药物共晶概述—学术报告
药物共晶的最新研究进展
2013年第37卷 第3期 第 120 页
120 2013，Vol． 37，No． 3 Progress in Pharmaceutical Sciences
药物共晶的最新研究进展
王义成， 冯成亮， 杨素勤， 吉 民*
（ 东南大学化学化工学院，江苏 南京 211189）
［摘要］ 药物共晶是药物活性成分与共晶试剂通过分子间作用力（ 如氢键） 而形成的一种新晶型，它可改善药物 活性成分的理化性质和生物利用度，所以近年来有关药物共晶的研究已成为药学领域一大热点。分类综述酰胺 类、羧酸类、醇酚类和杂环类药物共晶的制备研究以及对药物活性成分的理化性质和生物利用度等的影响，为药物 共晶在药学领域的应用提供参考和借鉴。 ［关键词］ 药物共晶； 共晶试剂； 制备工艺； 理化性质； 生物利用度 ［中图分类号］ O743. 5； R944. 9 ［文献标志码］ A ［文章编号］1001 － 5094（ 2013） 03 － 0120 － 11
［Abstract］ Pharmaceutical cocrystals formed from active pharmaceutical ingredients ( APIs ) and coformers through noncovalent molecular interaction such as hydrogen bonding. It can improve the physicochemical properties and bioavailability of APIs so the pharmaceutical cocrystals have attracted much attention in pharmaceutical field in recent years. The preparation of cocrystals of amides，carboxylic acids， alcohol-phenols and heterocycles as APIs and their effect on physicochemical properties and bioavailability of APIs were classifiedly reviewed so as to provide a reference for the application of pharmaceutical cocrystals in pharmaceutical field. ［Key words］ pharmaceutical cocrystal; cocrystal former; preparation process physicochemical property; bioavailability
药物共晶技术在2_型糖尿病治疗药物研发中的作用研究进展
药物共晶技术在2型糖尿病治疗药物研发中的作用研究进展赵盼盼，谷君，许峥嵘，左丽娟，任卫东河北北方学院第一附属医院内分泌科，河北张家口 075000摘要：作为2型糖尿病不可或缺的治疗手段，2型糖尿病治疗药物的研发显得尤为重要。
在2型糖尿病治疗药物的开发和应用过程中，诸多药物都存在稳定性不佳、溶解度和生物利用度差以及不良反应多等成药性问题。
共晶技术作为一种绿色且极具潜力的技术手段，在改善药物成药性方面具有独特的优势。
药物共晶技术基于“超分子化学”的理念，通过巧妙的共晶设计，按照一定的化学计量比通过氢键等非共价键的作用，将活性药物成分（API）与相应的共形成物（CCF）形成共晶。
针对药物的各种成药性缺陷，共晶技术通过选择合适的CCF与API共结晶，进而改善药物稳定性、提升药物溶解度和生物利用度、减弱药物的不良反应、实现药物的优化组合和拓展药物开发及临床应用空间。
关键词：药物共晶技术；药物研发；药物稳定性；药物溶解度；药物生物利用度；药物不良反应；2型糖尿病doi：10.3969/j.issn.1002-266X.2023.24.026中图分类号：R587.1 文献标志码：A 文章编号：1002-266X（2023）24-0107-042型糖尿病作为一种常见的内分泌代谢疾病，其机制错综复杂，主要是由胰岛B细胞功能受损和胰岛素分泌障碍所导致［1］。
人口老龄化和2型糖尿病患病群体的日益年轻化使得2型糖尿病的患病群体逐年壮大。
再加上2型糖尿病的并发症众多且危害性大，对患者的生命健康造成了极大的威胁。
面对如此严峻的社会现状，治疗2型糖尿病药物的研发刻不容缓、至关重要。
基于“超分子化学”的理念，共晶技术在不改变药物分子化学结构的基础上，巧妙地将活性药物成分（API）和共形成物（CCF）按照一定的化学计量比通过非共价键的作用结合在同一晶体中，形成更具药用价值的共晶体［2-3］；该技术通过科学、合理的药物共晶设计，可以显著地改善药物的稳定性［4-6］，增加药物的溶解性和渗透性［7-8］，提升药物的生物利用度［9-10］，减弱药物的不良反应［11］，实现药物的优化组合［12-13］，为药物的临床应用提供更加广阔的空间。
药物共晶概述.ppt
Pharmaceutica
l cocrystal
01
药物共晶简介
02 药物共晶制备和表征
03 药物共晶的设计
Cocrystal
04 药物共晶的优点
药物共晶简介
Molecule Bonding form
药物共晶简介
超分子自组装 supermolecular
synthon
热力学
Balance
生e 1.
