临床药理学笔记

临床药理学笔记

——2012级临床五年五班整理 绪论及临床药物代谢动力学

1.临床药理学：是一门研究药物与人体相互作用及其规律的新兴学科，是药理学科的分支。

2.药物代谢动力学：应用动力学原理与数学模型，定量的研究药物在人体内吸收、分布、代谢和排泄的过程随时间变化的动态规律。

▲3.消除半衰期：消除相时血浆药物浓度降低一半所需的时间，可以表示药物在体内消除速度。▲4.Vd：（表观分布容积）体内药物分布达到平衡时，按血药浓度来推算体内药物总量在理论上应占有的体液容积。

▲5.AUC：（血药浓度—时间曲线下面积）以血浆药物浓度为纵坐标，以相应时间为横坐标，绘出的曲线为血药浓度—时间曲线，坐标轴与血药浓度—时间曲线之间所围成的面积称血药浓度—时间曲线下面积。间接反映药物被吸收到体内的总量。

▲6.CSS：在恒定给药间隔时间重复给药时，当一个给药间隔时间内的摄入药量等于排出量时，血药浓度达到稳态（steady state）。一般给药后4~5个半衰期到达稳态。

▲7.生物利用度bioavailability：指药物从某制剂吸收进入全身血液循环的速度和程度。评价药物制剂质量的重要指标，也是选择给药途径的依据之一。

▲8.生物等效性（bioequivalence，ＢＥ）：药学等效制剂或可替换药物在相同试验条件下，使用相同剂量，其活性成分吸收程度和速度的差异无统计学意义。

▲9.给某病人静脉注射头孢氨苄1.0g，立即测血药浓度为100mg/L，4h后为10mg/L，假设该药体内过程符合一室模型，按一级动力学消除，其中60%药物以原形从肾脏排泄，其余生物转化。试求算①该药的k、AUC、Vd、CL和t1/2。②若该病人的肾排泄速率常数降为原来的40%时，则该时刻病人体内药物的k和t1/2值各为多少？

①一级消除动力学c=c

e-kt

AUC=C

/k

Vd=Dt/Ct（1000/100=10)

CL=k*V

d

t1/2=0.693/k

②正常肾脏排泄速率常数k

b

=60%k

正常生物转化速率常数ki=（1-60%）k

K

b

’=40%k

b

k‘=K

b

’+ki

t1/2=0.693/k’

药品的注册与管理

新药：未曾在中国境内上市销售的药品。

药品注册：根据药品注册申请人的申请，依照法定程序，对拟上市销售药品的安全性，有效性，质量可控性等进行审查，并决定是否同意其申请的审批过程。

简答论述题：

▲（考题）试述新药临床试验的分期和内容。（常考）

新药的临床试验分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期临床试验。

Ⅰ期临床试验是新药人体试验的起始阶段，内容包括药物耐受性试验与药动学研究，为制定给药方案提供依据。目的是在健康志愿者中研究人体对新药的耐受程度，通过药动学研究药物在人体内的吸收，分布，代谢，排泄的规律，为Ⅱ期临床试验提供安全有效的合理试验方案。

Ⅱ期临床试验是随机对照临床试验，对新药的安全性有效性作出初步评价，推荐临床用药剂量。

目的是确定新药是否安全有效，确定药物的适应症，找出最佳的治疗方案，对其不良反应和危险性作出评价和防止办法。

设计原则：四性原则：代表性，重复性，随机性，合理性

试验设计：1.对照:平行对照和交叉对照2.随机:分层或区组随机化方法3.盲法试验4.安慰剂

Ⅲ期临床试验：是扩大的多中心临床试验，进一步评价新药的安全性有效性。是新药治疗作用的确证阶段，目的是进一步验证药物对适应症患者的治疗作用和安全性，评价利益和风险关系，最终为药物注册申请获得批准提供充分的依据。

Ⅳ期临床试验：即上市后临床试验，在新药上市后的应用过程中加强监测，目的是进一步考察新药的安全有效性，其重点是不良反应考察。

药物临床研究

GCP：药物临床试验质量管理规范

临床试验研究：任何在人体（患者或健康志愿者）进行药物的系统性研究，以证实或揭示试验药物的作用、不良反应及（或）试验药物的吸收、分布、代谢和排泄，目的是确定试验药物的疗效与安全性。范围包括新药临床评价，老药重新评价，以及新的临床用药方案研究等。

药物临床试验研究包括：临床试验（Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期）和生物等效性研究。

▲四性原则：代表性，重复性，随机性，合理性

对照的设置可以有以下几种：空白对照，安慰对照，标准对照，双模拟对照

▲（考题）四性原则（Ⅱ期临床试验设计的四性原则）

答：代表性，重复性，随机性，合理性

▲（考题）若你进行新药的临床试验，应如何考虑新药临床试验前的准备和必要条件？

1.必须完成临床前研究，对被试新药有效性和安全性要提供充分资料

2.必须经过国家食品药品监督管理局批准，且必须执行《药物临床试验质量管理规范》

3.临床研究的实施单位必须是国家药物临床试验机构，且由有资格的医务人员主持进行

4.临床研究开展前必须有完整的，详细的临床研究方案

5.凡本人不能充分表达其允诺与否的人们，如精神病患者，囚犯、儿童（儿童专用药例外）

等不能选为受试者

6.临床试验方案必须经伦理委员会批准，知情同意书必须获得受试者签署

7.受试者必须志愿参加临床研究，并保证受试者随时

治疗药物监测

▲TDM：采用灵敏的分析测定手段，测定血液和其他生物体液中药物及其代谢产物的浓度并运用药动学原理求得各种药动学参数，从而制定最佳用药方案，实现个体化用药，做到合理用药。

目标浓度：指的是根据具体病情和药物治疗的目标效应为具体患者设定的血药浓度目标值。与有效浓度范围不同，目标浓度既没有绝对的上下限也不是大量数据的统计结果。

血药浓度与其作用部位浓度的关系：1.药理作用的强弱和持续时间与其在作用部位的浓度呈正比。2.血中游离型药物浓度与药理效应关系更为密切,对真实反映血药浓度与药理效应之间的关系极为重要。

治疗药物监测的意义：1、临床合理用药2、药物过量中毒的诊断3、控制药物质量4、判断病人用药依从性5、提供法律基础

TDM的药理学基础：前提：相同的血药浓度具有相同的药理效应。

影响血药浓度的因素：1、药物本身的因素（1.药物的理化性质2.药剂学因素3.药物活性代谢产物4.手性药物对映体5.药物相互作用）2、机体因素（性别、年龄、遗传、生理、病理）无需进行TDM的药物：1、药物安全范围大，不必剂量个体化（青霉素）2、药物效应强度在临床上能定量者3、血药浓度与药理效应无相关性

▲（简答）需TDM药物具备基本条件：1、相同的血药浓度具有相同的药理效应（药效和毒性反应与血药浓度呈一定相关性）2、需长时间用药3、判断药物疗效指证不明显4、已知有效浓度范围和药代动力学的参数4、具有快速、灵敏、准确和特异性测定的方法

▲（简答）TDM指征

1、毒：安全范围窄且个体差异大的药物

2、饱：在治疗剂量下，具有非线性动力学特征的药物