转移性肾癌靶向治疗现状与进展ppt课件
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转移性肾癌靶向治疗现状与进展ppt课件
N Engl J Med 2007;356:125-34
常见心律失常心电图诊断的误区诺如 病毒感 染的防 控知识 介绍责 任那些 事浅谈 用人单 位承担 的社会 保险法 律责任 和案例 分析现 代农业 示范工 程设施 红地球 葡萄栽 培培训 材料
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转移性肾癌 靶向治疗现状与进展
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各种靶向药物的靶点
帕唑帊尼
VEGF-A
贝伐单抗
VEGFR
KIT
肿瘤细胞膜
PDGFR
VEGFR
肿瘤血管内皮 细胞基膜
PDGFR 内皮细胞
PP
PP
PP
PP
P PP P
P PP P
P PP P
索拉非尼
索坦
替西罗莫司
细胞增殖
P13K AKT
mTOR
细胞核
Ras
Raf
Mek
索拉非尼
Erk
索坦
转录因子
新生血管形成
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• 转移性肾癌尚无标准的治疗方案，应采用 以内科为主的综合治疗。外科手术主要为 转移性肾癌辅助性治疗手段。
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转移性肾癌 靶向治疗现状与进展
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各种靶向药物的靶点
帕唑帊尼
VEGF-A
贝伐单抗
VEGFR
KIT
肿瘤细胞膜
PDGFR
VEGFR
肿瘤血管内皮 细胞基膜
PDGFR 内皮细胞
PP
PP
PP
PP
P PP P
P PP P
P PP P
索拉非尼
索坦
替西罗莫司
细胞增殖
P13K AKT
mTOR
细胞核
Ras
Raf
Mek
索拉非尼
Erk
索坦
转录因子
新生血管形成
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• 转移性肾癌尚无标准的治疗方案，应采用 以内科为主的综合治疗。外科手术主要为 转移性肾癌辅助性治疗手段。
转移性肾癌药物靶向治疗的研究进展
转移性肾癌药物靶向治疗的研究进展
穆家贵 王春阳 倪少滨
a l c el lca rc i n o ma ， RC C ) 是泌尿系统常见的恶性疾病�目前， 肾癌( ren 手术仍然是治疗局限性 RC C 的主要方式�虽 然手术 切除可治愈大部分的早期患者， 但是， 有 3 0% 40 % 的患者在肾脏切除后的数月或数年之后仍会进展 为转移性肾癌( m et a st a t i c ren a l c ell c a rcin o ma ， m RC C ) 阶段［1 ］� 另外， 近三分之一的 RC C 患者在确 诊时已发生远处转移而无法接受手术根治�肿瘤分 子靶向治疗是针对可能导致细胞癌变的环 节， 如细 胞信 号传导 通路, 原 癌基因 和抑 癌基因, 细 胞因 子及受 体, 抗肿 瘤血 管形 成, 自 杀基因等， 从分子水平来逆转这种恶性生物学行为， 从而抑制肿瘤的生长， 甚至使 其完全消退 的一种全 新的生物治 疗模 式�肿瘤分子靶向治疗常用的治疗靶点有: 细胞受体, 信号 传导和抗 血管生 成等�此 类靶向 药物主要 有两类 : 单 克隆抗 体和 小分子化合物�在药物靶向治疗应用以 前， 细胞 因子治 疗 m RC C 患 者中 位生存 期约 为 1 0 个月［2 ］� 而 在靶向 药物 的出现 之 m RC C 患 者的无进展生存期( pro gres si o nf ree s u rv iv a l ， PF S) 和总生存期( o v e ra ll surv i v a l， OS) 后， 尤 其在使用序贯性靶向治疗后， 分别延长至为 2 7 个月和 40 个月 做一综述� un it i n i b) 一, 舒尼替尼( s 舒尼替尼是一种多靶点酪氨酸 激酶抑制 剂， 它对血 小板来 源生长因 子( pl a t el et d eri v edgro wt h f a ct o r， PDG F ) 受体, 血 管内 皮细胞生长因子( v a s c ula r en d o t heli a l gro wt h f a ct o r， VE G F ) 受 体, 干 细胞因子受 体, F MS 样 酪氨酸激酶 3 受体, 集落刺 激因子 1 受体和胶质细胞源性神经营养因子受体等均有抑制作用 �这些受体与肿瘤的血管的生成和增殖有关� 在舒尼替尼的 期临床研究中显示 ， 舒尼替尼组获得的 PF S 比干扰素组 多了 6 个月 ( HR 0. 42 ; P < 0 . 00 1 ) ［4］ � 当排 除交
肾癌的靶向药物治疗 ppt课件
血管生成: 分化 增殖 转移 微血管形成
细胞核
靶向药物
抗肿瘤增殖
双通道
ppt课件
抗血管生成
29
Wilhelm S et al. Clin Cancer Res. 2004;64:7099-7109.
