高血压肾损害

肾脏疾病时降压药物的选择原则
具有平稳、持久的降压效果
• 不用短效钙通道组滞剂 • 慎用-受体阻滞剂
能有效降低中心动脉压，改善血管弹性
兼顾肾脏保护作用(如ACEI、ARB)
对糖、脂肪、尿酸代谢有益/无害者
• 大剂量利尿剂及受体组滞剂影响胰岛B细胞敏感性；
可引起糖代谢紊乱
• 长期大量应用利尿剂可升高尿酸水平
概述
高血压肾病已成为西方国家终末期肾脏疾病
(ESRD)的第二大原因。 1997年美国肾病资料库(USRDS)报告，由高 血压导致的ESRD例数持续增长，已占 ESRD人群28.5%； 欧洲的发病率从20年前至今的7%升至13% 亚洲人群中，在日本高血压导致ESRD占6%
概述
1999年度我国透析移植登记报告指出，慢性
肾素抑制剂
血管紧张素Ⅰ（Ang Ⅰ)
Ace 其他酶
ACEI 醛固酮 肾上腺 ARB
血管紧张素ⅡAT1受体 血管紧张素ⅡAT2受体
血管紧张素Ⅱ（Ang Ⅱ)
血压
血管收缩
ACEI的优势
有效降低肾小球内高压
降低系统高血压→降低球内高压(间接作用) 扩张出球小动脉＞扩张入球小动脉 →降低球内高压(直接 作用)
小动脉肌内膜增厚：主要见于小叶间动脉
和弓形动脉。
肾实质损害：随着高血压进展，进一步出
现肾小球缺血，光镜下表现为肾小球毛细 血管襻坍塌和基底膜皱缩，毛细血管壁增 厚，继而肾小球硬化。
—恶性肾小管硬化
肾脏小Leabharlann Baidu脉病变：主要是入球小动脉纤维素样坏
死和小叶间动脉及弓状动脉肌内膜高度增厚，血 管横切面呈“葱皮样”外观。
血管内皮细胞功能障碍
NO﹑PGI2﹑ET ﹑局部RAS ﹑转化生长因子（TGFβ ）﹑纤溶酶原激活物抑制剂（PAI-1） 在高血压负荷压力作用下，血管内皮细胞最先受 到影响，内皮细胞功能障碍，出现血管舒缩物质 ，促生长因子异常，引起血管反应性异常，血管 舒缩功能失衡和血液凝血功能障碍等一系列病理 生理改变，进而导致肾损害。
称为高血压肾损害，是导致终末期肾病的重 要原因之一。
肾硬化根据高血压和肾小动脉病理特征的不
同分为良性肾小动脉硬化和恶性小动脉肾硬 化。
临床上所见绝大多数为良性肾小动脉硬化，
患者脏器受累的急性症状并不常见，但与心 血管疾病关系密切，尤其是蛋白尿、微量白 蛋白尿与死亡率相关。
发病机制
良性肾小动脉硬化
美国JNC 7/2007ESH/ESC临床医师高血压实用指南 /中国高血压防治指南2005修订版
• 合并糖尿病的高血压个体血压控制 ≤ 130/80 mmHg
2007ESH/ESC临床医师高血压实用指南
/中国高血压防治指南2005修订版
• 合并肾病的高血压个体血压控制 ≤ 130/80 mmHg
WHO/ISH 高血压防治指南
泌量，循环和局部的RAS活化程度。
RAS系统
缺血激活肾脏局部肾素-血管紧张索系统(RAS系统
)。血管紧张素II(AngII)引起出球小动脉收缩, 肾内激活的RAS使相邻肾单位出现高灌注。通过分 子调控机制，影响肾脏细胞的生长和功能，最终 发展为肾硬化。 足细胞上含有丰富的AngII受体，目前认为蛋白尿 主要是由于RAS活性增高导致足细胞裂隙膜损害， 滤过膜通透性增加。
左心室肥厚
肾性贫血
血尿酸升高 高血压心脏病
多见 较重 较明显 可能有
少见 相对轻 程度与Scr，BUN平行 少见 比较快
脑血管病 病程进展
慢，进入尿毒症期 前多数已死于心脑 血管并发症
临床表现
肾损害前期
此期常无临床症状的出现，常用比较灵敏的检查指 标：①尿微量白蛋白②尿β2微球蛋白③尿NAG④ 血尿酸
④恶性高血压的其它脏器损害，如心衰、脑卒中、 眼底损害（第Ⅲ或Ⅳ级高血压视网膜病变），甚 至突然失明等。
⑤肾脏病理可见坏死性小动脉炎和增生性小动脉内 膜炎，包括入球小动脉、小叶间动脉及弓状动脉 纤维素样坏死，以及小叶间动脉和弓状动脉高度 肌内膜增厚（血管切面呈“洋葱皮”样外观）， 小动脉管腔高度狭乃至闭塞。部分患者肾小球可 出现微血栓及新月体。