难溶性药物AMG517与山 梨酸形成共晶后，具有较 好的水溶性，对其进行的 药动力学研究表明，30 mg/kg共晶的Cmax与500 mg/kg 药物相同，前者的 AUC是后者的二分之一； 当剂量相同时，共晶的 Cmax和AUC分别达到药物 的8倍和9倍。
在药物热熔挤出加工过程中发生热分解或晶型转化
熔点改变 • 其热力学行为产生一定影响
药物共晶 • 形成共晶后，分子间作用力、晶格内晶体堆积形
式改变
药物共晶的优点
活性药物成分与共晶配 体之间形成氢键后，其 结构中可与水分子形成 氢键的基团被占用，从 而阻碍了药物与水之间 的作用，降低了药物的 吸湿性
药物共晶 稳定性
成
药物共晶简介
形成无定 形
改变晶 体形式 （多晶 型、水 合物）
化合物 成盐
或络合 物
药物共 维晶持药物稳定
性和性质，提
高生物利用度
药物共晶的制备和表征
制备方法
干法研磨 溶液辅助研磨
蒸发结晶 冷却结晶 反应结晶 浆式结晶 喷雾结晶
……
差示扫描量热法 Kofler法
药物共晶的制备和表征
固体核磁法
。2020年11月11日星期三2020/11/112020/11/112020/11/11
药物共晶概述-学术报告
药物分子的结晶过程对共晶形成动力学也有影响。结晶过程的速度和条件决定了药物分子 在结晶时能否与共晶剂分子形成稳定的共晶结构。
药物共晶的特性与优
03
势
药物共晶的物理性质
稳定性
药物共晶能提高药物的稳定性， 使其在储存、运输和使用过程中 不易分解或变质。
溶解度
药物共晶可以改变药物的溶解度， 有助于提高药物的生物利用度， 进而改善药物的疗效。
优化药物共晶的制备工艺
未来可以通过优化制备工艺，提高药物共晶 的产量和纯度，降低生产成本，使其更具有 实际应用价值。
THANKS.
药物共晶可以通过共结晶技术将药物分子以共价键的形式固定在一起，从 而改善药物的溶解度、稳定性、生物利用度和药效等性质。
药物共晶的分类
01
02
03
根据药物分子的组成， 可以将药物共晶分为二 元共晶、三元共晶等。
根据药物分子之间的相互 作用方式，可以将药物共 晶分为氢键型、π-π堆积
型、离子对型等。
根据药物分子的构型， 可以将药物共晶分为同 分异构型和异分异构型
降低药物的毒性和副作用
药物共晶可以通过降低药物的剂量和释放速率，从而降低药物的毒性和副作用，提高患者的用药 安全性和耐受性。
药物共晶在药物合成中的应用
01
简化药物合成路线
通过药物共晶技术，可以将复杂的药 物合成路线进行简化和优化，从而提 高药物合成的效率和产率。
02
提高药物合成产物的 纯度和质量
药物共晶技术可以用于药物合成产物 的分离和纯化，从而提高药物合成产 物的纯度和质量。
为了更好地评估药物共晶在体内的效果，需要对其药代动力学特性进 行深入研究，了解其在体内的吸收、分布、代谢和排泄过程。
药物晶型研究报告分析
晶型药物的生物利用度
由于药物的溶解度会影响口服固体制剂 的溶出度，进而影响生物利用度 。具有多 晶型现象的药物，其表观溶解度的不同是 否会影响制剂的生物利用度，取决于影响 药物吸收速度和程度等多种生理因素，如 胃肠道蠕动、药物的溶出、药物的肠道渗 透性等。
优势晶型药物
1、晶型的稳定性 应具备一定的稳定性：一方面是晶型自身的稳 定性，即在不同的环境条件下能够保持晶型物质 状态的稳定，另一方面要保证其制剂产品中优势 药物晶型和各种药用辅料物质在临床应用过程中 的稳定。 2、不同晶型物质对生物利用度的影响 吸收性质是要用优势药物晶型选择的关键条件。 但是生物利用度的提高并不能作为药用晶型优劣 筛选的单纯条件依据。原因在于生物利用度提高 可能会产生更好的药理作用，也可能会产生更多 的不良反应。
药物晶型的常用制备方法
（一） 溶剂结晶法： 结晶溶剂的选择： （1）不能与结晶物质起化学反应。 （2）在较高温度区域能溶解大量结晶物质， 而在室温或低温区域，只能溶解少量结晶 物质 （3）溶剂对杂质成分的溶解度非常大或非 常小。 （4）溶剂的沸点不宜过高或过低。
具体有： 1、蒸发法：选择溶解度适中的溶剂将样品 溶解，制成过饱和溶液，置于一个合适大 小的干净容器中，再用可透气的滤纸，滤 膜，铝箔等覆盖以防止灰尘落入，将其静 置是溶剂慢慢蒸发。溶剂挥发是溶液过饱 和，晶核开始生长，经过晶体生长过程， 最终获得较大的晶型物质。 2、降温法：有机合成中常用的方法 3、 种晶法：a）纯晶种；b）晶种的晶型
提高无定型药物的稳定性
1、辅料的选择：筛选能够提高无定型药物的辅料。 2、制备工艺：对无定型药物原料进行影响因素实 验，以考察温度、湿度、光照对原料药物的晶型 影响。 总结：并非所有的药物都应该选择自由能最低的 稳定晶型，无定型也有可能成为优势晶型药物。 固体药物的无定型状态往往比稳定的晶态物质局 域更高的溶出速率，更好的生物吸收，更佳的临 床疗效。
药物共晶概述(可直接使用).ppt
▪ 考虑竞争位点、分 子构象、位阻效应、 竞争性偶极作用对非 共价键成键的影响
结构分析
配体筛选
结构预测
成键影响
▪ 对药物的分子构象、 排列以及各种官能 团等结构信息进行 分析
▪ 分析预测活性药物 成分与共晶配体之间 可能存在的分子间作 用力以及共晶结构
最新.
