糖尿病肾病伴高血压血压节律性与降压药物的研究进展

・综述・ 糖尿病肾病伴高血压血压节律性与降压药物的研究进展

郭风玲董巧荣吴艳青胡桂才黄兰

糖尿病肾病（diabetic nephropathy，DN）是糖尿病重要微血管并发症之一，糖尿病肾病导致慢性肾脏病（chronic kidney disease，CKD）也越来越受到重视，在西方国家糖尿病肾病已成为导致终末期肾病的首位病因[1]。既往研究[2-4]均已证实，高血压既是糖尿病肾病的主要特征，也是其重要的危险因素之一。收缩性高血压和舒张性高血压均可促进糖尿病肾病的发展，加速肾功能减退恶化；而糖尿病肾病亦可进一步导致血压的升高。因此，高血压和糖尿病肾病互相促进、互为因果。由此可见，明确糖尿病肾病伴高血压的血压节律性，确定降压目标，通过抗高血压治疗可阻止或延缓糖尿病肾病与高血压的进展。笔者将糖尿病肾病伴高血压的血压节律性、降压目标及降压药物治疗进展综述如下。

一、糖尿病肾病的血压节律性特征

昼夜动态血压节律呈双峰一谷或一峰一谷。正常人和早期高血压无并发症人群血压在夜间睡眠时降至最低值呈夜间低谷（2∶00～3∶00），清晨睡醒和起床后明显升高，第一个高峰出现于早8∶00～10∶00，上述时间后血压缓慢下降，12∶00～14∶00降至白昼最低值，16∶00～18∶00血压再次升高出现白昼第二个高峰。夜间血压水平是心、脑、肾疾病危险因素的最佳预测因子。根据夜间血压下降幅度，通常将血压昼夜节律分为杓型血压和非杓型血压两类。正常人睡眠时，交感神经张力降低使夜间血压在正常情况下比白昼下降约15～20 mm Hg。当夜间血压较日间血压降低幅度为10%～20%时，为杓型血压；降低幅度＞20%，为超杓型血压；降低幅度＜10%为非杓型血压。

有资料显示[5-7]，24 h平均血压升高，夜间血压下降程度小，昼夜收缩压差值减少，此为1型糖尿病血压变化的特点，1型糖尿病的患者即便无临床高血压发生，其动态血压节律性亦发生改变；2型糖尿病患者亦同样存在此种问题，其血压节律紊乱达79%，一旦伴有肾病，血压将呈进行性升高。有研究显示[8]，糖尿病肾病患者白天平均收缩压和舒张压、夜间平均收缩压和舒张压、24 h平均收缩压和舒张压均显著高于单纯糖尿病。此外，与单纯糖尿病患者相比，糖尿病肾病患者夜间收缩压和舒张压下降百分率均明显减小，昼夜平均动脉压差减小。有研究发现[9]，无蛋白尿糖尿病肾病患者40%血压节律紊乱；72%少量蛋白尿糖尿病肾病患者血压节律紊乱；82%呈现临床蛋白尿糖尿病肾病患者血压节律性紊乱；由此看出，糖尿病肾病患者的血压具有血压均值高、昼夜节律紊乱和晨峰现象明显的临床特点，且糖尿病肾脏越重血压节律异常程度越大。众所周知，糖尿病患者存在交感、副交感神经节律异常，其可导致夜间血

DOI:10.3877/cma.j.issn.1674-0785.2013.21.075

作者单位：067000 河北承德，承德医学院附属医院肾内科

通讯作者：黄兰，Email: lan.hh@

压变化幅度减少，我们分析导致糖尿病肾病血压昼夜节律异常的机制可能与此有关，另外糖尿病患者自主神经功能受损也是其中主要原因之一，然而其具体机制仍有待进一步研究。因此，掌握患者的血压变化规律，对临床治疗中正确选择降压药物具有重要的指导意义，优化治疗从而恢复血压的昼夜节律，对于延缓肾功能恶化、保护心脑等重要器官功能、改善患者预后、降低病死率具有关键作用。

二、糖尿病肾病降压药物治疗

（一）降压目标

糖尿病肾病患者一旦合并高血压，心、脑、肾、眼等靶器官受损的发生率将会成倍上升。UKPDS-38是英国前瞻性糖尿病研究，作为第一个具有里程碑意义的临床试验，该研究发现平均随访8年后，实施严格降压治疗的糖尿病高血压患者较常规降压治疗患者收缩压每下降10 mm Hg，糖尿病相关的任何并发症均可以下降10%以上、糖尿病相关的终点事件危险降低24%、糖尿病相关死亡危险下降32%[10]。因此，糖尿病患者除降糖治疗之外，务必尽早降压综合治疗。世界卫生组织国际高血压协会（WHC/ISH）和美国糖尿病协会ADA制定的糖尿病伴高血压患者的降压目标值为＜130/80 mm Hg，若能耐受，部分患者还可进一步降到120/80 mm Hg；若同时伴有肾病蛋白尿＞1 g/d，应严格控制血压＜125/75 mm Hg；对正常血压（120～139/80～89 mm Hg）的糖尿病患者也应进行适度降压治疗[11]。