肾实质损害：肾小球可呈现两种病变，一种类似
于良性肾小动脉硬化的缺血性病变，另一种为其 特征性改变，即节段坏死增生性病变，表现为受 累肾小球节段性纤维素样坏死，坏死的毛细血管 襻与肾小球囊粘连，毛细血管腔内血栓形成。
诊断要点
—良性肾小动脉硬化
①长期高血压病史，病程常在5～10年以上。
②突出表现为肾小管功能的损害，如夜尿增多、肾 小管性蛋白尿、尿 NAG及β2微球蛋白增高等， 部分存在中度蛋白尿及少量红细胞尿，以及肾功 能进行性减退。24小时尿蛋白定量一般不超过 1g~1.5g。 ③排除其他引起尿检异常和肾功能减退的原因。
肾小球内高压力
高灌注，高压力，高滤过的肾小球会影响肾小球固 有细胞的增值和生物功能的改变，诱导局部细胞因子， 血管活性物质产生，进而导致肾小球结构损伤。
足细胞损伤
蛋白尿
高压力
AngII，醛固酮 增多
刺激ET, PDGF ， PAI-1等
微血栓形成
系膜细胞增生， ECM沉积
非血流动力学因素
(1)性别与种族
如NO与AngII的相互拮抗作用，NO的释放不足或水
平下降，使AngII的表达升高，促进肾脏血管收缩 和水钠潴留
。
PAI-1表达增加能够抑制纤溶系统，引
起局部血流血异常和微血栓形成。
TGF-β 能刺激上皮细胞向间充质细胞
转分化，使上皮细胞死亡，细胞外基 质（ECM）合成增加，导致肾脏纤维化。
K/DOQI 慢性肾病高血压 和降压药物指南
Journal of Hypertension 2007,25:1105-1187. JAMA. 2003 May 21;289(19):2560-72. Am J Kidney Dis. 2004 May;43(5 Suppl 1):S1-290. .
保护肾脏－需要更严格的血压控制目标
肾衰竭透析患者原发病中，高血压肾病已上 升至第3位，而在老年人中，则高居慢性肾 功能不全发病原因之首位。
南京军区南京总医院肾脏病研究所对13519
例肾活检病例分析发现：良性/恶性高血压 肾硬化占0.46%，随着疾病谱的变化，高血 压肾硬化发生率逐渐上升。
概述
原发性高血压造成的肾脏结构和功能改变，
• 蛋白尿<1g/d的个体血压控制≤ 130/80 mmHg • 蛋白尿≥1g/d的个体血压控制≤ 125/75 mmHg
JAMA 21,2003 Vol 289,No.2560-72. Journal of Hypertension 2003, Vol 21 No 1011-5 Hebert LA. Curr Hypertens Rep 1999 Oct; 1(5): 454-60. Rossert J, Ronco P. Rev Prat 2001 Feb 28; 51(4):378-84
氧化应激，形成恶性循环。
—恶性肾小动脉硬化
严重高血压—压力学说
RAS的激活
血管中毒学说 血管内皮损伤
恶性高血压对血管壁的机械性压力和 RAS系统的活化是恶性肾小动脉硬化 发生的最关键的两个因素。
病理改变
—良性肾小管硬化
肾小动脉透明样变：主要累及入球小动脉
。光镜下可见血管壁增厚，有均质的嗜伊 红透明样物质沉积于血管壁，血管腔变窄 。
改善肾小球滤过膜选择通透性
AngⅡ能改变肾小球滤过膜孔径屏障,增加大孔物质通透性 ACEI 阻断了AngⅡ生成，故能减少尿蛋白、尤其大分子蛋白滤 过
延缓肾衰竭进程 改善胰岛素抵抗
ACEI扩张肾出球小动脉
④影像学检查肾脏大小早期正常，晚期缩小，肾脏 大小与高血压病程长短和严重程度相关。 ⑤必要时行肾穿刺活检，肾脏病理表现以肾小动脉 硬化为主，包括入球小动脉玻璃样变，小叶间动 脉及弓状动脉壁肌内膜肥厚，血管腔变窄,并常伴 有不同程度的肾小球缺血性硬化、肾小管萎缩以 及肾间质纤维化，免疫荧光无免疫复合物在肾组 织的沉积。
血流动力学改变
血压↑使血管内压力和切应力增高，肾血管反应 性增高，超过肾血管自身调节极限后，随之发生 肾血管结构的损害。