10
药物共晶的优点
熔点
溶解度 溶出速率
药物共晶
药物共晶 稳定性
防止高温下药物分解或 发生晶型转化，帮助我 们解决药物生产和储存 中可能出现的问题，如 干燥、压片过程等等
最新.
防止药物发生水解、氧 化等化学降解反应，使 药物含量、色泽产生变 化。此外，还包括药物 与药物之间，药物与溶 媒、附加剂、杂质、容 器、外界物质（空气、 光线、水分等）之间产 生化学反应，而导致的13 药物分解变质
药物共晶概述
最新.
1
Pharmaceutical cocrystal
01
药物共晶简介
02 药物共晶制备和表征
03 药物共晶的设计
Cocrystal
04 药物共晶的优点
最新.
2
药物共晶简介
Molecule
Bonding form
最新.
3
药物共晶简介
超分子自组装 supermolecular
synthon
热力学
Balance
动力学
分子识别
氢
卤
Π
堆
范 德
键
键
积
华 力
分子间作用力 intermolecular
interaction
最新.
4
药物共晶简介
最新.
5
药物共晶简介
药物共晶技术应用
,
选择合适 的 共 晶 形 成 物
是 可 以有 效 改 善
药 物 的溶解度 和 溶 出 度
23
提高 药 物 的 生 物 利 用 度
生 物 利 用 度 ( ib
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l y t ) 是 指 药 物 被 机体 吸 收 进 入 循 环 的 相 对 量 和 速率 a ia v b i l a
、
,
用 F 表示
,
,
。
可 以通 过 共 晶 的方 法 来 制
5 ] 备 一 种新 的 固 体 型 态 从 而 扩 大 专利 保 护 范 围 l
药物 共 晶 的形 成 不 仅 不 会 影 响 药
。
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可 以 改 善 药物 的理 化 性 质
,
比 如 改 善溶 解度
。
药物共晶概述—学术报告
药物共晶概述—学术报告共晶是指两种或更多种不同物质在一定温度下完全溶于一起，形成均匀的晶体结构，呈现出新的物理、化学性质的现象。
药物共晶是药物领域中的一个重要研究方向，它具有独特的优势和应用价值。
本文将从共晶的定义、形成原理、基本特征以及在药物领域的应用等方面进行阐述。
首先，共晶是指由两种或更多种物质组成的晶体混合物，在一定温度下制备的晶体结构，物质之间呈现出完全溶解的状态。
共晶是一种特殊的固溶体，其形成的条件是在有限的温度范围内，组成物质的溶解度达到最大值。
不同于普通的固溶体，共晶的结构中相互溶解的物质以均匀的方式存在，呈现出独特的晶体形态和物理化学性质。
共晶的形成原理主要是通过物质之间的相互作用力来实现。
在一定的温度下，当两种或更多种物质之间的相互作用达到平衡状态时，它们将形成共晶。
共晶形成的条件取决于物质的溶解度、熔点和晶体生长速率等因素。
在共晶过程中，物质之间的相互作用力往往不是一种原子间的结合力，而是分子间或者离子间的相互作用力，如氢键和范德华力等。
共晶在物质的性质方面表现出了一些独特的特征。
首先，共晶能够显著改变物质的熔点、溶解度和物理化学性质等，使得物质具有更好的溶解性、稳定性和生物利用度。
其次，共晶能够提高物质的生物利用度和药效，提高药物的吸收和代谢速度，减少药物的不良反应和副作用。
此外，共晶还能够改善药物的制剂工艺和性能，提高药品的质量和稳定性。
在药物领域，共晶被广泛应用于药物的研发和制剂工艺中。
共晶药物具有以下几个优势：首先，共晶药物具有更高的生物利用度和药物效应，能够更好地满足患者的用药需求。
其次，共晶药物可以减少药物的剂量和给药频次，提高患者的依从性和治疗效果。
再次，共晶药物可以改善药物的稳定性和可溶性，提高药物的质量和稳定性。
最后，共晶药物可以通过合理的制剂工艺来实现大规模生产，降低生产成本和提高经济效益。
总结起来，共晶是指由两种或更多种物质组成的晶体混合物，在一定温度下形成的均匀晶体结构。
药物共晶技术
药物共晶技术药物共晶技术是一种药物制剂技术，在实际的药物制剂中具有广泛的应用。
它通过将多个药物分子共同形成一个黏稠的硬质物，使其在体内更容易释放和被吸收，提高药效和降低药物副作用。
下面就对药物共晶技术进行详细介绍。