（二）药物治疗原则

目前研究已证实，糖尿病肾病患者伴发高血压的机制主要是肥胖和血脂异常等遗传因素的共同内在联系、高胰岛素血症、交感神经活性增加、肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）激活、肌肉毛细血管密度减少、血液黏稠度增加、血小板聚集等[12-14]。因此，糖尿病肾病伴高血压选择降压药物的原则是：（1）首选阻断肾素-血管紧张素系统（RAS）的药物，如ACEI类和ARB 类；（2）RAS系统阻断剂降压疗效不佳，可考虑加用小剂量利尿剂和β受体阻滞剂；（3）一般从小剂量、长效降压药物开始，逐渐增加剂量；（4）尽量选择对血糖、血脂及对糖尿病并发症负面影响较小的降压药物；（5）应合理选择联合用药、优化降压治疗，以达到最大疗效。

（三）药物种类及作用机制

1. 血管紧张素转化酶抑制剂：血管紧张素转化酶抑制剂（angiotensin-converting enzyme inhibitors，ACEI）仍是目前临床上治疗糖尿病合并高血压的首选药物，该类药物包括卡托普利、赖诺普利、依托普利等。血管紧张素Ⅱ（angiotensin Ⅱ，Ang-Ⅱ）是RAS系统中活性最强的成分，具有促进血管收缩、钠水潴留和促细胞生长的特性，而ACEI可通过抑制Ang-Ⅱ的生成发挥作用，并可抑制缓激肽的降解。ACEI类药物不仅可降低血压，而且对肾脏也有特殊的保护作用，其作用机制主要是血流

动力学效应及非血流动力学效应。血流动力学效应是指是指能够改善肾小球内“三高”，ACEI能从血管阻力及血容量两方面有效地降低系统高血压；还能扩张肾小球出球和入球小动脉，且扩张出球小动脉作用强于扩张入球小动脉，降低肾小球毛细血管内高压。非血流动力学效应是指ACEI能减少肾小球内细胞外基质过度蓄积，延缓肾小球硬化进展；抑制肾小球基底膜增厚；抑制Ang-Ⅱ的生成从而减轻其对炎症因子的刺激，防止系膜细胞增生和肾小球肥大；抑制缓激肽的降解，使一氧化氮和舒血管类前列腺素的合成增加，从而能减慢肾脏病变的恶化；防止硫酸肝素等导致的肾小球基底膜负电荷的丢失，改善肾小球毛细血管选择性滤过屏障功能，降低尿白蛋白的排泄率。此外，ACEI降低血压的同时不影响糖代谢和脂代谢，且可增加骨骼肌对胰岛素敏感性，从而易于控制患者的血压。在糖尿病患者中进行的大多数临床研究显示，无论是轻度还是重度高血压患者，也无论是1型糖尿病还是2型糖尿病患者，ACEI均可改善患者的多数不良后果，如抑制糖尿病肾病进展、减少患者的大血管和微血管事件和降低病死率等[15-17]。然而，临床应用ACEI类药物也应严密观察不良反应，主要包括干咳、神经性水肿、高血钾、粒细胞减少和一过性肌酐增高等，因此用药早期必须监测患者的肾功能和血钾。

2. 血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂：血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB）是一种新型、耐受性良好的口服降压药，也是ADA推荐的用于防治糖尿病肾病的一线药物，该类药物主要包括氯沙坦、缬沙坦、伊贝沙坦和坎地沙坦等。现已明确，Ang-Ⅱ受体的亚型有四种，包括AT1、AT2、AT3及AT4，我们临床上最关注的还是AT1受体，因其可以控制心血管活动，此活动是由Ang-Ⅱ参与的，包括增加平滑肌细胞收缩、升血压效果、释放醛固酮、调节体液和动脉平滑肌细胞的生长增殖和左心室肌活动等，众所周知AT1受体拮抗剂主要包括ARB类药物，近年来大量动物实验研究和循证医学证据表明[18-21]，ARB类药物除了可以保护心血管外，同时也可更好的保护肾脏，其保护肾脏的作用是单独的，与降压作用无关，因此其是肾脏科医生钟爱的药物之一。ARB类药物保护肾脏作用的机制如下：（1）改善肾脏血流动力学，减少肾小球的三高状态，包括高滤过、高灌注及高压力。（2）抑制肾小球硬化，Ang-Ⅱ可通过两种途径促进肾小球硬化：一是减少细胞外基质降解，基质金属蛋白酶（MMP）是降解细胞外基质的主要蛋白酶之一，其活性受纤溶酶原激活物抑制剂调节，Ang-Ⅱ可通过激活纤溶酶原激活物抑制剂，抑制MMP活性使细胞外基质降解减少。二是与AT1受体结合后，使转化生长因子β合成增加，进而使系膜细胞合成细胞外基质增加；ARB类药物延缓肾功能的恶化的机制是阻断Ang-Ⅱ导致肾小球硬化。（3）减少蛋白尿，以上已论述ARB 类药物可能通过降低肾小球高压力、调整硫酸类肝素的合成从而降低其对大分子的通透性，硫酸类肝素为肾小球基底膜主要成分、减少足细胞血管内皮生长因子的表达得以降低蛋白尿。（4）改善循环功能和内环境，提高机体对胰岛素的敏感性是由抑制Ang-Ⅱ实现的，抑制Ang-Ⅱ亦可以改善糖尿病患者的代谢异常，亦可使血尿酸和血脂下降并改善心脏功能，因此可以具