在原发性高血压的早期阶段，由于肾血流增加， 肾血管对血管收缩因子的反应增强，肾血管收缩， 出球大于入球， RVR增加，使RPF下降，滤过分数
增加，以暂时保持GFR在正常范围。
诊断流程
高血压损害
原发性高血压
有肾损害临床变现 持续性蛋白尿 持续性高血压﹥5年 视网膜改变
明确高血压原因
继发性高血压
无肾损害临床表现 微量白蛋白 Β2微球蛋白 尿NAG 血尿酸测定 尿沉渣红细胞计数 眼底检查 心电图检查
肾小管损害
左心室肥厚 血尿酸增高
肾脏病理有高血压肾 损害改变
鉴别诊断
良性肾小动脉硬化 慢性肾小球肾炎 高血压家族史 有 无 肾炎既往史 无 有 年龄 40—60 20—30 高血压与尿检异常 高血压在先 尿检异常在先 水肿 少见 常见 尿检异常 轻中度蛋白尿 可见较多见蛋白尿 肾功能与眼底 眼底病变重， 眼底病变轻， 病变关系 肾功能较好 肾功能较差
压患者肾脏功能有显著性影响，AC基因型 或C等位基因可能导致肾功能恶化。
(3)代谢异常:
如胰岛素抵抗、高尿酸血症、高脂血症等因
素，均可促进高血压患者血管病变的发展。
(4)氧化应激
是指体内活性氧（ROS）产生增加或者抗氧
化能力减弱导致细胞和组织病理性损害，主 要发生在血管内皮
氧化应激引起的血管损害可进一步反馈放大
对已存在慢性肾功能不全的患者，在应用降压药
物时应注意调整监测药物的剂量和药物的不良反 应。
指南推荐合并高血压的CKD患者三大治疗目标
严格控制血压
2007ESC/ESH 高血压指南 • 目标血压: ≤130/80mmHg • 如果蛋白尿≥1g/天: 目标血压则更低
JNC7
保护肾脏， 降低心血管 延缓肾病进展 事件风险
肾小管功能异常期
首发症状常为夜尿增多，反映了肾小管浓缩功能开 始减退，此期尿常规肾小球功能仍然正常。
肾小球功能异常期
出现不同程度的蛋白尿，一般不超过1g/24h，与高 血压程度相关。个别患者可因肾小球毛细血管破裂 出现一过性肉眼血尿。
肾功能不全期
诊断要点
—恶性肾小动脉硬化
①排除继发性恶性高血压。 ②出现恶性高血压（血压迅速增高，舒张压 ≥130mmHg）。 ③肾脏损害表现为蛋白尿（亦可有大量蛋白尿）、 镜下血尿（甚至肉眼血尿）、管型尿（透明管型 和颗粒管型等），并可出现无菌性白细胞尿；病 情发展迅速者肾功能进行性恶化，甚至进入终末 期肾衰竭。
治疗
根据JNC7和2004年中国高血压防治指南，良性肾小 动脉硬化的主要防治措施：
及早进行肾损害的预防和监测 充分有效地控制血压 使其稳定在目标值范围内 积极保护靶器官功能
控制血压（核心）
恶性肾小动脉硬化的治疗注意事项：
平稳降压，避免降压速度过快，造成心脑肾等重
要脏器的缺血； 避免用对肾脏有害的药物； 注意纠正患者的应激状态和稳定细胞膜，如CCB ，β-受体阻滞剂； 注意纠正水电解质紊乱和低血容量；
当血压持续增高时，血管壁肥厚、管腔狭窄到一
定程度，RPF不断下降，GFR亦平行下降，最终导 致肾小球和肾小管缺血性损害。
肾脏代偿学说
一种是缺血性低灌注的肾单位，另一种是高 灌注、高压力及高滤过的肾单位，早期血流 分布，维持GFR，随着血压的升高→两种肾 单位比例变化。
这种比例变化的综合作用决定了肾素的总分
降压药物由一种多种；小量大量
• 降压不可过快、过猛——损伤肾脏小动脉自身调节
能力
常用降压药物的选择
（1）CCB （2）ACEI （3）ARB （4）利尿剂 （5）β -受体阻滞剂 （6）α 1-受体阻滞剂
肾脏肾素-血管紧张素-醛固酮(RAAS) 系统
血压
肾脏
肾素
血管紧张素原
保钠排钾
血容量
男性比女性更易于发生高血压性小动脉病变。 多项研究表明高血压肾硬化与种族相关，在美国， 原发性高血压伴肾功能损害者，黑人为白人的5～
6倍。
(2)基因异常: 血管紧张素转换酶抑制基因(ACEI/D)的多 态性与原发性高血压肾硬化明显相关。
血管紧张素II1型受体(AT1R)基因型对高血