ppt课件
30
一线治疗：索坦对照干扰素的全球III 期临床研究
2007年 新英格兰医学 PFS/ORR 2008年 临床肿瘤学 QOL 2009年 临床肿瘤学 OS 2009年 肿瘤学年鉴 QOL (欧)
药物对肾癌的主要靶点
ppt课件
28
靶向治疗药物作用机理
肿瘤细胞
自分泌环 EGF PDGFR-β
RAS RAF
内皮细胞或周围细胞
PDGF-β VEGF VEGFR-2
细胞凋亡
RAF RA S
VHL
MEK
线粒体 线粒体 HIF-2
MEK
ERK
细胞核
EGF PDGF VEGF 增殖 存活
细胞凋亡
ERK
控制肿瘤生长
延长患者生存
ppt课件
控制药物毒性
16
mRCC药物治疗发展史上的重大事件
年份 大事件
细胞因子 时代
靶向治疗的时代由此到来……
1980s
细胞因子与免疫治疗：IL-2与 IFN-α 首度证实 有效1
1990s 基于II期研究数据，高剂量IL-2*获得FDA批准
年份
大事件 FDA批准索坦 FDA批准替西罗莫司 FDA批准贝伐单抗+IFN-α / 依维莫司 / 帕唑 17 帊尼 ppt课件
靶向治疗 时代
2005.12 FDA批准索拉非尼 2006.1 2007 2009
进展期肾癌治疗现状ppt课件
（三）穿透肾周筋膜（包括同侧肾上腺受侵） Mayo Clinic数据
美国，Mayo Clinic, n=1033
pT4期患者10年CSS为%
J Urol. 2011 Jun;185(6):2035-9.
（三）穿透肾周筋膜：日本数据
日本，Kitasato University School of Medicine, n=111
积极外科手术治疗 手术+综合治疗（免疫治疗/靶向药物治疗） 术前辅助靶向药物治疗+手术 持续性靶向药物治疗的研究
手术治疗对进展期肾癌的局限性
局限期患者手术治疗后约20-30％出现复发或转移 癌栓范围广的情况下，对手术技术及设备要求高，
常规开展困难 肾癌根治手术并不常规进行肾上腺切除和淋巴清扫
组 观察 干扰素
4 6 8 10 12 14 时间 (年)
总计 143 140
死亡 81 93
删失 62 47
中位时间 (年) 7.3 5.1
Messing EM, et al. J Clin Oncol 2003; 21:12141222.
0.2 Log Rank Test p=0.33
0.0 0
不同特征进展期肾癌CSS总结
临床特点
5年CSS
远处转移
16-21%
同侧肾上腺受侵
22%
穿透肾周筋膜
<23%
腔静脉癌栓
22.2-37.3%
肾静脉癌栓合并肾周脂肪浸润
32.4%
淋巴结转移
20-30%
肿瘤病灶>7cm且伴坏死
40-70%
具7大特征患者，预后较差
进展期 √ √ √ √ √ √ ？
进展期肾癌治疗观点
《靶向治疗》课件
常见的基因治疗策略 包括溶瘤病毒治疗、 基因编辑等。
基因治疗可以通过多 种方式实现，如基因 敲除、基因置换或基 因修饰等。
03
靶向治疗的临床应用
肺癌的靶向治疗
总结词
肺癌的靶向治疗主要针对肺癌细胞中特定的基因突变，通过 抑制突变基因的表达或促进正常基因的表达来达到治疗目的 。
详细描述
肺癌的靶向治疗主要针对肺癌细胞中特定的基因突变，如 EGFR、ALK、ROS1等，通过使用特定的靶向药物，如吉非 替尼、克唑替尼等，来抑制突变基因的表达或促进正常基因 的表达，从而达到治疗肺癌的目的。
肝癌的靶向治疗
总结词
肝癌的靶向治疗主要针对肝癌细胞中特定的基因突变和受体，如VEGF、EGFR、c-MET等，通过抑制突变基因和 受体的表达或促进正常基因和受体的表达来达到治疗目的。
详细描述
肝癌的靶向治疗主要针对肝癌细胞中特定的基因突变和受体，如VEGF、EGFR、c-MET等，通过使用特定的靶向 药物，如索拉非尼、贝伐珠单抗等，来抑制突变基因和受体的表达或促进正常基因和受体的表达，从而达到治疗 肝述 • 靶向治疗的主要类型 • 靶向治疗的临床应用 • 靶向治疗的未来展望 • 靶向治疗的挑战与对策 • 案例分享
01
靶向治疗概述
靶向治疗定义
靶向治疗是一种针对特定疾病或特定 基因突变的药物治疗方法，通过设计 特定的药物来针对疾病相关的靶点， 以达到精准治疗的目的。
靶向治疗的优势与局限性
01
02
03
耐药性
