万古霉素相关肾毒性的观察及血药浓度监测的意义

随着抗菌药物在临床广泛应用，葡萄球菌感染，特别是耐甲 氧 西 林 金 黄 色 葡 萄 球 菌 （ ｍｅｔｈｉｃｉｌｌｉｎ－ｒｅｓｉｓｔａｎｔ Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ，ＭＲＳＡ） 感染逐渐增多，这已经成为临床上一个严重问题。 目前万谷霉素是临床上治疗 ＭＲＳＡ 首选经验性抗菌药物。 万谷
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型中。 采用分步法输入到回归模型中，其中肾毒性作为因变量， 以Ｐ ＜０．０５ 为差异有统计学意义。
２ 结果 ２．１ 患者的一般资料 本试验共入组 １０５ 例患者，年龄 ２２ ～９０ 岁，平均年龄为（５８．０ ±１５．６）岁。 ＡＰＡＣＨＥ ＩＩ 分值为 ３ ～ ３７，平均值为（２０．３ ±８．４）。 共有 ６５（６１．９％） 例男性患者，４０ 例 （３８．１％）女性患者。 死亡率为 ２７．５％，平均住院时间为（３５．８ ± ２７．３）ｄ，其中肺部感染 ６５ 例，腹腔感染 １４ 例，皮肤及软组织感染 １５ 例（表 １）。
作者简介：李刚，男，本 科 副 主 任 医 师，研 究 方 向：主 要 肾 病 临 床 研 究，Ｅ－ ｍａｉｌ：ｌｉｇｇｚ１９７１＠１６３．ｃｏｍ。
霉素在组织中扩散性很差，当血清万谷霉素浓度为 １５ ～２０ μｇ ／ ｍＬ 时可增强药物传输、提高疗效，但同时也会带来肾毒性［１］ 。 目前已经有很多对万谷霉素血药浓度和肾毒性关系的研究［２］ 。 但对肾毒 性 的 定 义 以 及 患 者 疾 病 的 严 重 程 度， 各 个 研 究 都 不 同［３］ 。 本实验采用回顾性分析，观察万古霉素治疗的 ＭＲＳＡ 感 染患者肾毒性发生率，分析患者发生肾毒性的相关因素，为临床 万古霉素用药提供理论依据。
［关键词］ 万古霉素；血药浓度；ＭＲＳＡ ［中图分类号］ Ｒ４５３ ［文献标识码］ Ａ ［文章编号］ １００５ －１６７８（２０１５）０３ －００８５ －０４
Ｏｂｓｅｒｖａｔｉｏｎ ｏｎ ｒｅｎａｌ ｔｏｘｉｃｉｔｙ ａｎｄ ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｃｅ ｏｎ ｍｅａｓｕｒａｔｉｏｎｓ ｏｆ ｂｌｏｏｄ ｄｒｕｇ ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ ｏｆ ｖａｎｃｏｍｙｃｉｎ
［ Ａｂｓｔｒａｃｔ］ Ｏｂｊｅｃｔｉｖｅ Ｔｏ ａｎａｌｙｚｅ ｉｆ ｔｈｅ ｉｎｃｒｅａｓｉｎｇ ｔｈｅ ｄｏｓｅ ａｎｄ ｔｉｍｅ ｏｆ ｖａｎｃｏｍｙｃｉｎ ｗｉｌｌ ｉｎｃｒｅａｓｅ ｔｈｅ ｒｅｎａｌ ｔｏｘｉｃｉｔｙ ｒｉｓｋ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ｔｏ ｔｏｌｕｅｎｅ ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｎ Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ （ ｍｅｔｈｉｃｉｌｌｉｎ－ｒｅｓｉｓｔａｎｔ Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ， ＭＲＳＡ） ａｎｄ ｂｌｏｏｄ ｄｒｕｇ ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｃｅ ｉｎ ｔｈｅ ｃｏｕｒｓｅ ｏｆ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ．Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｗｅ ｅｎｒｏｌｌｅｄ １０５ ｐａｔｉｅｎｔｓ， ｍｅａｎ ａｇｅ （５８．０ ±５．８） ｙｅａｒｓ； ５９ ｍａｌｅｓ （６１．９％） ｔｒｅａｔｅｄ ｉｎ ｏｕｒ ｈｏｓｐｉｔａｌ ｗｉｔｈ ＭＲＳＡ．Ｐａｔｉｅｎｔｓ’ ａｇｅ， ｓｅｘ， ｓｅｒｕｍ ｃｒｅａｔｉｎｉｎｅ （ ＳＣｒ） ， ｃｒｅａｔｉｎｉｎｅ ｃｌｅａｒａｎｃｅ ｒａｔｅ （ ＣｒＣｌ） ， ｓｅｒｕｍ ｖａｎｃｏｍｙｃｉｎ ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎｓ， ｄｕｒａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ， ａｃｕｔｅ ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ ａｎｄ ｃｈｒｏｎｉｃ ｈｅａｌｔｈ ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ＩＩ ｓｃｏｒｅ ｗｅｒｅ ａｎａｌｙｓｅｄ．Ｔｈｅ ｄｅｆｉｎｉｔｉｏｎ ｏｆ ｒｅｎａｌ ｔｏｘｉｃｉｔｙ ｉｓ ｔｈａｔ ＳＣｒ ｉｓ ｈｉｇｈｅｒ ｔｈａｎ ｔｈｅ ｂａｓｅｌｉｎｅ ０．５ ｍｇ ／ｄＬ， ｏｒ ａｃｃｏｒｄｉｎｇ ｔｏ ｔｈｅ ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ ｒｅｓｕｌｔｓ ｏｆ ａ ｓｅｒｉｅｓ ＳＣｒ： ＳＣｒ ｅｌｅｖａｔｉｏｎ≥５０％．Ｔｈｅ ｒｅｌｅｖａｎｔ ｄａｔａ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｒｅｎａｌ ｔｏｘｉｃｉｔｙ ａｎｄ ｎｏｎ ｔｏｘｉｃｉｔｙ ｗｅｒｅ ｃｏｍｐａｒｅｄ．Ｒｅｓｕｌｔｓ ４５ （４２．９％） ｈａｄ ｒｅｎａｌ ｔｏｘｉｃｉｔｙ．Ｖａｎｃｏｍｙｃｉｎ ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ ｗａｓ ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｌｙ ｈｉｇｈｅｒ ｉｎ ｒｅｎａｌ ｔｏｘｉｃｉｔｙ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｔｈａｎ ｎｏｎ ｔｏｘｉｃｉｔｙ ［ （２０．９ ±９．８ ） μｇ ／ｍＬ ｖｓ． （１４．２ ±６．６） μｇ ／ｍＬ， Ｐ ＜０．００１ ） ， ｓｅｒｕｍ ｄｒｕｇ ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ ≥１５μｇ ／ｍＬ （ ６７．８％ ｖｓ ４０．３％； Ｐ ＝０．０１ ） ａｎｄ ｖａｎｃｏｍｙｃｉｎ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｄｕｒａｔｉｏｎ （ １４ ｄａｙｓ） （ ４６．０％ ｖｓ ２１．４％； Ｐ ＝０．０１１ ） ｈａｓ ｏｂｖｉｏｕｓ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ ｓｃａｌｅ ｂｅｔｗｅｅｎ ｔｗｏ ｇｒｏｕｐｓ． Ｒｅｇｒｅｓｓｉｏｎ ａｎａｌｙｓｉｓ ｓｈｏｗｅｄ ｔｈａｔ： ｖａｎｃｏｍｙｃｉｎ ｓｅｒｕｍ ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ≥１５ μｇ ／ｍＬ ａｎｄ ｐｒｏｌｏｎｇｅｄ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｗｅｒｅ ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｐｒｅｄｉｃｔｏｒｓ ｏｆ ｒｅｎａｌ ｔｏｘｉｃｉｔｙ （ ａｄｊｕｓｔｅｄ ｌｉｋｅｌｉｈｏｏｄ ｒａｔｉｏ ＝２．