一、药物共晶技术的基本原理药物共晶技术主要是基于药物的共同作用下，形成一种晶体结构的技术。
共晶物质有着独特的晶体结构以及物理化学特性，在核小区域组成的药物间能够发挥出极大的相互作用力，从而产生较高的稳定性。
在药物共晶技术中，可以通过将两种或两种以上药物共同加入到共晶剂中，使药物与共晶剂之间相互作用，生成形如玻璃液态相态的物质。
这种物质具有很高的稳定性，可以稳定药物的分子状态，提高其生物利用度。
二、药物共晶技术的应用药物共晶技术在制作药物制剂方面具有非常广泛的应用，特别是在提高药效以及降低药物副作用方面，具有非常明显的优势。
1、提高药效通过药物共晶技术，可以使药物分子形成黏稠的硬质物，使其在体内的释放速度变慢，从而提高药效。
同时，共晶物质与药物分子相互作用，增加药物的生物利用度和吸收率，使得药物在体内的分布更加均匀，提高了药效的稳定性。
2、降低药物副作用因为药物分子能在共晶物质中形成完整的结晶结构，药物分子间之间的相互作用力也更加强大，这样就可以降低药物分子间的活性，减轻药物的副作用。
3、应用范围广泛药物共晶技术不仅适用于水溶性药物，也可以用于有机溶剂中的药物或者是油溶性药物。
并且，药物共晶技术还适用于制备眼药水、口腔喷雾剂、口服片剂、胶囊剂及肌肉注射剂等各种药品。
三、药物共晶技术的开发前景药物共晶技术作为一种新型的药物制剂技术，具有非常广阔的应用前景。
未来的发展方向也是一种高效、低成本、易操作的药物制剂方法。
目前，越来越多的制药企业也正在逐渐采用药物共晶技术来制备各种药物制剂，以实现药物制剂的提高效率，降低制造成本。
总之，药物共晶技术的应用极为广泛，并且未来的发展前景也非常的广阔。
这是一种高效、低成本、易操作的药物制剂方法，具有很高的市场前景和应用价值。
共晶药物国内外研究进展
123药物在机体中的生物利用率是由其理化性质与活性成分可起的作用决定的，药物成份是否有效是它是否可以治疗疾病的前提条件，也是医药研究人员关注的重点内容。
药物共晶不但改变了药物形态，还改变了药物的稳定性、溶解度、生物利用率等，选用维生素、食品添加剂等共晶试剂，使药物的活性成份效用更强。
利用溶液结晶法、研磨法等，使共晶试剂与药物中的活性成分相结合从而形成共晶试剂。
共晶药物的开发，为医药学的发展提供动力，为医疗事业的发展奠定一定的基础。
一、药物共晶的优点1.改善稳定性。
药物在环境保存中或机体内只有具有一定的稳定性，才可以有效的发挥其作用，药物的稳定性是其成为治疗疾病的基础指标。
稳定性表现在日常药物的储存中，一般药物的储存环境需要干燥，高温高湿的条件下，大多数药物会发生水解或解离成为水合物的形式，从而丧失或部分丧失其功效，无法达到治疗疾病的效果。
药物共晶形态就很好的解决了这个问题。
药物共晶可以有效的提升药物的稳定性，使药物不会在高温高湿的条件下解离，丧失其药用价值，成为药物制备的新型态。
可以利用XRPD方法，观察其图谱峰值的位移情况，来评估药物的共晶形式是否发生变化，成为判断药物稳定的手法之一，其他的评估手法还包括DSC、TGA等。
2.提升药物溶解度。
药物共晶可以提升药物的溶解度，特别是对于水溶性较差的药物，可以通过共晶的手法，将药物制备成盐、络合物或胶囊的形式，有效的改善了药物在机体内的溶解度，提升了药物的对于机体的作用效果。
一般情况下，药物制成胶囊之后，不但可以掩盖其不良味道，便于服用外，还可以有效的提升药物的稳定性，对于在胃部容易被破坏的药物，还可以有效的延缓其在机体内的释放，使药物在小肠等部位定位释药而吸收。
3.提高生物利用度。
药物进入机体后，被特定部位吸收，从而进入机体的共晶药物国内外研究进展王 洋 天津药业研究院有限公司 【摘 要】共晶药物是一种新型的药物形态，是药物的活性成分与共晶试剂之间相互作用的结果，从而形成共晶体，它所呈现的药物形态更加稳定，增强了药物的稳定性，更加有利于药物在生物体中的利用，成为目前药物产品开发的一种新形势，成为国内外医药领域研究的热点内容。
药物共晶概述
配 位离子
药物共晶简介
改变晶体形式 （多晶型、水合物）
形成无定形
维持药物稳定 性和性质，提 高生物利用度
药物共晶
化合物成盐 或络合物 药物封装
药物共晶的制备和表征
制备方法
干法研磨 溶液辅助研磨
蒸发结晶 冷却结晶 反应结晶 浆式结晶 喷雾结晶 ……
差示扫描量热法 Kofler法
药物共晶的制备和表征
固体核磁法 显微镜法
