特殊过程确认
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过程确认
洪晓鸣 上海海河商务咨询有限公司
过程确认的法规要求
《医疗器械生产质量管理规范（试行）》 • 第三十三条如果生产过程的结果不能或不易被 后续的检验和试验加以验证，则应对该过程进 行确认。生产企业应当鉴定过程确认的人员的 资格。应当保持确认活动和结果的记录。 如生产和服务提供过程中采用的计算机软件对 医疗器械满足规定要求的能力有影响，则应当 编制确认的程序，在初次应用以及软件的任何 更改应用前予以确认并保持记录。
Montgomery, Douglas (2004). Introduction to Statistical Quality Control. New York, New York: John Wiley & Sons, Inc.. p. 776. ISBN 9780471656319. OCLC 56729567
过程确认的准备
• 成立多功能的确认小组 • 策划方法并定义需求（识别需确认的过 程、确认时间表、需要确认的过程之间的 相互关系、再确认的时机等）
过程确认的步骤
• • • • • 开发确认方案 进行安装鉴定 进行操作鉴定 进行性能鉴定 分析结果并得出结论
确认方案
识别确认的过程 识别使用该过程制造的器械 成功确认的客观可测量的判定依据 确认周期及跨度 用于该过程的班次、操作员及设备 识别过程使用的设施，以及设施中的设备 和数量 • 识别操作人员和所需资质 • • • • • •
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过程确认的法规要求
• 第三十七条 无菌医疗器械生产企业应当建 立无菌医疗器械灭菌过程确认的程序并形 成文件。灭菌过程应当按照相关标准要求 在初次使用前进行确认，必要时要再确 认，并保持灭菌过程确认记录。
过程确认的法规要求
《无菌医疗器械实施细则（试行）》 • 第五十四条 如果生产过程的结果不能或不易被后续 的检验和试验加以验证，则应对该过程进行确认。 生产企业应当鉴定过程确认的人员的资格。应当保 持确认活动和结果的记录。 如生产和服务提供过程中采用的计算机软件对医疗 器械满足规定要求的能力有影响，则应当编制确认 的程序，在初次应用以及软件的任何更改应用前予 以确认并保持记录。 • 第五十五条生产企业应当建立无菌医疗器械灭菌过 程确认的程序并形成文件。灭菌过程应当按照相关 标准要求在初次使用前进行确认，必要时要再确 认，并保持灭菌过程确认记录。
什么时候需要进行过程确认？
• 是否可以通过后续的监视或测量来验证的 过程输出 • 是否验证本身已经足够充分消除不可接受 的风险而且是一个成本经济的方案 • 输出是否可验证且过程可以合理地控制。
什么时候需要进行过程确认？
A 过程输出是 否可验证
否 是
B 验证是否充 分&成本经 济
否
是
C 验证&控制 过程
直方图举例（续）
• 偏差范围表示包含所有单元的间距，通常范围等 于3-6倍的标准方差
稳健设计
z为输入选择优化的目标值
控制图
z用于对过程的连续监视并保证过程处于一个经确 认的控制状态
过程确认实施人员要求
确认小组成员应该具备以下职能： •过程保证 •工程 •生产 •其他根据公司组织规模和产品类型需要的技能 ¾实验室 ¾技术服务 ¾研发 ¾法规事务 ¾临床工程 ¾采购/计划(调度)
过程确认三要素
• 验证设备安装到位并正确运行（安装鉴 定—IQ） • 开发可以制造符合所有规范的产品或结果 的过程（操作鉴定—OQ） • 验证过程在一段时间内可以持续制造符合 所有规范的产品或结果（性能鉴定—PQ）
过程确认三要素（续）
安装鉴定（ IQ ）：提供客观证据证明已合 理考虑到所有过程设备及其附属系统的安 装符合制造商批准的规范和设备供应商的 建议的所有主要方面。 操作鉴定（OQ）：提供客观证据证明与产 品有关的过程控制限度和动作水平符合 所 有预先设定的要求。
以上方法或工具通常都是几种联合使用进行分析
过程能力研究
¾ 过程能力（Process capability）：过程产生规 定限度内输出的能力。通常用来评估短期行 为。 ¾ 二个重要系数：Cp&Cpk 9 Cp：假设过程输出正态分布，如果过程可以置 中，评估过程的偏差。反应过程离散性。 9 Cpk：假设过程输出正态分布。如果过程目标 在上下限的中点，评估过程的置中性。如果过 程不能置中，Cp就过度评估过程能力。如果过 程平均值在规定限度外，Cpk<0。
过程确认的统计学方法和工具 （续）
• • • • • • • • 抽样方案(sampling plan) 错误校对（Mistake proofing） 均值分析（ANOM） 方差分析(ANOVA) 挑战测试（Challenge test） 组件交换研究（Component Swapping Study） 故障树分析（FTA） …..