长期使用靶向治疗可能会 导致肿瘤细胞产生耐药性 。
高昂的价格
靶向治疗药物通常价格较 高，可能给患者带来较大 的经济负担。
不适用于所有患者
不是所有患者都适合接受 靶向治疗，需要根据患者 的具体情况进行评估。
晚期转移性肾癌的靶向治疗研究进展
帕 唑 帕 尼 是 一 种 口 服 的 多 靶 点 酪 氨 酸 激 酶 形 成 、调 节ＨＩ一表 达 的重要 物 质 。Ｃ Ｉ ９ 水溶性 Ｆ０ 【 Ｃ－ 是 ７
抑 制 剂 ，通 过 靶 向 抑 制 ＶＥ Ｒ． 、ＶＥ Ｒ ２ ＧＦ １ ＧＦ 一 、
的 西 罗莫 司（ ｒｌ ｓ ａ ａ 一ｉ，雷 帕霉 素） 酯 ｓ ｏｉ ，ｒｐ ｍ￣ｃｎ ｉ ｍｕ 的
系统最常见的恶性肿瘤之一 ，其发病率占 （５ 患 者 病 灶缩 小＞ ５ ，６ 例 病情 稳 定 患 者 随 机 ３ ％） ２％ ５
泌 尿 系肿 瘤 的 第二 位 ，且 呈逐 年 上 升趋 势 。根 治 性 分为 ２ ，３ 例继 续接 受 索拉 菲尼 治 疗 ，３ 例接 受 安 组 ２ ３ 手 术仍 为 肾 癌 的 主要 治 疗方 法 ，但 统计 数据 表 明 ， 慰 剂 治疗 ，再 次 治疗 ｌ 周后 ，两 组 疾 病无 进 展 生 存 ２ 约 ３ ％的肾 癌 在 诊断 时 即发 生 远 处 转移 ，术 后 患 者 率 分 别为 ５％￣ １％（＝ ． ７ ） ０ ０ Ｈ８ Ｐ ００ ７，中位 生 存期 分 别 为 ０ 约３ ％－ ０ ０ ４％发生 远 处转 移 。转移 性 肾癌 对 放化 疗 均 ２ 周和 ６ （＝ ．０ ７ ，２ 例 接 受安 慰 剂 治疗 的 患者 ３ 周 Ｐ Ｏ０ ８ ） ５
所延 长（３ 周 Ｖ ２ ， ＝ ． ） １５ Ｓ８周 Ｐ ０ ４。但 由于样 本较 少 ， ０ 该研 究仍 需进 一步 的临 床试 验证实 。
１ ． ３帕唑 帕尼（ａｏ ａ ｉ） ｐ ｚ ｐ ｎｂ
２ ｍＴ 抑 制 荆 ＯＲ ２１ Ｃ一９ｔ ｉ ｌ ｕ ，替西 罗奠 司） ．Ｃ Ｉ （ｍｓ ｏ ｍ ｓ ７ ｅ ｒｉ ｍＴ Ｒ 细 胞 周 期 中一 种 调 控 细 胞增 殖 、血 管 Ｏ 是
靶向给药系统的现状与未来概要演示精品PPT课件
• 如柔红霉素空间稳定脂质体
3.纳米粒子技术
纳米粒 (NP) 是一类直径在1～1000ｎｍ之 间固态胶体颗粒, 能够与药物交联、吸附,并携 带药物通过各种细胞膜,甚至血脑屏障 。
纳米粒的表面修饰：以延长纳米粒在体内循 环时间。
最成功的表面修饰是采用Tween80包衣 。
（三）肝靶向给药系统
• 前体药物 • 糖蛋白复合物 • 载体导入
三、新型靶向载体研究进展
• 聚合物纳米粒主动靶向载体 • 磁性脂质体靶向给药系统
（一）聚合物纳米粒主动靶向载体
• 优点 ：
(1)药物包封率高,载药量高 ； (2)稳定性好 ； (3)能有效保护药物,使药物免受体液和酶的破 坏而发生分解； (4)ＮＰ可作为药物贮库而具有缓释效果 ； (5)通过修饰能主动靶向于特定的器官、组织 或细胞。
• 如已上市的复方氟脲嘧多相脂质体、紫杉醇脂 质体、阿霉素脂质体等 。
• 主动靶向脂质体 脂质体表面偶联特异性抗体、配体或基团
等, 达到高度定向的作用。
• 如将载有多柔比星脂质体偶合人源化单抗隆抗 体的片段F(ab)2构成复合物MCC465,在治疗胃肠 肿瘤的临床实验中获得很好的治疗效果,而副 作用显著降低。
副作用低； • （6）具有亲淋巴性。
淋巴靶向的载体
一 非生物降解载体制剂 • （1）活性炭 • （2）硅粒
二 生物降解载体制剂 • （1）高分子偶联前体药物 • （2）脂质体 • （3）微球 • （4）乳剂
目前已用于淋巴化疗的药物有：
丝裂霉素C，氟尿嘧啶，氨甲喋呤，多柔比 星,顺铂，博来霉素，环磷酰胺，阿柔比星等。
Ce＝(Cmax)p/(Cmax)s 每个组织或器官中的Ce表明药物制剂改变药 物分布的效果，Ce越大，表明改变药物分布的 效果越明显。
3.纳米粒子技术
纳米粒 (NP) 是一类直径在1～1000ｎｍ之 间固态胶体颗粒, 能够与药物交联、吸附,并携 带药物通过各种细胞膜,甚至血脑屏障 。
纳米粒的表面修饰：以延长纳米粒在体内循 环时间。
最成功的表面修饰是采用Tween80包衣 。
（三）肝靶向给药系统
• 前体药物 • 糖蛋白复合物 • 载体导入
三、新型靶向载体研究进展
