药物代谢动力学体内过程和速率过程
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药物代谢动力学体内过程 和速率过程
内容提要
第一节 药物的体内过程 药物的跨膜转运 吸收 分布 代谢 排泄
第二节
药物的速率过程
药动学基本原理
药动学模型
消除速率过程
药动学参数及其基本计算方法
半衰期 表观分布容积 生物利用度
血药浓度-时间曲线下面积 总体清除率
稳态血药浓度
第一节
药物的体内过程-药物分子的跨 膜转运
肾小球毛细血管内皮孔道约40Å，除蛋白 质外，血浆中的溶质和大多数药物均能
通过
影响简单扩散的因素：
1. 膜两侧浓度差; 2. 药物的脂溶性; 3. 药物的解离度; 4. 药物的pKa及所在环境的pH。
临床应用的药物多属于弱酸性或弱碱性药 物，它们在不同pH值的溶液中解离状态不同。
分子 极性低，疏水，易溶于脂，易通过细胞膜 离子 极性高，亲水，不溶于脂，不易通过细胞 膜
外排性转运体（efflux transportor）：是将药物 从细胞内排出，限制药物的吸收，其功能类似 排出泵，如P-糖蛋白。
二、药物的吸收及给药途径
一、吸收 (Absorption) 从给药部位进入血 液循环的过程。
分子越多，通过膜的药物越多 分子越少，通过膜的药物越少
离子障：分子型药物易于通过生物膜， 而离子型药物则被限制在膜的一侧的现 象。
规律
药物类别 酸性环境
碱性环境
弱酸性药物 不易解离
易解离
弱碱性药物 易解离
难解离
弱酸性药物 • 在酸性的环境中不易解离,解离性成分少,非解离性成分多,
脂溶性高，易通过生物膜 • 在碱性的环境中易解离,解离性成分多,非解离性成分少,脂
Drug Transport
（一）药物的转运方式
载体转运 简单扩散 主动转运
易化扩散
简单扩散
滤过
载体转运
主动转运
易化扩散
1. 被动转运
（1）简单扩散 --主要方式
(Simple diffusion, Passive diffusion)
①脂溶扩散：脂溶性物质直接溶于膜的类脂 相而通过。
特点：
转运速度与药物脂溶性（Lipid solubility）成正比
特点是：①转运体为非对称性，并具有与ATP结 合的专属性结构区域； ②将酶反应（ATP分解为ADP+Pi）与 离子转运相结合，通过转运体构象改变来单向 转运离子。
• 如Na+-K+-ATPase，也称钠钾泵（ sodium pump）：是存在于细胞膜（小 肠上皮细胞和肾小管上皮细胞基底侧膜 ）上的一种具有ATP酶活性的特殊蛋白质 ，可被细胞膜内的Na+增加或细胞外K+ 的增加所激活，分解ATP释放能量，进行 Na+ 、K+逆浓度和电位梯度的转运。
药物跨膜转运速度符合Fick定律
通透量（分子数/min） =（C1-C2）× 膜面积×通透系数
膜厚度
C1-C2 为药物浓度差，通透系数即 药物分子的脂溶度
（二）药物转运体
药物转运体（transporter）是跨膜转运蛋白，是 药物载体的一种。转运体可分为：
摄取性转运体（uptake transporter）：是促进 药物向细胞内转运，促进吸收的，如小肠的寡 肽转运体1，促进寡肽的吸收。
受体介导入胞则是通过被转运物质与膜受体特异结 合，二者一同凹入细胞内，再分离，细胞膜与受体 均可以重复使用。通过这种方式入胞的物质很多， 包括胰岛素及一些多肽类激素、内皮生长因子、神 经生长因子、低密度脂蛋白颗粒、结合了铁离子的 运铁蛋白、结合了维生素的运输蛋白质、抗体及一 些细菌等。它与一般的入胞比较，速度快，特异性 高。
顺浓度差，不耗能 转运速度与浓度差成正来自百度文库 转运速度与药物解离度 (pKa) 有关
② 简单扩散-滤过
水溶性小分子药物通过细胞膜的水通道， 受流体静压或渗透压的影响。
☺ 肠黏膜上皮细胞及其它大多数细胞膜
孔道4～8Å（1Å=1010m），仅水、尿 素等小分子水溶性物质能通过，分子 量>100者即不能通过。
溶性低，不易通过生物膜 弱碱性药物 • 在酸性的环境中易解离,解离性成分多,非解离性成分少,脂