安装鉴定（IQ）续
• 设备供应商进行的鉴定研究可以作为IQ的 补充性文件 • 医疗器械生产商对评估、挑战和测试设备 并决定设备是否适合用于生产特定器械负 有最终责任！ • 评估结果可能会导致设备或过程的变更
操作鉴定（OQ）
• 目的：挑战以保证过程参数在所有可能的生产条件 下都适用（包括极端条件测试） • OQ需要考虑的因素包括： ¾ 过程控制限度（时间、温度、压力、线性速度、启 动条件等） ¾ 软件参数 ¾ 原材料规范 ¾ 物料处理要求 ¾ 过程过程控制 ¾ 培训 ¾ 过程短期稳定性和能力（自由度研究或控制图） ¾ 潜在失效模式、行为水平和最差状况条件 （FMEA、FTA）
什么是过程确认
• 过程确认（Process Validation）：提供客 观证据证明一个过程能持续产生符合预先 确定的要求的结果或产品 • 过程确认方案：规定确认如何执行的文 件，包括测试参数、产品特性、制造设备 和组成可接受的测试结果的决策点。 • 验证（Verification）：通过检查和提供客观 证据确定规定的要求已经满足。
什么时候需要进行过程确认？
需要用以上模型决定是否需要进行确认的过程 • 特定的清洁过程 • 特定的人工装配过程 • 数控切割过程 • 特定的封装过程 • ….
什么时候需要进行过程确认？
• 对于使用软件的过程，虽然过程输出可以 验证，但是应该根据预期用途对过程进行 确认。
过程确认的统计学方法和工具
过程确认的法规要求
• 第六十八条 如果生产过程的结果不能或不易被后续 的检验和试验加以验证，则应对该过程进行确认。 生产企业应当鉴定过程确认的人员的资格。应当保 持确认活动和结果的记录。 • 第七十四条动物源性医疗器械和同种异体医疗器械 生产企业应当对供体的控制、防护、试验及处理提 供有效保障措施。对于涉及到生物安全性的有关病 毒和其它可传播物质，生产企业应当采用有效的方 法灭活、去除病毒和其他传染性病原体，并对其工 艺过程的有效性进行确认。生产企业应记录与生产 有关的所有监测信息。
为什么需要过程确认？
• 某些产品要求只能通过破坏性试验保证 • 过程零部件的处理瑕疵只能通过进一步处 理或使用中的产品发现 • 过程确认可以充分证明当一个过程在规定 限度内进行，则可以持续制造符合预先确 定的（设计和开发）要求的产品。
过程确认与其他体系活动的关系
设计控制 过程确认 （开发） 常规测量监 视活动 纠正措施
状态
过程能力研究-举例
• • • • • 新过程，质量特征目标值100μm±6μm 则T=100 μm USL=106 μm LSL=94 μm 经过一段时间检测，得出 ˆ = 98.94 μm μ
ˆ = 1.03μm σ
过程能力研究-举例
过程能力研究-举例
USL − LSL 106.00 − 94.00 ˆ = Cp = = 1.94 ˆ 6σ 6 × 1.03 ˆ μ ˆ − LSL⎤ ⎡ USL − μ ⎡106.00− 98.94 98.94 − 94.00 ⎤ ˆ , = min⎢ , = 1.60 Cpk = min⎢ ⎥ ⎥ ˆ ˆ ⎦ 3σ 3 × 1.03 ⎦ ⎣ 3σ ⎣ 3 × 1.03
确认方案（续）
• 完整的过程描述 • 与产品、组件、生产物料等相关的规范 • 确认过程中实施过程所需的任何特殊控制 和条件 • 需要监视的过程参数，已经控制和监视方 法 • 任何用于评估产品的主观判定依据
确认方案(续)
• 定义可测量的或主观的用于构成不符合性 的判定依据 • 数据收集和分析的统计学方法 • 维护和保养制造设备的考虑 • 再确认的判定依据
过程确认的法规要求
• 第八十五条 生产企业应当制定特殊生产过程 确认的监视程序，控制确认的过程参数，以确 保规定的要求持续得到满足。 • 附录 5与人体损伤表面和粘膜接触的无菌植入 性医疗器械或单包装出厂的(不清洗)零部件的 加工、末道精洗、组装、初包装及其封口均应 在不低于300,000级洁净室（区）内进行。生 产企业应对与人体损伤表面接触的无菌植入性 医疗器械或单包装出厂的(不清洗)零部件的加 工、末道精洗、组装、初包装及其封口所要求 的环境进行必要的验证、确认。