• 聚合物纳米粒主动靶向载体 • 磁性脂质体靶向给药系统
（一）聚合物纳米粒主动靶向载体
• 优点 ：
(1)药物包封率高,载药量高 ； (2)稳定性好 ； (3)能有效保护药物,使药物免受体液和酶的破 坏而发生分解； (4)ＮＰ可作为药物贮库而具有缓释效果 ； (5)通过修饰能主动靶向于特定的器官、组织 或细胞。
• 如已上市的复方氟脲嘧多相脂质体、紫杉醇脂 质体、阿霉素脂质体等 。
• 主动靶向脂质体 脂质体表面偶联特异性抗体、配体或基团
等, 达到高度定向的作用。
• 如将载有多柔比星脂质体偶合人源化单抗隆抗 体的片段F(ab)2构成复合物MCC465,在治疗胃肠 肿瘤的临床实验中获得很好的治疗效果,而副 作用显著降低。
副作用低； • （6）具有亲淋巴性。
淋巴靶向的载体
一 非生物降解载体制剂 • （1）活性炭 • （2）硅粒
二 生物降解载体制剂 • （1）高分子偶联前体药物 • （2）脂质体 • （3）微球 • （4）乳剂
目前已用于淋巴化疗的药物有：
丝裂霉素C，氟尿嘧啶，氨甲喋呤，多柔比 星,顺铂，博来霉素，环磷酰胺，阿柔比星等。
Ce＝(Cmax)p/(Cmax)s 每个组织或器官中的Ce表明药物制剂改变药 物分布的效果，Ce越大，表明改变药物分布的 效果越明显。
靶向药物治疗 ppt课件
肿瘤细胞“抬 头”
机体免疫力彻底摧毁
肿瘤复发
ppt课件
肿瘤转移
4
靶向治疗：具有针对致癌机制特点，直接攻击致癌 病因，选择性强。
“靶向”分为三个层次：
1、针对某个器官（器官靶向） 2、针对某种类别的肿瘤细胞（细胞靶向）
3、针对肿瘤细胞里的某一个蛋白家族的某部 分分子，或者是指一个核苷酸的片段，或者一 个基因产物进行治疗。（分子靶向）
Bcr-Abl
KIT
Glivec（伊马替尼）2002 CML（慢性粒细胞白血病） GIST
Sorafenib（索拉非尼）2005 RCC（肾细胞癌） 2008 HCC（肝细胞癌） Vandetanib（凡德他尼 ）2006 MTC（甲状腺髓样癌） Sunitinib(舒尼替尼 ) 2006 RCC GIST（胃肠间质瘤）
KRAS基因在很多癌中都发生了突变，这些突变破坏了 KRAS蛋白内在的GTPase活性，从而使得KRAS蛋白处 于持续活性状态。
ppt课件 23
在KRAS野生型转移性结直肠癌中，EGFR 靶向药物西妥昔单抗（爱必妥）能有效阻 止信号传导，从而抑制肿瘤细胞生长。 KRAS基因如果发生突变，就会刺激促 进恶性肿瘤细胞的生长和扩散；并且不 受上游EGFR的信号影响，影响西妥昔单 抗（爱必妥）的治疗效果。
肿瘤分子靶向药物治疗进展概述
ppt课件
1
*众所周知，恶性肿瘤严重危胁着人类的身体健康。 *其治疗成为人们关注的焦点。 *传统的化疗和放疗由于缺乏特异性，取得疗效的同
时，也往往给患者带来较大的毒副作用。
ppt课件
2
传统化疗
生长快速的肿瘤细胞
ppt课件
3
结果： 肿瘤细胞灭亡
机体很多细胞一起“陪葬”
肾癌ppt课件
Thinking In Other People‘S Speeches，Growing Up In Your Own Story
讲师：XXXXXX XX年XX月XX日
术后尚无标准辅助治疗方案区域或扩大淋巴结清扫术区域或扩大淋巴结清扫术肾静脉或肾静脉或和腔静脉瘤栓的外科治疗和腔静脉瘤栓的外科治疗术后辅助治疗术后辅助治疗转移性肾癌临床分期转移性肾癌临床分期期的治肾原发病灶的手术治疗肾原发病灶的手术治疗转移灶的手术治疗转移灶的手术治疗细胞因子治疗细胞因子治疗单药重组人源化单药重组人源化ilil22proleukinproleukin皮下注射治疗皮下注射治疗ifnifn干扰素治干扰素治分子靶向治疗分子靶向治疗推荐索拉非尼用量推荐索拉非尼用量400mg400mgbidbid日日化疗化疗吉西他滨氟尿嘧啶卡培他滨吉西他滨氟尿嘧啶卡培他滨放疗放疗对骨转移局部瘤床复发区域或远对骨转移局部瘤床复发区域或远处淋巴结转移患者处淋巴结转移患者手术并发症手术并发症无论是开放性手术或腹腔镜手术治疗肾癌无论是开放性手术或腹腔镜手术治疗肾癌均有可能发生出血感染肾周脏器损伤均有可能发生出血感染肾周脏器损伤肝脾胰腺胃肠道胸膜损伤肝脾胰腺胃肠道胸膜损伤肺栓塞肾衰竭肝功能衰竭尿漏等并肺栓塞肾衰竭肝功能衰竭尿漏等并发症应注意预防和适当处理