８３； ９５％ ＣＩ， １．０３ ～ ７．７２， Ｐ ＝０．０４５） ．Ｃｏｎｃｌｕｓｉｏｎ Ｔｈｅ ｉｎｃｒｅａｓｅ ｏｆ ｖａｎｃｏｍｙｃｉｎ ｄｏｓａｇｅ ａｎｄ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｔｉｍｅ ｗａｓ ｔｈｅ ｒｉｓｋ ｏｆ ｎｅｐｈｒｏｔｏｘｉｃｉｔｙ． ［ Ｋｅｙｗｏｒｄｓ］ ｖａｎｃｏｍｙｃｉｎ；ｂｌｏｏｄ ｄｒｕｇ ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ；ＭＲＳＡ．
中国生化药物杂志 ２０１５ 年第 ３ 期 总第 ３５ 卷
万古霉素相关肾毒性的观察及血药浓度监测的意义
临床与药物
李刚，朱以翠，黎庆萍
（黔西南州中医院 肾病风湿病科，贵州 兴义 ５６２３００）
［摘要］ 目 的 探 讨 加 大 万 古 霉 素 的 用 药 剂 量 和 治 疗 时 间 能 否 增 加 耐 甲 氧 西 林 金 黄 色 葡 萄 球 菌 （ ｍｅｔｈｉｃｉｌｌｉｎ－ｒｅｓｉｓｔａｎｔ Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ，ＭＲＳＡ）感染患者发生肾毒性风险与万古霉素血药浓度监测在临床治疗过程中的意义。 方法 研究对象为 ２００９ 年 １ 月 ～２０１４ 年 ６ 月在我院治疗的 ＭＲＳＡ 感染患者。 共入组 １０５ 例患者，平均年龄为（５８．０ ±５．８）岁；其中男性 ６５ 例（６１．９．８％），分 析患者的年龄、性别、血清肌酐（ｓｅｒｕｍ ｃｒｅａｔｉｎｉｎｅ，ＳＣｒ）浓度、肌酐清除率（ｃｒｅａｔｉｎｉｎｅ ｃｌｅａｒａｎｃｅ ｒａｔｅ，ＣｒＣｌ）、血清中万古霉素浓度、万古霉 素治疗持续时间、急性生理与慢性健康评分 ＩＩ（ａｃｕｔｅ ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ ａｎｄ ｃｈｒｏｎｉｃ ｈｅａｌｔｈ ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ＩＩ，ＡＰＡＣＨＥ） 分值等数据。 肾毒性的定义 为患者 ＳＣｒ 高于基线期 ０．５ｍｇ ／ｄＬ，或 ＳＣｒ 升高≥５０％。 对肾毒性患者和无肾毒性患者的相关数据进行比较研究，观察肾毒性发生相 关因素。 结果 ４５ 例（４２．９％）患者发生肾毒性。 发生肾毒性患者血清万古霉素浓度显著高于无肾毒性患者［（２０．９ ±９．８） μｇ ／ｍＬ ｖｓ．（１４．２ ±６．６）μｇ ／ｍＬ；Ｐ ＜０．００１］，血清万古霉素浓度≥１５ μｇ ／ｍＬ 的患者比例（６７．８％ ｖｓ ４０．３％，Ｐ ＝０．０１） 和万古霉素治疗持续时 间（≥１４ ｄ）的比例（４６．０％ ｖｓ ２１．４％；Ｐ ＝０．０１１）差异有统计学意义。 回归分析表明：血清万古霉素药物浓度≥１５ μｇ ／ｍＬ 和治疗时 间长是发生肾毒性的独立预测因素（ ＯＲ ＝２．８３；９５％ＣＩ：１．０３ ～７．７２，Ｐ ＝０．０４５）。 结论 加大万古霉素用量及增加用药治疗时间同 患者发生肾毒性风险增加有关。
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临床与药物
中国生化药物杂志 ２０１５ 年第 ３ 期 总第 ３５ 卷