D 确认
E 重新设计产 品和/或过 程
什么时候需要进行过程确认？
需要进行确认的过程 • 灭菌过程 • 洁净室环境条件 • 无菌封装过程 • 灭菌包装封口过程 • 冷冻干燥过程 • 热处理过程 • 电镀过程 • 注塑成型过程 • ……
什么时候需要进行过程确认？
可以用验证满足的过程 • 手工切割过程 • 溶液颜色、浊度、总pH值的试验 • 印刷电路板的目测 • 绕线硬度的制造和测试 • ……
• 控制图(Control chart) • 过程能力研究(Capability study) • 实验设计(designed experiment) 9 筛选实验（screening experiment) 9 容差分析（tolerance analysis) 9 反映面研究(response surface study) • 稳健设计方法（Robust design method) 9 田口方法（Taguchi Method） 9 双反应法(Dual response approach) 9 稳健偏差分析(robust tolerance analysis) • 失效模式与影响分析（FMEA）
直方图举例
• 自动切割过程，要求切割长度为 100±5cm。 • 随机选择12个切割产品，进行测量
98.7 100.2 99.3 96.4 100.4 97.6 101.4 102.0 98.0 100.5 103.4 102.0
• μ=99.99，σ=2.06
直方图举例（续）
• 绘制直方图，直方图宽度表示偏差
过程能力研究
USL − LSL Cp = ˆ 6σ USL : 过程上限 LSL：过程下限 ˆ：标准方差 σ
C
⎡ USL − μ ˆ − LSL ⎤ ˆ μ pk = min ⎢ , ⎥ ˆ ⎦ ˆ 3σ ⎣ 3σ
ˆ：过程平均值 μ T : 过程目标值
过程能力研究
推荐的最小过程能力 双边规范 单边规范 1.33 1.25 现有过程 1.50 1.45 新过程 1.45 现有过程的关键参 1.50 数 1.60 新过程的关键参数 1.67 6西格玛质量过程 2.00 2.00
过程确认的法规要求
《植入性医疗器械实施细则（试行）》 • 第二十三条 …对非无菌植入性医疗器械，如 果通过确认的产品清洁、包装过程能将污染降 低并保持一致的控制水平，生产企业需建立一 个受控的环境来包含该确认的清洁和包装过 程。 • 第六十三条如果生产过程的结果不能或不易被 后续的检验和试验加以验证，则应对该过程进 行确认。生产企业应当鉴定过程确认的人员的 资格。应当保持确认活动和结果的记录…
什么是过程确认（2）
• 性能鉴定（PQ）：提供客观证据证明在预 期条件下，过程可以连续制造符合所有预 先确定要求的产品。
安装鉴定（IQ）
• IQ—是否正确安装？ • IQ应考虑的重要因素： ¾ 设备设计特性（如构成材料的可清洁性等） ¾ 安装条件（电、水、气、布线、设施、功能性等） ¾ 校准（计划、文件）、预防性保养、清洁时间表 ¾ 安全特性 ¾ 供应商文件、图纸和手册等 ¾ 软件文件 ¾ 零部件清单 ¾ 环境条件（如洁净室需求、温度、湿度）
洪晓鸣 上海海河商务咨询有限公司
过程确认的法规要求
《医疗器械生产质量管理规范（试行）》 • 第三十三条如果生产过程的结果不能或不易被 后续的检验和试验加以验证，则应对该过程进 行确认。生产企业应当鉴定过程确认的人员的 资格。应当保持确认活动和结果的记录。 如生产和服务提供过程中采用的计算机软件对 医疗器械满足规定要求的能力有影响，则应当 编制确认的程序，在初次应用以及软件的任何 更改应用前予以确认并保持记录。
Montgomery, Douglas (2004). Introduction to Statistical Quality Control. New York, New York: John Wiley & Sons, Inc.. p. 776. ISBN 9780471656319. OCLC 56729567