➢ 一、流行病学及病因学
➢ 肾癌约占成人恶性肿瘤的2%~3%，各国或 各地区的发病率不同，发达国家发病率高 于发展中国家[1]。我国各地区肾癌的发病 率及死亡率差异也较大
➢ 透明细胞癌占89.6%、乳头状肾细胞癌占 5.8%、嫌色细胞癌占3.4%、集合管癌占 0.2%、未分类肾细胞癌占1%。
➢ 推荐采用将肾癌分为高分化、中分化、低 分化（未分化）的分级标准
➢ 30%为转移性肾癌，可由于肿瘤转移所致 的骨痛、像学检查。实 验室检查作为对患者术前一般状况、肝肾 功能以及预后判定的评价指标，确诊则需 依靠病理学检查。
讲师：XXXXXX XX年XX月XX日
术后尚无标准辅助治疗方案区域或扩大淋巴结清扫术区域或扩大淋巴结清扫术肾静脉或肾静脉或和腔静脉瘤栓的外科治疗和腔静脉瘤栓的外科治疗术后辅助治疗术后辅助治疗转移性肾癌临床分期转移性肾癌临床分期期的治肾原发病灶的手术治疗肾原发病灶的手术治疗转移灶的手术治疗转移灶的手术治疗细胞因子治疗细胞因子治疗单药重组人源化单药重组人源化ilil22proleukinproleukin皮下注射治疗皮下注射治疗ifnifn干扰素治干扰素治分子靶向治疗分子靶向治疗推荐索拉非尼用量推荐索拉非尼用量400mg400mgbidbid日日化疗化疗吉西他滨氟尿嘧啶卡培他滨吉西他滨氟尿嘧啶卡培他滨放疗放疗对骨转移局部瘤床复发区域或远对骨转移局部瘤床复发区域或远处淋巴结转移患者处淋巴结转移患者手术并发症手术并发症无论是开放性手术或腹腔镜手术治疗肾癌无论是开放性手术或腹腔镜手术治疗肾癌均有可能发生出血感染肾周脏器损伤均有可能发生出血感染肾周脏器损伤肝脾胰腺胃肠道胸膜损伤肝脾胰腺胃肠道胸膜损伤肺栓塞肾衰竭肝功能衰竭尿漏等并肺栓塞肾衰竭肝功能衰竭尿漏等并发症应注意预防和适当处理
➢ 一、流行病学及病因学
➢ 肾癌约占成人恶性肿瘤的2%~3%，各国或 各地区的发病率不同，发达国家发病率高 于发展中国家[1]。我国各地区肾癌的发病 率及死亡率差异也较大
➢ 透明细胞癌占89.6%、乳头状肾细胞癌占 5.8%、嫌色细胞癌占3.4%、集合管癌占 0.2%、未分类肾细胞癌占1%。
➢ 推荐采用将肾癌分为高分化、中分化、低 分化（未分化）的分级标准
➢ 30%为转移性肾癌，可由于肿瘤转移所致 的骨痛、像学检查。实 验室检查作为对患者术前一般状况、肝肾 功能以及预后判定的评价指标，确诊则需 依靠病理学检查。
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ITT人群的最终OS分析
安慰剂组censor后ITT人 群的OS分析
安慰剂组患者按基线VEGF水平 分层PFS分析
基线低VEGF患者的PFS
≤ 131 pg/mL
基线高VEGF患者的PFS
＞ 131 pg/mL
2009年，JCO更新的TARGET试验最终OS和PFS结果
•最终结果显示索拉非尼组患者同安慰 剂组生存相当，分别为17.8和15.2月， HR 0.88; P＝.146，然而，若将安慰剂 组治疗失败交叉到索拉非尼组的患者 的生存时间censor，则差异具有显著 性。（ 17.8 v 14.3 月; HR 0.78; P ＝.029 ）
抗血管生成主要靶点
抗细胞增殖主要靶点
VEGF VEGFR PDGFR Raf mTOR KIT FLT-3 CSF-1R
索拉非尼
X
X
X
XX
索坦
X
X
XX
X
替西罗莫司
X
贝伐单抗
X
帕唑帊尼
X
X
X
阿昔替尼
X
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N Engl J Med 2007;356:125-34
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•腹泻、皮疹、疲乏和手足皮肤反应是索拉非尼最常见的不良反应 •高血压，心肌缺血为少见的严重不良反应，在索拉非尼组较安慰剂组为多
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转移性肾癌 靶向治疗现状与进展
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Sorafenib 400mg bid
PD