扫 悍 晶悍
X悍 法
药物共晶表征
法 法
描 显 微 镜
偏 光 显 微 镜
热 载 台 显 微 镜
柎
药物共晶的设计
药物辅料、常用的成 盐配体、食品添加剂、 其他一些活性药物成分 作为配体的首选范围 考虑竞争位点、分 子构象、位阻效应、 竞争性偶极作用对非 共价键成键的影响
结构分析
配体筛选
药物共晶概述
Pharmaceutical cocryst al
01 02
药物共晶简介晶的设计
04
药物共晶的优点
Cocrystal
药物共晶简介
Molecule
Bonding form
药物共晶简介
超分子自组装 supermolecular synthon
恘
氢 键
卤 键
防止高温下药物分解或 发生晶型转化，帮助我 们解决药物生产和储存 中可能出现的问题，如 干燥、压片过程等等
药物共晶的优点
药物溶解速率 极为缓慢
固体制剂
崩解 溶解
溶液
若药物溶解度小， 那么即使是饱和溶 液，也有可能会导 致药物无法达到治 疗的有效浓度
药物在体内的吸收 速度通常由溶解速 率决定
如果药物作用强烈，安 全指数低，那么溶出速 率高可能会带来不良反 应，增加药物的使用风 险
药物共晶研究进展及应用
Ｐｈａ ｍ ａ ｅ ｔｃ ｌｃ ｃ ｙｓ ａ ｅ ｅ ｒ ｈ ｐｒ ｇｒ ｓ ｎｄ ａ ｒ ｃ ｕ ｉ ａ ｏ ｒ ｔ ｌｒ ｓ ａ ｃ ｏ ｅ ｓａ ｐｐｌｃ ｔｏ ｉａ ｉ ｎ
Ｙ ｎ —Ｕ Ｈｏ ｇＭｉｇｈ ａ ｇ， ｎ， ｈ ｏ ｎｊ ｎ ｅ ｏｂｎ ｉ Ｄｏ ｇＸ ， ｎ ｎ —ｕｎ ＸｕＪ Ｚ ａ －ｅ ａ ｄＲ ｎＧｕ —ｉ ｕ Ｗｅ ｉ
改善药物 的理化性 质 ，比如改善溶解度 、增加稳 定性 、提 高生物利用度 等，是 目前药物研发 的一个 新的热点 。本文主要介绍 了
药物 共 晶 在 药 物 研 发 中 的应 用 及 其 设 计 、 制 备 以及 分 析 方 法 。 关 键 词 ：药 物 共 晶 ；共 晶 制 备 ； 晶 型 分 析 中 图 分 类 号 ：Ｒ １ ９３ 文 献 标 识 码 ：Ａ
Ｐ ａ ａｅ ｔ ａ Ｉｇｅ ｉｎｓ ｈ ｒ ｃ ｕｉ ｌ ｎ ｒｄｅ ｔ，ＡＰｓ的物 理化 学 性质 有 ｍ ｃ Ｉ ） 关 ，不 同的 剂 型 、 型 态 都 具 有 不 同 的理 化 性 质 。药 物 合 成 开 发 阶 段 ，研 究 者 通 常 根据 药物 的性 质 及 目 标 药 物 的 要 求 条 件 来 选择 药 物 的 固 体 型态 。 药物 的 固体 型 态 ，对 药 物 的 各种 性 质 ，如溶 解 度 、溶 出速 率 、 稳 定性 、 引湿 性 等 都 有很 大 的影 响 。在 科 学 研
药物 共 晶组 分 中至 少有 一 个 是分 子或 离 子型 的ＡＰ， Ｉ
同时任 意组 分在 室温 下均 为 固体 【。制 备共 晶可 以改 变药 物 的理 化性 质【，而 且 对于 一个 正在 专 利保 护 的 １
究 和 临床 医 学 中 ，确 定和 选 择 药物 的最 佳 固体 型 态 具有 举足 轻 重 的作 用【。药物 固体 有 多种 型态 ，如盐 ”
10药物共晶研究进展
化
学
进
展
PROGRESS IN CHEMISTRY
Vol. 22 No. 5 May ，2010
药物共晶研究进展
高
（ 1. 中国药科大学中药学院 摘 要
*
缘
1
祖
卉
2
张建军
2
南京 210009 ； 2. 中国药科大学药学院
南京 210009 ）
相同药物的不同固体形态往往有不同的理化性质 、 药效以及 制 剂 制 备 工 艺 。 常 见 的 固 体 形 态
［ 12 ］
、 羧酸 -
、 醇 -吡啶
［ 13 ］
和醇 -胺
［ 14 ］
（ 图 1 ） 。 例如， 非甾体
抗炎药吲哚美辛和糖精构成的共晶就是利用了吲哚 美辛结构中的羧基和糖精分子中的亚酰胺基之间的 N H幆 O 氢键而形成的［15 ］。 现在也发现了某些较 弱的氢键的存在， 如 C H幆 O 及 C H幆 N 氢键 。 N′-二氧化 2， 2′-二吡啶与富马酸 、 如 N， 衣康酸 、 琥珀 N 邻位 C 上 的 H 与 羧 酸 酸及乙二酸形成的共晶中， 的羰基氧之间就存在氢键
。
卤键是含有孤对电子的杂原子与卤素原子间形 也是 目 前 晶 体 学 中 研 究 较 多 的 一 种 成的非共价键， 作用 力 。 在 卤 键 中， 杂 原 子 给 电 子， 是 卤 键 受 体， 卤