过程确认的准备
• 成立多功能的确认小组 • 策划方法并定义需求（识别需确认的过 程、确认时间表、需要确认的过程之间的 相互关系、再确认的时机等）
过程确认的步骤
• • • • • 开发确认方案 进行安装鉴定 进行操作鉴定 进行性能鉴定 分析结果并得出结论
确认方案
识别确认的过程 识别使用该过程制造的器械 成功确认的客观可测量的判定依据 确认周期及跨度 用于该过程的班次、操作员及设备 识别过程使用的设施，以及设施中的设备 和数量 • 识别操作人员和所需资质 • • • • • •
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过程确认的法规要求
• 第三十七条 无菌医疗器械生产企业应当建 立无菌医疗器械灭菌过程确认的程序并形 成文件。灭菌过程应当按照相关标准要求 在初次使用前进行确认，必要时要再确 认，并保持灭菌过程确认记录。
过程确认的法规要求
《无菌医疗器械实施细则（试行）》 • 第五十四条 如果生产过程的结果不能或不易被后续 的检验和试验加以验证，则应对该过程进行确认。 生产企业应当鉴定过程确认的人员的资格。应当保 持确认活动和结果的记录。 如生产和服务提供过程中采用的计算机软件对医疗 器械满足规定要求的能力有影响，则应当编制确认 的程序，在初次应用以及软件的任何更改应用前予 以确认并保持记录。 • 第五十五条生产企业应当建立无菌医疗器械灭菌过 程确认的程序并形成文件。灭菌过程应当按照相关 标准要求在初次使用前进行确认，必要时要再确 认，并保持灭菌过程确认记录。
什么时候需要进行过程确认？
• 是否可以通过后续的监视或测量来验证的 过程输出 • 是否验证本身已经足够充分消除不可接受 的风险而且是一个成本经济的方案 • 输出是否可验证且过程可以合理地控制。
什么时候需要进行过程确认？
A 过程输出是 否可验证
否 是
B 验证是否充 分&成本经 济
否
是
C 验证&控制 过程
直方图举例（续）
• 偏差范围表示包含所有单元的间距，通常范围等 于3-6倍的标准方差
稳健设计
z为输入选择优化的目标值
控制图
z用于对过程的连续监视并保证过程处于一个经确 认的控制状态
过程确认实施人员要求
确认小组成员应该具备以下职能： •过程保证 •工程 •生产 •其他根据公司组织规模和产品类型需要的技能 ¾实验室 ¾技术服务 ¾研发 ¾法规事务 ¾临床工程 ¾采购/计划(调度)
过程确认三要素
• 验证设备安装到位并正确运行（安装鉴 定—IQ） • 开发可以制造符合所有规范的产品或结果 的过程（操作鉴定—OQ） • 验证过程在一段时间内可以持续制造符合 所有规范的产品或结果（性能鉴定—PQ）
过程确认三要素（续）
安装鉴定（ IQ ）：提供客观证据证明已合 理考虑到所有过程设备及其附属系统的安 装符合制造商批准的规范和设备供应商的 建议的所有主要方面。 操作鉴定（OQ）：提供客观证据证明与产 品有关的过程控制限度和动作水平符合 所 有预先设定的要求。
以上方法或工具通常都是几种联合使用进行分析
过程能力研究
¾ 过程能力（Process capability）：过程产生规 定限度内输出的能力。通常用来评估短期行 为。 ¾ 二个重要系数：Cp&Cpk 9 Cp：假设过程输出正态分布，如果过程可以置 中，评估过程的偏差。反应过程离散性。 9 Cpk：假设过程输出正态分布。如果过程目标 在上下限的中点，评估过程的置中性。如果过 程不能置中，Cp就过度评估过程能力。如果过 程平均值在规定限度外，Cpk<0。
过程确认的统计学方法和工具 （续）
• • • • • • • • 抽样方案(sampling plan) 错误校对（Mistake proofing） 均值分析（ANOM） 方差分析(ANOVA) 挑战测试（Challenge test） 组件交换研究（Component Swapping Study） 故障树分析（FTA） …..