溶性低，不易通过生物膜 • 在碱性的环境中不易解离,解离性成分少,非解离性成分多,
脂溶性高，易通过生物膜
问题
某人过量服用苯巴比妥（酸性药）中毒， 有何办法加速脑内药物排至外周,并从尿 内排出？
（2）易化扩散 (Facilitated diffusion; Carrier-mediated diffusion)
主动转运方式影响药物的排泄较大 ，与药物的吸收关系不大。如丙磺舒和 青霉素在肾小管的主动排泌等都属于这 种转运类型。由于两者在肾小管经同一 分泌型转运体转运，当两者合用时，前 者竞争抑制后者在肾小管的分泌，从而 使青霉素的消除减慢，血中浓度升高， 因此增强了青霉素的疗效。
主动转运的分类：
（1）原发性主动转运（primary active transport）：又称一次性主动转运。即直接 利用ATP分解成ADP释放出的游离自由能来转 运物质的方式。
作为驱动力的离子和被转运物质按同一方向转
运者称为协同转运；按相反方向转运者称为交
换转运或逆转运、对向转运。如Na+-H+交换 泵。
3、膜动转运
极少数药物还可通过膜的运动促使大分子物 质转运。膜动转运包括： 胞饮：通过生物膜的内陷形成小胞吞噬而进入 细胞内的胞饮。 胞吐：某些药物通过胞裂外排或出胞，从细胞 内转运到胞外，即胞吐。
• ATP：Na+：K+＝1：3：2
当细胞内[Na+]升高或细胞外[K+]升高时,钠泵被激活。 分解ATP供能，将Na+泵出细胞,同时将K+泵入细胞.
（2）继发性主动转运（secondary active transport）：又称二次性主动转运。即不直 接利用分解ATP产生的能量，而是与原发性主 动转运中的转运离子相耦合，间接利用细胞内 代谢产生的能量来进行转运。这种转运使物质 跨膜转运的最普遍方式。
需特异性载体。
如体内葡萄糖和一些离子（Na+、K+、 Ca2+等）的吸收。
顺浓度梯度，不耗能，不能逆浓度梯度 转运。
2、主动转运（active transport）：
药物从低浓度一侧跨膜向高浓度一 侧的转运，又称逆流转运、上山运动。
主动转运的特点： （1）药物逆浓度差转运 （2）耗能 （3）需要载体 （4）有饱和现象及竞争性抑制
内容提要
第一节 药物的体内过程 药物的跨膜转运 吸收 分布 代谢 排泄
第二节
药物的速率过程
药动学基本原理
药动学模型
消除速率过程
药动学参数及其基本计算方法
半衰期 表观分布容积 生物利用度
血药浓度-时间曲线下面积 总体清除率
稳态血药浓度
第一节
药物的体内过程-药物分子的跨 膜转运
肾小球毛细血管内皮孔道约40Å，除蛋白 质外，血浆中的溶质和大多数药物均能
通过
影响简单扩散的因素：
1. 膜两侧浓度差; 2. 药物的脂溶性; 3. 药物的解离度; 4. 药物的pKa及所在环境的pH。
临床应用的药物多属于弱酸性或弱碱性药 物，它们在不同pH值的溶液中解离状态不同。
分子 极性低，疏水，易溶于脂，易通过细胞膜 离子 极性高，亲水，不溶于脂，不易通过细胞 膜
外排性转运体（efflux transportor）：是将药物 从细胞内排出，限制药物的吸收，其功能类似 排出泵，如P-糖蛋白。
二、药物的吸收及给药途径
一、吸收 (Absorption) 从给药部位进入血 液循环的过程。
分子越多，通过膜的药物越多 分子越少，通过膜的药物越少
离子障：分子型药物易于通过生物膜， 而离子型药物则被限制在膜的一侧的现 象。
规律
药物类别 酸性环境
碱性环境
弱酸性药物 不易解离
易解离
弱碱性药物 易解离
难解离
弱酸性药物 • 在酸性的环境中不易解离,解离性成分少,非解离性成分多,
脂溶性高，易通过生物膜 • 在碱性的环境中易解离,解离性成分多,非解离性成分少,脂
Drug Transport
（一）药物的转运方式
载体转运 简单扩散 主动转运
易化扩散
简单扩散
滤过
载体转运
主动转运
易化扩散
1. 被动转运
（1）简单扩散 --主要方式
(Simple diffusion, Passive diffusion)
①脂溶扩散：脂溶性物质直接溶于膜的类脂 相而通过。
特点：
转运速度与药物脂溶性（Lipid solubility）成正比