第5期
高
缘等
药物共晶研究进展
· 831 ·
氢键 。 （ 2 ） 所有质 子 的 良 受 体 与 良 给 体 参 与 氢 键 。 （ 3 ） 分子内可形成六元 环 的 氢 键 优 先 于 分 子 间 氢 键 剩下的最强的质 形成 。 （ 4 ） 在 分 子 内 氢 键 形 成 后， 子受体与给体优先形成分子间氢键 。 （ 5 ） 必须考虑 到竞争位点 、 分子 构 象 、 位 阻 效 应、 竞争性偶极作用 或离子键对氢键的影响
共晶
共晶技术1、引言药品作为一种用于维护人民群众健康和生命安全的特殊商品，在我国的销售额每年以很快的速度增加，尤其是随着一些心脑血管疾病和恶性肿瘤等重大疾病患者的人数增加，药品的生产和新药的研发已受到政府及企业的重视。
对于大都数患者来说，口服药物的使用顺应性最大，大多数人都更愿意接受口服制剂来进行治疗，再加上口服给药具有安全、方便和成本低等优点，市场上60%以上的药物都是以口服制剂方式给药。
在药物的各种固体形态中，晶型药物由于稳定性、重现性及操作性等方面的优势而被优先选用。
最近，国外学者研究发现通过药物共晶可以提高固体药物的水溶性，进而提高固体药物的生物利用度和药效，是提高固体药物水溶性的新技术和方法。
2、共晶概念那么作为我们研究的核心内容，共晶到底是什么呢？共晶是API与其他生理上可接受的酸、碱、非离子化合物，通过氢键、范德华力、π-π堆积作用、卤键等非共价键作用下结合而成的晶体，其中API与共晶形成物的纯态在室温下均为固体。
3、共晶制备的方法药物共晶的制备方法很多,常用的有过饱和溶液共结晶法、溶剂重结晶法、升华法、从熔融物或者膏状物结晶法、固态研磨法等。
溶剂重结晶法通过溶剂缓慢蒸发或者冷却的方式制备药物共晶。
在一个含有多种组分的溶液中,如果2个分子结构中含有可以形成氢键的官能团,且这2个分子间的氢键比其他分子间作用力强,那么通过溶剂重结晶法制备药物共晶则具有热力学优势。
另一种常见方法是固态研磨法,即通过在研钵或球磨机中研磨来制备共晶。
在最近的报道中,有人尝试了溶剂滴加研磨法,通过在混合体系中加入少量适当的溶剂来制备药物共晶。
共晶在药学上的应用对于一些因理化性质不尽如人意的候选化合物来说, 药物共晶能够在一定程度上提高其溶解度、降低熔点、提高稳定性, 继而提高其生物利用度和改善制剂工艺。
药物共晶的合成和结构分析
药物共晶的合成和结构分析摘要：相同药物的不同固体形态往往有不同的理化性质、药效以及制剂制备工艺。
药物共晶是活性药物成分通过非共价键和共晶形成物结合在一个晶格中形成的。
它是一种新的药物固体型态，可以改善药物的理化性质，比如改善溶解度、增加稳定性、提高生物利用度等，是目前药物研发的一个新的热点。
关键词：药物共晶；合成；结晶；结构研究药物能够以多种不同的固态形式存在，如多晶型、溶剂化合物、盐、共晶和无定形等，每种固态形式都具有自身独特的理化性质，进而影响药物的溶解度、稳定性、生物利用度等性能，而药物的疗效很大程度上取决于活性药物成分自身的理化性质及其固体形态。
一、共晶形成原理共晶本质上是一种超分子自组装系统，是热力学、动力学、分子识别的平衡结果。
在分子自组装过程中，分子间的相互作用以及空间效应影响超分子网络的形成，而超分子网络又直接影响了晶体的构成。
在共晶体系内，不同分子间的相互作用主要有氢键、π-π堆积作用、范德华力和卤键。
氢键的键能在4—120kJ/mol，远大于其他几种作用，并且具有方向性，所以氢键是共晶形成中最重要的作用力。
目前发现的药物共晶大多是在氢键的作用下形成的。
较强的氢键有N—H…O、O—H…O、N—H…N和O—H…N。
可以形成这些氢键的合成元有羧酸-羧酸、羧酸-吡啶、羧酸-酰胺、醇-吡啶和醇-胺。
例如，非甾体抗炎药吲哚美辛和糖精构成的共晶就是利用了吲哚美辛结构中的羧基和糖精分子中的亚酰胺基之间的N—H…O氢键而形成的。
二、药物共晶的制备1.溶液合成法。
溶液结晶是目前应用最广泛的方法之一。
在保证API和CCF 之间的相互作用力强于API和CCF各自的作用力的前提下，通常有两种方向。
其一为选择的溶剂API和CCF在其中具有相似的溶解度，以保证不会形成低溶解度成分的过饱和溶液，减少某一种物质单独析出的可能性；其二为增大溶解度大的样品的投入量，依据同离子效应，使得共晶溶解度降低，促进共晶的析出。
药物的共晶与盐