安装鉴定（IQ）续
• 设备供应商进行的鉴定研究可以作为IQ的 补充性文件 • 医疗器械生产商对评估、挑战和测试设备 并决定设备是否适合用于生产特定器械负 有最终责任！ • 评估结果可能会导致设备或过程的变更
操作鉴定（OQ）
• 目的：挑战以保证过程参数在所有可能的生产条件 下都适用（包括极端条件测试） • OQ需要考虑的因素包括： ¾ 过程控制限度（时间、温度、压力、线性速度、启 动条件等） ¾ 软件参数 ¾ 原材料规范 ¾ 物料处理要求 ¾ 过程过程控制 ¾ 培训 ¾ 过程短期稳定性和能力（自由度研究或控制图） ¾ 潜在失效模式、行为水平和最差状况条件 （FMEA、FTA）
什么是过程确认
• 过程确认（Process Validation）：提供客 观证据证明一个过程能持续产生符合预先 确定的要求的结果或产品 • 过程确认方案：规定确认如何执行的文 件，包括测试参数、产品特性、制造设备 和组成可接受的测试结果的决策点。 • 验证（Verification）：通过检查和提供客观 证据确定规定的要求已经满足。
什么时候需要进行过程确认？
需要用以上模型决定是否需要进行确认的过程 • 特定的清洁过程 • 特定的人工装配过程 • 数控切割过程 • 特定的封装过程 • ….
什么时候需要进行过程确认？
• 对于使用软件的过程，虽然过程输出可以 验证，但是应该根据预期用途对过程进行 确认。
过程确认的统计学方法和工具
过程确认的法规要求
• 第六十八条 如果生产过程的结果不能或不易被后续 的检验和试验加以验证，则应对该过程进行确认。 生产企业应当鉴定过程确认的人员的资格。应当保 持确认活动和结果的记录。 • 第七十四条动物源性医疗器械和同种异体医疗器械 生产企业应当对供体的控制、防护、试验及处理提 供有效保障措施。对于涉及到生物安全性的有关病 毒和其它可传播物质，生产企业应当采用有效的方 法灭活、去除病毒和其他传染性病原体，并对其工 艺过程的有效性进行确认。生产企业应记录与生产 有关的所有监测信息。
为什么需要过程确认？
• 某些产品要求只能通过破坏性试验保证 • 过程零部件的处理瑕疵只能通过进一步处 理或使用中的产品发现 • 过程确认可以充分证明当一个过程在规定 限度内进行，则可以持续制造符合预先确 定的（设计和开发）要求的产品。
过程确认与其他体系活动的关系
设计控制 过程确认 （开发） 常规测量监 视活动 纠正措施
状态
过程能力研究-举例
• • • • • 新过程，质量特征目标值100μm±6μm 则T=100 μm USL=106 μm LSL=94 μm 经过一段时间检测，得出 ˆ = 98.94 μm μ
ˆ = 1.03μm σ
过程能力研究-举例
过程能力研究-举例
USL − LSL 106.00 − 94.00 ˆ = Cp = = 1.94 ˆ 6σ 6 × 1.03 ˆ μ ˆ − LSL⎤ ⎡ USL − μ ⎡106.00− 98.94 98.94 − 94.00 ⎤ ˆ , = min⎢ , = 1.60 Cpk = min⎢ ⎥ ⎥ ˆ ˆ ⎦ 3σ 3 × 1.03 ⎦ ⎣ 3σ ⎣ 3 × 1.03
确认方案（续）
• 完整的过程描述 • 与产品、组件、生产物料等相关的规范 • 确认过程中实施过程所需的任何特殊控制 和条件 • 需要监视的过程参数，已经控制和监视方 法 • 任何用于评估产品的主观判定依据
确认方案(续)
• 定义可测量的或主观的用于构成不符合性 的判定依据 • 数据收集和分析的统计学方法 • 维护和保养制造设备的考虑 • 再确认的判定依据
过程确认的法规要求