1:1随机分组
IFN-a
PD
Sorafenib 600mg bid
Sorafenib 400mg bid
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两组治疗的PFS比较
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各种靶向药物的靶点
帕唑帊尼
VEGF-A
贝伐单抗
VEGFR
KIT
肿瘤细胞膜
PDGFR
VEGFR
肿瘤血管内皮 细胞基膜
PDGFR 内皮细胞
PP
PP
PP
PP
P PP P
P PP P
P PP P
索拉非尼
索坦
替西罗莫司
细胞增殖
P13K AKT
mTOR
细胞核
Ras
Raf
Mek
索拉非尼
Erk
索坦
转录因子
新生血管形成
最常见的治疗相关的毒副作用及实验 室异常
•最常见的副作用 是： 疲劳30例（28％） 腹泻21例（20％） •最常见的实验室 检查异常： 中性粒细胞下降45 (42%) 血脂升高30 (28%) 贫血27 (26%)
JAMA, 2006;295(21):2516-2524
VE细GF胞R=分血化管内皮生长因子受体
PDGFR=血小板衍生生长因子受体 KIT=干细胞因子受体
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各种靶向药物的靶点
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索拉非尼对比干扰素-a治疗转移性肾癌的Ⅱ期临床试验
不可切除/转移性肾透明细胞癌 既往未经治疗
MSKCC风险评分不限 PS评分 0/1分
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• 转移性肾癌尚无标准的治疗方案，应采用 以内科为主的综合治疗。外科手术主要为 转移性肾癌辅助性治疗手段。
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索拉非尼（多吉美）
• 多靶点激酶抑制剂 • 双重抗肿瘤作用：抑制肿瘤细胞增殖
抗血管生成 • 规格：0.2g*60片 • 价格：25000元/盒
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2013
2015
依维莫司 阿昔替尼
CFDA批准的晚期肾癌治疗药物
1. Janowitz T, et al. Semin Oncol. 2013 Aug;40(4):482-91.
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索坦治疗转移性肾癌的研究
•该项开放、单臂，多中心临床试验，为确认索坦作为二线治疗肾透明细胞癌 的效果 •入组时间为04年2月到11月，共入106例任一细胞因子治疗失败的转移性透明 细胞RCC •随访到患者进展，不能耐受的毒性或撤消知情同意 •索坦使用：采用每日口服索坦50mg，连续4周，休息2周的6周方案 •试验的主要终点为PFS和安全性，治疗有效与否由独立的第三方影像试验中 心和负责治疗的研究者进行
•安慰剂组患者基线VEGF水平同 ECOG评分(P<.0001)、MSKCC分级 (P<0.0001)相关，亦同PFS和OS相关， 单因素分析(PFS, P=0.0013; OS, P=.0009)，多元分析(PFS, P=.0231; OS, P=.0416)
•索拉非尼治疗组，多元分析显示基线 VEGF水平同短OS相关(P=.0145) ，无论 高VEGF组(P<.01)还是低VEGF组(P<0.01) 都能J 从Cli索n O拉nc非ol尼,20治09疗2中7:3获31益2-。3318
JAMA, 2006;295(21):2516-2524
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患者的特征、治疗的疗效
表2. 治疗基线时患者的特征
表3. 索坦治疗的最佳疗效
Rini BI and Small EJ. J Clin Oncol 2005;细23胞:10黏28附–1043, adapt细ed胞w凋ith亡permission.