， 导致其生物利用度不高， 从而限制了临床上的广泛
。 因此， 筛选最
应用。成盐是增加难溶性弱酸 、 弱碱药物的溶解度最常用 的方法。 美 国 专 利 商 标 署 的 一 份 简 要 研 究 表 明， 超过 24 000 项获批专利的声明中都含有“用于药用的盐 ” 。事 实上， 这一条款已成为专利文件的必备内容 变药物的理化性质。
［18 ］
。大部分酸碱复合物的 ΔpK a 或大
［10 ］
或小于 3 ， 少数情况落于两者之间 于 1，
， 所以 ΔpK a 是判
断共晶与盐的重要手段 之 一 。 但 在 有 些 情 况 下， 仅通过 ΔpK a 并不能有效的判断所形成的固体形态为共晶或者盐， 因为分子的位阻效应 影响质子的传递。 Aakery 等［13］ 对 CSD 数据库中的 100 种共晶和 130 种 盐进行结构分析， 结果表明， 盐的晶格常常具有不确定的 组成（ 包括溶剂化物和化学计量比） 。 而共晶却较少出现
Abstract New solid forms with modified physicochemical and biopharmaceutical properties can be obtained by introducing different guest molecules to form cocrystals or salts. This approach appears to be an advantageous alternative for pharmaceutical research and development. Inspired by the newly released Guidance for Industry: Regulatory Classification of Pharmaceutical Cocrystals，we reviewed the differences between cocrystals and salts in their definition，structure，characterization，regulatory issues and physicochemical properties such as solubility，stability as well as bioavailability. In addition，some newly developed techniques for characterizing cocrystals or salts are also introduced. Key words cocrystal; salt; proton transfer; guest molecule
药物共晶概述—学术报告
2021/5/27
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药物共晶的优点
活性药物成分与共晶配 体之间形成氢键后，其 结构中可与水分子形成 氢键的基团被占用，从 而阻碍了药物与水之间 的作用，降低了药物的 吸湿性
药物共晶 稳定性
防止高温下药物分解或 发生晶型转化，帮助我 们解决药物生产和储存 中可能出现的问题，如 202干1/5燥/2、7 压片过程等等
防止药物发生水解、氧 化等化学降解反应，使 药物含量、色泽产生变 化。此外，还包括药物 与药物之间，药物与溶 媒、附加剂、杂质、容 器、外界物质（空气、 光线、水分等）之间产 生化学反应，而导致的13 药物分解变质
药物共晶的优点
药物溶解速率 极为缓慢
固体制剂
崩解 溶解
溶液
▪ 若药物溶解度小，
▪ 药物在体内的吸收
那么即使是饱和溶
速度通常由溶解速
液，也有可能会导
率决定
致药物无法达到治
疗的有效浓度 如果药物作用强烈，安 全指数低，那么溶出速
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率高可能会带来不良反
应，增加药物的使用风
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险
药物共晶的优点
溶解度 溶出速率
生物 利用度
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药物共晶的优点
Example 1.
