谢：肝脏代谢、尿苷二磷酸糖脂化反应进行代 谢，并经胆汁和粪便排泄。肝、 肾功能不全无需 调整剂量。 • 亲脂，不溶于水，高脂餐或营养补充液口服或者 与 碳酸饮料同时服用提高生物利用度 • 不推荐泊沙康唑治疗中枢神经系统感染 • 注意事项：需监测肝功能、钾镁钙离子水平。
多烯类
• 两性霉素B含脂制剂
– 分类
• 两性霉素B脂质复合体(ABLC) • 两性霉素B脂质分散体(ABCD) • 两性霉素B脂质体(L-AmB)
– 适应证：
• 用于曲霉、念珠菌、隐球菌、组织胞浆菌、毛霉菌引起的IFI • 无法耐受或肾功能损害无法使用传统两性霉素B
– 药代动力学
• 非线性动力学，在肝脏和脾脏浓集
患者编号 1 2 3 4 5
160 80 40 不确定 60
480 320 280 510 330
620 660 260 1000 500
310 180 不确定 510 260
140 200 110 550 670
6
7
330
390
260
320
4600
1550
7460
2290
1790
1730
4530
890
• 使用前请充分振摇本品，必须在进餐期间服用本品，或
者对于无法进餐的患者，可以伴随营养液或碳酸饮料服
用本品 • 预防侵袭性真菌感染，200mg（5ml）每日三次，疗程根 据中性粒细胞减少症活免疫抑制的恢复程度而定；治疗 ：400mg（10ml）每日2次
唑类的交叉耐药情况
ARTEMIS DISK Surveillance Program 氟康唑耐药菌株对伏立康唑的敏感性
13
伊曲康唑 + ± + + ± + ± + + + ± + + — — ± — + + +
三唑类 伏立康唑 + ± + + + + + + + + + + + + /± ± + — + + +
泊沙康唑 + ± + + + + + + + + + + + + /± ± + + + + +
+ + + + + — — + + — + — + ± — — /± + + + +
– 用法与用量
• ABLC5mg/kg.d, ABCD3-4mg/kg.d, L-AmB3-5mg/kg.d
– 注意事项
• 监测肾功能
三唑类药物作用机制
• 抑制在细胞质中负责麦角固醇合成的CYP-450酶 ，破坏细胞膜。
氟康唑
–适应征：念珠菌 （白色念珠 菌、近平滑念珠菌、 热带念珠菌、葡萄牙念珠菌）、新型隐球菌。但对 克柔念珠菌、曲霉菌、毛霉菌属、镰刀菌属和丝孢 菌属无效 –药代动力学：口服生物利用度高，蛋白结合率低、 分布广泛，肾脏清除 –用法与用量：治疗400-800mg/d，预防200mg/d –注意事项：长期治疗者注意肝功能（副作用最小）
棘白菌素类-用法
• 卡泊芬净（首次剂量：70mg,；50mg qd） • 米卡芬净(50-150mg，Qd; 严重患者可增加至300mg/天) • 肝功能不全调整剂量，肾功能不全无需调整剂量
两性霉素B--作用机制
A、多烯类1穿过真菌细胞壁2，并与真 菌细胞膜4中的麦角固醇3结合。
B、多烯类1与麦角固醇2的相互作用 导致细胞膜中孔道3的形成。增加了细 胞膜的通透性，导致细胞内许多小分 子物质外漏。
棘白菌素类药物 — 作用机制
非竞争性抑制真菌的1,3-β-D 葡聚糖合成酶 (GS) β-葡聚糖对维持真菌细胞壁的完整性很重要
念珠菌和曲霉菌细胞壁富含1,3-β-D 葡聚糖 曲霉等丝状真菌葡聚糖合成的主要部位在菌丝的顶端
棘白菌素类药物作用于真菌后
酵母细胞的溶解导致细胞死亡 (杀真菌活性) 丝状真菌菌丝体顶端溶解使生长受到抑制并导致形态学异常、使其失 去侵袭性
伊曲康唑
–适应证：曲霉、念珠菌属、隐球菌属和组织胞浆菌引 起的IFI –药代动力学：蛋白结合率99%、血浆半衰期20-30h、代 谢产物经胆汁与尿液排泄；易在皮肤和指甲组织等富 含角蛋白的组织中蓄积， 是理想的治疗皮肤或指甲真 菌感染的药物；不用于颅内和泌尿系感染 –用法与用量：第1-2天，200mg, q12h，第3-14天200mg, qd，(CRE清除率<30ml/min不建议用)；序贯口服液 200mg, bid（斯皮仁诺），胶囊剂生物利用度 55% –注意事项：长期用药注意肝功能，静脉给药不得与其 他药物采用同一通路
与细胞膜上的麦角醇结合， 破坏细胞膜通透性
RNA合成 核酸合成
伏立康唑 伊曲康唑 酮康唑 氟康唑
阻断细胞色素P450的催化下生成14-α-去甲 基羊毛醇 阻断麦角醇的合成
5-FC
阻止DNA和蛋白质的合成
抗真菌菌谱
多烯类a 念珠菌属 白色念珠菌 光滑念珠菌 热带念珠菌 近平滑念珠菌 克柔念珠菌 葡萄牙念珠菌 季也蒙念珠菌 曲霉菌属 烟曲霉菌 黄曲霉菌 土曲霉菌 黑曲霉菌 构巢曲霉菌 新型隐球菌 镰刀菌属 丝孢菌属 多育赛多孢子菌 毛霉菌 芽生菌属 组织胞浆菌属 球孢菌属 卡泊芬净 棘白菌素类 米卡芬净 阿尼芬净 氟康唑
— — — — — + — — — — + + +
+
体外具有抗菌活性
±
体外抗菌活性较小或不稳定
—
体外无抗菌活性
a：包括两性霉素B脱氧胆酸盐(AmB)和两性霉素B脂质体剂型
b：棘白菌素类对双相型真菌的抗菌活性不稳定，这取决于病原菌是菌丝体抑或酵母样真菌
13. Andes D. Curr Med Res Opin. 2013 Apr;29 Suppl 4:13-8.
146
82
87
97
97
100
97 99 100
所有菌株 315
1.Messer et al. J Clin Microbiol 2006; 44:324–326 2.Pfaller et al. J Clin Microbiol 2005; 43:5425–5427
21
念珠菌 vs. 曲霉菌 - 科赛斯不同的作用形式
白色念珠菌
0 hour
烟曲霉菌
3 hours
24 hours
Control, 24h
CAS 1 µg/mL, 24h
棘白菌素类药物-特点
• 抗真菌联合用药：作用机制不同，能与两性霉素B及唑 类联用 • 抗菌谱窄：对念珠菌属、曲霉菌属和肺孢子虫有抗菌活 性。而对新型隐球菌和接合菌则无活性。 • 对人体细胞无毒，副作用少 • 念珠菌耐药发生少，药物间相互作用少