Duensing A, et al. Cancer Invest 2004;22:106−116; Marmor MD, et al. Int J Rad Oncol Biol Phys 2004; 58:903−913.
• 因此，NCCN委员会推荐索拉非尼作为一线 治疗用于部分复发或无法手术切除的转移 性肾癌（透明细胞为主型），证据水平2A。
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总生存和无进展生存的Kaplan–Meier 曲线
OS
PFS
•到05年1月截止，索拉非尼组比安慰剂组的中位PFS为5.5月比2.8月（HR 0.44,95% CI:0.350.55, P<0.01 ） •05年5月首次OS中期分析显示同安慰剂比，索拉非尼减少了死亡风险，（HR 0.72,95% CI:0.54-0.94, P＝0.02），尽管此生存受益按O’Brien–Fleming域值而言未达统计学差异，
舒尼替尼（索坦）
• 多靶点激酶抑制剂 • 双重抗肿瘤作用：
抑制肿瘤细胞增殖 抗血管生成 • 规格：12.5mg*28粒 • 价格：13000元/盒
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2010AJCC肾癌分期
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安慰剂组censor后ITT人 群的OS分析
安慰剂组患者按基线VEGF水平 分层PFS分析
基线低VEGF患者的PFS
≤ 131 pg/mL
基线高VEGF患者的PFS
＞ 131 pg/mL
2009年，JCO更新的TARGET试验最终OS和PFS结果
•最终结果显示索拉非尼组患者同安慰 剂组生存相当，分别为17.8和15.2月， HR 0.88; P＝.146，然而，若将安慰剂 组治疗失败交叉到索拉非尼组的患者 的生存时间censor，则差异具有显著 性。（ 17.8 v 14.3 月; HR 0.78; P ＝.029 ）
抗血管生成主要靶点
抗细胞增殖主要靶点
VEGF VEGFR PDGFR Raf mTOR KIT FLT-3 CSF-1R
索拉非尼
X
X
X
XX
索坦
X
X
XX
X
替西罗莫司
X
贝伐单抗
X
帕唑帊尼
X
X
X
阿昔替尼
X
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N Engl J Med 2007;356:125-34
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•腹泻、皮疹、疲乏和手足皮肤反应是索拉非尼最常见的不良反应 •高血压，心肌缺血为少见的严重不良反应，在索拉非尼组较安慰剂组为多
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转移性肾癌 靶向治疗现状与进展
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Sorafenib 400mg bid
PD
1:1随机分组
IFN-a
PD
Sorafenib 600mg bid
Sorafenib 400mg bid
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两组治疗的PFS比较
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各种靶向药物的靶点
帕唑帊尼
VEGF-A
贝伐单抗
VEGFR
KIT
肿瘤细胞膜
PDGFR
VEGFR
肿瘤血管内皮 细胞基膜
PDGFR 内皮细胞
PP
PP
PP
PP
P PP P
P PP P
P PP P
索拉非尼
索坦
替西罗莫司
细胞增殖
P13K AKT
mTOR
细胞核
Ras
Raf
Mek
索拉非尼
Erk
索坦
转录因子
新生血管形成
最常见的治疗相关的毒副作用及实验 室异常
•最常见的副作用 是： 疲劳30例（28％） 腹泻21例（20％） •最常见的实验室 检查异常： 中性粒细胞下降45 (42%) 血脂升高30 (28%) 贫血27 (26%)
JAMA, 2006;295(21):2516-2524
VE细GF胞R=分血化管内皮生长因子受体
PDGFR=血小板衍生生长因子受体 KIT=干细胞因子受体
常见心律失常心电图诊断的误区诺如 病毒感 染的防 控知识 介绍责 任那些 事浅谈 用人单 位承担 的社会 保险法 律责任 和案例 分析现 代农业 示范工 程设施 红地球 葡萄栽 培培训 材料
各种靶向药物的靶点
常见心律失常心电图诊断的误区诺如 病毒感 染的防 控知识 介绍责 任那些 事浅谈 用人单 位承担 的社会 保险法 律责任 和案例 分析现 代农业 示范工 程设施 红地球 葡萄栽 培培训 材料
索拉非尼对比干扰素-a治疗转移性肾癌的Ⅱ期临床试验
不可切除/转移性肾透明细胞癌 既往未经治疗
MSKCC风险评分不限 PS评分 0/1分
常见心律失常心电图诊断的误区诺如 病毒感 染的防 控知识 介绍责 任那些 事浅谈 用人单 位承担 的社会 保险法 律责任 和案例 分析现 代农业 示范工 程设施 红地球 葡萄栽 培培训 材料
• 转移性肾癌尚无标准的治疗方案，应采用 以内科为主的综合治疗。外科手术主要为 转移性肾癌辅助性治疗手段。
常见心律失常心电图诊断的误区诺如 病毒感 染的防 控知识 介绍责 任那些 事浅谈 用人单 位承担 的社会 保险法 律责任 和案例 分析现 代农业 示范工 程设施 红地球 葡萄栽 培培训 材料
索拉非尼（多吉美）
• 多靶点激酶抑制剂 • 双重抗肿瘤作用：抑制肿瘤细胞增殖
抗血管生成 • 规格：0.2g*60片 • 价格：25000元/盒
常见心律失常心电图诊断的误区诺如 病毒感 染的防 控知识 介绍责 任那些 事浅谈 用人单 位承担 的社会 保险法 律责任 和案例 分析现 代农业 示范工 程设施 红地球 葡萄栽 培培训 材料