难溶性药物AMG517与山 梨酸形成共晶后，具有较 好的水溶性，对其进行的 药动力学研究表明，30 mg/kg共晶的Cmax与500 mg/kg 药物相同，前者的 AUC是后者的二分之一； 当剂量相同时，共晶的 Cmax和AUC分别达到药物 的8倍和9倍。
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药物共晶的优点
熔点
溶解度 溶出速率
药物共晶
稳定性
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Pharmaceutical cocryst al
01 02
药物共晶简介
药物共晶制备和表征
03
药物共晶的设计
04
药物共晶的优点
Cocrystal
药物共晶简介
Molecule
Bonding form
药物共晶简介
超分子自组装 supermolecular synthon
热力学
氢 键
卤 键
堆 积
范 德 华 力
Balance
动力学 分子识别
分子间作用力 intermolecular interaction
Π
药物共晶简介
药物共晶简介
溶剂分子 易流失
高稳定性
酸、碱性 配位离子
传统方法
药物共晶
酸、碱和 非离子化 分子
有限的配 位离子
配位分子 选择性广
食防药维矿氨其 品腐物他物基它 添剂赋命质酸药 加 形 物 剂 剂 成 分
粉末衍射
单晶衍射
X-射线 衍射法
药物共晶表征
热分析法 光谱法
扫 偏 描 光 显 显 微 微 镜 镜 差热分析 热重分析
热 载 台 显 微 镜
红外光谱 拉曼光谱
差示扫描量热分析
药物共晶的设计
药物辅料、常用的成 盐配体、食品添加剂、 其他一些活性药物成分 考虑竞争位点、分 子构象、位阻效应、 竞争性偶极作用对非
卡马西平是一种抗癫痫药物， 难溶于水，口服吸收缓慢， 因此口服剂量较大。与糖精 形成药物共晶后，实验表明： 共晶的化学稳定性良好；物 理稳定性优于溶剂化物和市 售的无水物，且无多晶型现 象。动物口服的生物利用度 实验表明，卡马西平-糖精 共晶可以成为市售卡马西平 片的有效替代物。
防止高温下药物分解或 发生晶型转化，帮助我 们解决药物生产和储存 中可能出现的问题，如 干燥、压片过程等等
药物共晶的优点
药物溶解速率 极为缓慢
固体制剂
崩解 溶解
溶液
若药物溶解度小， 那么即使是饱和溶
药物在体内的吸收 速度通常由溶解速
液，也有可能会导
致药物无法达到治 疗的有效浓度
率决定
如果药物作用强烈，安 全指数低，那么溶出速 率高可能会带来不良反 应，增加药物的使用风 险
药物共晶简介
改变晶体形式 （多晶型、水合物）
形成无定形
维持药物稳定 性和性质，提 高生物利用度
药物共晶
化合物成盐 或络合物 药物封装
药物共晶的制备和表征
制备方法
干法研磨 溶液辅助研磨
蒸发结晶 冷却结晶 反应结晶 浆式结晶 喷雾结晶 ……
差示扫描量热法 Kofler法
药物共晶的制备和表征
固体核磁法 显微镜法
熔点改变
• 其热力学行为产生一定影响
药物共晶
• 形成共晶后，分子间作用力、晶格内晶体堆积形 式改变
药物共晶的优点
活性药物成分与共晶配 体之间形成氢键后，其 结构中可与水分子形成 氢键的基团被占用，从 而阻碍了药物与水之间 的作用，降低了药物的 吸湿性
药物共晶 稳定性
防止药物发生水解、氧 化等化学降解反应，使 药物含量、色泽产生变 化。此外，还包括药物 与药物之间，药物与溶 媒、附加剂、杂质、容 器、外界物质（空气、 光线、水分等）之间产 生化学反应，而导致的 药物分解变质
作为配体的首选范围
共价键成键的影响
结构分析
配体筛选
结构预测
成键影响
对药物的分子构象、 排列以及各种官能 团等结构信息进行
分析预测活性药物 成分与共晶配体之间 可能存在的分子间作
分析
用力以及共晶结构
药物共晶的优点
熔点
溶解物利用度
药物共晶的优点
药物加工
• 若药物形成共晶后熔点降低，则有利于避免药物 在药物热熔挤出加工过程中发生热分解或晶型转化
药物共晶的优点
溶解度 生物 利用度 溶出速率
药物共晶的优点
Example 1.
难溶性药物AMG517与山 梨酸形成共晶后，具有较 好的水溶性，对其进行的 药动力学研究表明，30 mg/kg共晶的Cmax与500 mg/kg 药物相同，前者的 AUC是后者的二分之一； 当剂量相同时，共晶的 Cmax和AUC分别达到药物 的8倍和9倍。 Example 2. 2-[4-(4-氯-2-氟苯氧基)苯 基]-4-氨甲酰基嘧啶是一个 用于外科慢性神经痛治疗 的药物。但动物口服实验 表明其生物利用度较低。 与戊二酸形成共晶后，其 溶出速率增大了18倍，生 物利用度也比原来提高了3 倍。 Example 3.