有良好的血液流变学特点并可以使肾脏得到更好的灌注。众所周知，RENAAL研究10纳入1513例2型糖尿病肾病患者，分为氯沙坦组和安慰剂组，两组患者均合用其他降压药物使血压达标。结果显示，与安慰剂相比，氯沙坦组蛋白尿下降35%，肌酐加倍风险下降25%，终末期肾衰风险下降28%。这提示氯沙坦的肾脏保护作用独立于降压作用之外[22]。RENAAL的后继研究11对不同时期2型糖尿病肾病患者进行分析，根据血清肌酐水平将这些患者分为三组：血清肌酐＞2.0 mg/dl、1.6～2.0 mg/dl、＜1.6 mg/dl。结果显示氯沙坦可降低各组患者的终末期肾衰风险，下降幅度分别为24.6%、26.3%和35.3%。这提示氯沙坦在肾功能各个阶段均能降低终末期肾衰危险[23]。与ACEI类药物不同，ARB类药物不会引起刺激性干咳，且对肾血流量影响较小，在肾功能不全患者应用较ACEI安全，但妊娠、高血钾和双侧肾动脉狭窄仍属ARB的禁忌证。

3. 钙通道阻滞剂（CCB）：CCB通过膜结合型电压依赖性钙通道抑制钙离子内流，降低细胞内钙离子浓度，舒张血管从而降低血压。根据结构不同，分为3类：

（1）二氢吡啶类（DCCB），常用有非洛地平、硝苯地平、左旋氨氯地平、氨氯地平和尼莫地平等。（2）地尔硫卓类，如地尔硫卓等。（3）维拉帕米类，包括缓释维拉帕米、维拉帕米等。后两者统称为非二氢吡啶类（NDCCB）。研究[24-26]发现CCB除降低血压外，还可能有其他机制起保护肾脏作用：一是缓解肾小球入球血管张力，阻止肾脏增殖；二是减轻肾小球系膜堆积大分子，减少各种生长因子（如血小板活化因子、血小板衍生生长因子和Ang-Ⅱ等）及缩血管物质的增殖效应；三是减少微量蛋白尿；四是减少氧自由基及缺血肾小球细胞的钙超载；五是保护一氧化氮的合成，影响入球小动脉的血管重塑等。DCCB对糖尿病肾病的作用仍存在争议，日本2型糖尿病高血压研究（J-MIND）发现，贝纳普利与硝苯地平缓释片对糖尿病合并高血压患者微量白蛋白尿向大量白蛋白尿的转化率、无蛋白尿向微量白蛋白尿转化率及均无明显区别，因其具有上述优势所以糖尿病合并高血压患者治疗时可选择DCCB，由此可见DCCB可减慢糖尿病肾病的进展[27]。然有部分研究未发现DCCB和ACEI等其他降压药物在降低蛋白尿方面存在显著差别，Lewis等研究发现与安慰剂相比，氨氯地平在预防糖尿病肾病恶化方面无显著差异，比伊贝沙坦疗效差[28]。NDCCB可能对糖尿病肾病存在一定的积极治疗作用，是ADA推荐用于糖尿病肾病的二线降压药，研究表明地尔硫卓和维拉帕米可减轻糖尿病肾病患者的蛋白，然而，至今仍无长期临床试验观察它们对肾小球滤过率的影响[29]。众多学者认为CCB对脂代谢和糖代谢并无影响，且不影响胰岛素敏感性，因此，临床上常将DCCB与ACEI/ARB联合应用，尤其适用于有冠状动脉疾病、肾动脉狭窄、重度肾功能不全的患者及孕妇，以使糖尿病伴高血压患者的血压控制在目标范围。

4. β受体阻滞剂：β受体阻滞剂是ADA推荐治疗糖尿病肾病的二线降压药物之一，可通过降低心输出量、抑制肾素-血管紧张素系统起降压作用，主要包括美托洛尔、阿替洛尔、普萘洛尔等，此外可明显降低糖尿病合并心肌梗死患者的病死率。该药物有2种类型：（1）非选择性β受体阻滞剂如普萘洛尔、