2013
2015
依维莫司 阿昔替尼
CFDA批准的晚期肾癌治疗药物
1. Janowitz T, et al. Semin Oncol. 2013 Aug;40(4):482-91.
常见心律失常心电图诊断的误区诺如 病毒感 染的防 控知识 介绍责 任那些 事浅谈 用人单 位承担 的社会 保险法 律责任 和案例 分析现 代农业 示范工 程设施 红地球 葡萄栽 培培训 材料
索坦治疗转移性肾癌的研究
•该项开放、单臂，多中心临床试验，为确认索坦作为二线治疗肾透明细胞癌 的效果 •入组时间为04年2月到11月，共入106例任一细胞因子治疗失败的转移性透明 细胞RCC •随访到患者进展，不能耐受的毒性或撤消知情同意 •索坦使用：采用每日口服索坦50mg，连续4周，休息2周的6周方案 •试验的主要终点为PFS和安全性，治疗有效与否由独立的第三方影像试验中 心和负责治疗的研究者进行
•安慰剂组患者基线VEGF水平同 ECOG评分(P<.0001)、MSKCC分级 (P<0.0001)相关，亦同PFS和OS相关， 单因素分析(PFS, P=0.0013; OS, P=.0009)，多元分析(PFS, P=.0231; OS, P=.0416)
•索拉非尼治疗组，多元分析显示基线 VEGF水平同短OS相关(P=.0145) ，无论 高VEGF组(P<.01)还是低VEGF组(P<0.01) 都能J 从Cli索n O拉nc非ol尼,20治09疗2中7:3获31益2-。3318
JAMA, 2006;295(21):2516-2524
常见心律失常心电图诊断的误区诺如 病毒感 染的防 控知识 介绍责 任那些 事浅谈 用人单 位承担 的社会 保险法 律责任 和案例 分析现 代农业 示范工 程设施 红地球 葡萄栽 培培训 材料
患者的特征、治疗的疗效
表2. 治疗基线时患者的特征
表3. 索坦治疗的最佳疗效
Rini BI and Small EJ. J Clin Oncol 2005;细23胞:10黏28附–1043, adapt细ed胞w凋ith亡permission.
Duensing A, et al. Cancer Invest 2004;22:106−116; Marmor MD, et al. Int J Rad Oncol Biol Phys 2004; 58:903−913.
• 因此，NCCN委员会推荐索拉非尼作为一线 治疗用于部分复发或无法手术切除的转移 性肾癌（透明细胞为主型），证据水平2A。
常见心律失常心电图诊断的误区诺如 病毒感 染的防 控知识 介绍责 任那些 事浅谈 用人单 位承担 的社会 保险法 律责任 和案例 分析现 代农业 示范工 程设施 红地球 葡萄栽 培培训 材料
总生存和无进展生存的Kaplan–Meier 曲线
OS
PFS
•到05年1月截止，索拉非尼组比安慰剂组的中位PFS为5.5月比2.8月（HR 0.44,95% CI:0.350.55, P<0.01 ） •05年5月首次OS中期分析显示同安慰剂比，索拉非尼减少了死亡风险，（HR 0.72,95% CI:0.54-0.94, P＝0.02），尽管此生存受益按O’Brien–Fleming域值而言未达统计学差异，
舒尼替尼（索坦）
• 多靶点激酶抑制剂 • 双重抗肿瘤作用：
抑制肿瘤细胞增殖 抗血管生成 • 规格：12.5mg*28粒 • 价格：13000元/盒
常见心律失常心电图诊断的误区诺如 病毒感 染的防 控知识 介绍责 任那些 事浅谈 用人单 位承担 的社会 保险法 律责任 和案例 分析现 代农业 示范工 程设施 红地球 葡萄栽 培培训 材料
2010AJCC肾癌分期
常见心律失常心电图诊断的误区诺如 病毒感 染的防 控知识 介绍责 任那些 事浅谈 用人单 位承担 的社会 保险法 律责任 和案例 分析现 代农业 示范工 程设施 红地球 葡萄栽 培培训 材料