特点是：①转运体为非对称性，并具有与ATP结 合的专属性结构区域； ②将酶反应（ATP分解为ADP+Pi）与 离子转运相结合，通过转运体构象改变来单向 转运离子。
• 如Na+-K+-ATPase，也称钠钾泵（ sodium pump）：是存在于细胞膜（小 肠上皮细胞和肾小管上皮细胞基底侧膜 ）上的一种具有ATP酶活性的特殊蛋白质 ，可被细胞膜内的Na+增加或细胞外K+ 的增加所激活，分解ATP释放能量，进行 Na+ 、K+逆浓度和电位梯度的转运。
药物跨膜转运速度符合Fick定律
通透量（分子数/min） =（C1-C2）× 膜面积×通透系数
膜厚度
C1-C2 为药物浓度差，通透系数即 药物分子的脂溶度
（二）药物转运体
药物转运体（transporter）是跨膜转运蛋白，是 药物载体的一种。转运体可分为：
摄取性转运体（uptake transporter）：是促进 药物向细胞内转运，促进吸收的，如小肠的寡 肽转运体1，促进寡肽的吸收。
受体介导入胞则是通过被转运物质与膜受体特异结 合，二者一同凹入细胞内，再分离，细胞膜与受体 均可以重复使用。通过这种方式入胞的物质很多， 包括胰岛素及一些多肽类激素、内皮生长因子、神 经生长因子、低密度脂蛋白颗粒、结合了铁离子的 运铁蛋白、结合了维生素的运输蛋白质、抗体及一 些细菌等。它与一般的入胞比较，速度快，特异性 高。
顺浓度差，不耗能 转运速度与浓度差成正来自百度文库 转运速度与药物解离度 (pKa) 有关
② 简单扩散-滤过
水溶性小分子药物通过细胞膜的水通道， 受流体静压或渗透压的影响。
☺ 肠黏膜上皮细胞及其它大多数细胞膜
孔道4～8Å（1Å=1010m），仅水、尿 素等小分子水溶性物质能通过，分子 量>100者即不能通过。
溶性低，不易通过生物膜 弱碱性药物 • 在酸性的环境中易解离,解离性成分多,非解离性成分少,脂
溶性低，不易通过生物膜 • 在碱性的环境中不易解离,解离性成分少,非解离性成分多,
脂溶性高，易通过生物膜
问题
某人过量服用苯巴比妥（酸性药）中毒， 有何办法加速脑内药物排至外周,并从尿 内排出？
（2）易化扩散 (Facilitated diffusion; Carrier-mediated diffusion)
主动转运方式影响药物的排泄较大 ，与药物的吸收关系不大。如丙磺舒和 青霉素在肾小管的主动排泌等都属于这 种转运类型。由于两者在肾小管经同一 分泌型转运体转运，当两者合用时，前 者竞争抑制后者在肾小管的分泌，从而 使青霉素的消除减慢，血中浓度升高， 因此增强了青霉素的疗效。
主动转运的分类：
（1）原发性主动转运（primary active transport）：又称一次性主动转运。即直接 利用ATP分解成ADP释放出的游离自由能来转 运物质的方式。
作为驱动力的离子和被转运物质按同一方向转
运者称为协同转运；按相反方向转运者称为交
换转运或逆转运、对向转运。如Na+-H+交换 泵。
3、膜动转运
极少数药物还可通过膜的运动促使大分子物 质转运。膜动转运包括： 胞饮：通过生物膜的内陷形成小胞吞噬而进入 细胞内的胞饮。 胞吐：某些药物通过胞裂外排或出胞，从细胞 内转运到胞外，即胞吐。
• ATP：Na+：K+＝1：3：2
当细胞内[Na+]升高或细胞外[K+]升高时,钠泵被激活。 分解ATP供能，将Na+泵出细胞,同时将K+泵入细胞.
（2）继发性主动转运（secondary active transport）：又称二次性主动转运。即不直 接利用分解ATP产生的能量，而是与原发性主 动转运中的转运离子相耦合，间接利用细胞内 代谢产生的能量来进行转运。这种转运使物质 跨膜转运的最普遍方式。
需特异性载体。
如体内葡萄糖和一些离子（Na+、K+、 Ca2+等）的吸收。
顺浓度梯度，不耗能，不能逆浓度梯度 转运。
2、主动转运（active transport）：
药物从低浓度一侧跨膜向高浓度一 侧的转运，又称逆流转运、上山运动。
主动转运的特点： （1）药物逆浓度差转运 （2）耗能 （3）需要载体 （4）有饱和现象及竞争性抑制