１ 资料与方法 １．１ 研究对象 研究对象为 ２００９ 年 １ 月 ～２０１４ 年 ６ 月在 黔西南州中医院肾病风湿病科治疗的 ＭＲＳＡ 感染患者，纳入标 准为：患者 ＭＲＳＡ 感染的诊断有明确影像、临床和细菌学依据， 患者首次 ＭＲＳＡ 阳性 支 气 管 肺 泡 灌 洗 （ ｂｒｏｎｃｈｏａｌｖｅｏｌａｒ ｌａｖａｇｅ， ＢＡＬ）培养于入院后 ２ 天以内获得，患者无严重心肺功能异常、凝 血机制障碍及肝功能异常。 排除有多种微生物感染，使用万古 霉素治疗时间 ＜７２ ｈ，治疗前有急性肾衰竭或需要透析的患者。 本研究通过了本院伦理委员会批准，所有患者均签署了知情同 意书。 １．２ 治疗方法与数据收集 所有患者按 ３０ ｍｇ ／ｋｇ 静脉注 射万古霉素（礼来苏州制药有限公司，国药准字 Ｊ２００５００６９）５００ ｍｇ ／支，在 ２４ ｈ 内分 ２ 次使用。 在使用药物前记录患者以下信 息：年龄、性别、体重、血清肌酐（ｓｅｒｕｍ ｃｒｅａｔｉｎｉｎｅ，ＳＣｒ） 浓度、按年 龄和性别调整的肌酐清除率（ ｃｒｅａｔｉｎｉｎｅ ｃｌｅａｒａｎｃｅ，ＣｒＣｌ），在药物 使用过程中测定患者血清万古霉素药物浓度、万古霉素治疗持 续时间、急性生理和慢性健康评分 ＩＩ（ａｃｕｔｅ ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ ａｎｄ ｃｈｒｏｎｉｃ ｈｅａｌｔｈ ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ＩＩ，ＡＰＡＣＨＥ ＩＩ）得分。 记录可能与肾损害相关的 伴随风险［ 糖尿病、血尿氮 （ ｂｌｏｏｄ ｕｒｅａ ｎｉｔｒｏｇｅｎ， ＢＵＮ） ＳＣｒ 的比 值］和使用的药物（ 利尿剂、两性霉素 Ｂ，去氧胆酸盐、脂质体等 效制剂、氨基糖苷类药物、血管紧张素转化酶抑制剂或血管紧张 素受体阻断剂、环孢霉素、他克莫司以及血管加压素）。 血清万 古霉素浓度由本院血药浓度监测中心采用高效液相色谱法测 定［４］ 。 按照万古霉素峰浓度为 ２０ ～４０ μｇ ／ｍＬ、 谷浓度为 ５ ～ １０ μｇ ／ｍＬ 的治疗浓度范围判定监测结果，峰浓度血标本在达稳 态并静脉滴注结束后 ３０ ｍｉｎ 留取，谷浓度血标本则在达稳态后 给药前留取。 １．３ 临床判断标准 肾毒性定义为药物使用后 ＳＣｒ 比基线 期升高 ０．５ ｍｇ ／ｄＬ，或在基线期以后的 ＳＣｒ 检测过程中升高 ≥ ５０％。 服用万古霉素前基线期 ＳＣｒ 和按年龄、性别计算的 ＣｒＣｌ 公式如下：肌酸清除率 ＝（１４０－年龄） （ 体重 ／ｋｇ） ／（７２ ×血清肌 酸）（女性按计算结果 ×０．８５），药物动力学数值：万古霉素浓度 在稳定期 ３０ ｍｉｎ 内收集的血清样本进行测定，稳定期是指特定 万古霉素治疗剂量（例如，１ｇ ＩＶ ｑ１２ｈ）使用 ３ 次后。 药物半衰期 的计算公式如下：Ｋｅ ＝０．０００８３（ ＣｒＣｌ） ＋０．００４４，血清万古霉素 浓度采用高压液相法进行测定，并用如下公式计算真实值：真实 值 ＝检测浓度 ×ｅ［（ －ｋｅ ×真实时间） －实际时间］，实际时间指 检测时的时间，真实时间是指检测时的校正时间［５］ 。 １．４ 统计学方法 使用 ＳＰＳＳ １６．０ 进行多因素回归分析。 比较患肾毒性和非肾毒性患者原始数据的差异。 采用非配对 ｔ 检验比较正态连续变量，非正态连续变量采用 Ｍａｎｎ－Ｗｈｉｔｎｅｙ Ｕ 检验。 计数变量采用 χ２ 检验，以“ｘ ±ｓ”表示连续变量，计数数据 以率表示。 采用多因素分析判断是否为肾毒性的相关因素，对 于危险因素，在单因素方差分析时为 ０．２，即可纳入到随后的模
ＬＩ Ｇａｎｇ，ＺＨＵ Ｙｉ－ｃｕｉ，ＬＩ Ｑｉｎｇ－ｐｉｎｇ
（Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｎｅｐｈｒｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｒｈｅｕｍａｔｏｌｏｇｙ， Ｑｉａｎｘｉ’ｎａｎ Ｐｒｅｆｅｃｔｕｒｅ Ｈｏｓｐｉｔａｌ ｏｆ ＴＣＭ ｏｆ Ｇｕｉｚｈｏｕ Ｐｒｏｖｉｎｃｅ， Ｘｉｎｇｙｉ ５６２４００， Ｃｈｉｎａ）