• 第八十五条 生产企业应当制定特殊生产过程 确认的监视程序，控制确认的过程参数，以确 保规定的要求持续得到满足。 • 附录 5与人体损伤表面和粘膜接触的无菌植入 性医疗器械或单包装出厂的(不清洗)零部件的 加工、末道精洗、组装、初包装及其封口均应 在不低于300,000级洁净室（区）内进行。生 产企业应对与人体损伤表面接触的无菌植入性 医疗器械或单包装出厂的(不清洗)零部件的加 工、末道精洗、组装、初包装及其封口所要求 的环境进行必要的验证、确认。
D 确认
E 重新设计产 品和/或过 程
什么时候需要进行过程确认？
需要进行确认的过程 • 灭菌过程 • 洁净室环境条件 • 无菌封装过程 • 灭菌包装封口过程 • 冷冻干燥过程 • 热处理过程 • 电镀过程 • 注塑成型过程 • ……
什么时候需要进行过程确认？
可以用验证满足的过程 • 手工切割过程 • 溶液颜色、浊度、总pH值的试验 • 印刷电路板的目测 • 绕线硬度的制造和测试 • ……
• 控制图(Control chart) • 过程能力研究(Capability study) • 实验设计(designed experiment) 9 筛选实验（screening experiment) 9 容差分析（tolerance analysis) 9 反映面研究(response surface study) • 稳健设计方法（Robust design method) 9 田口方法（Taguchi Method） 9 双反应法(Dual response approach) 9 稳健偏差分析(robust tolerance analysis) • 失效模式与影响分析（FMEA）
直方图举例
• 自动切割过程，要求切割长度为 100±5cm。 • 随机选择12个切割产品，进行测量
98.7 100.2 99.3 96.4 100.4 97.6 101.4 102.0 98.0 100.5 103.4 102.0
• μ=99.99，σ=2.06
直方图举例（续）
• 绘制直方图，直方图宽度表示偏差
过程能力研究
USL − LSL Cp = ˆ 6σ USL : 过程上限 LSL：过程下限 ˆ：标准方差 σ
C
⎡ USL − μ ˆ − LSL ⎤ ˆ μ pk = min ⎢ , ⎥ ˆ ⎦ ˆ 3σ ⎣ 3σ
ˆ：过程平均值 μ T : 过程目标值
过程能力研究
推荐的最小过程能力 双边规范 单边规范 1.33 1.25 现有过程 1.50 1.45 新过程 1.45 现有过程的关键参 1.50 数 1.60 新过程的关键参数 1.67 6西格玛质量过程 2.00 2.00
过程确认的法规要求
《植入性医疗器械实施细则（试行）》 • 第二十三条 …对非无菌植入性医疗器械，如 果通过确认的产品清洁、包装过程能将污染降 低并保持一致的控制水平，生产企业需建立一 个受控的环境来包含该确认的清洁和包装过 程。 • 第六十三条如果生产过程的结果不能或不易被 后续的检验和试验加以验证，则应对该过程进 行确认。生产企业应当鉴定过程确认的人员的 资格。应当保持确认活动和结果的记录…
什么是过程确认（2）
• 性能鉴定（PQ）：提供客观证据证明在预 期条件下，过程可以连续制造符合所有预 先确定要求的产品。
安装鉴定（IQ）
• IQ—是否正确安装？ • IQ应考虑的重要因素： ¾ 设备设计特性（如构成材料的可清洁性等） ¾ 安装条件（电、水、气、布线、设施、功能性等） ¾ 校准（计划、文件）、预防性保养、清洁时间表 ¾ 安全特性 ¾ 供应商文件、图纸和手册等 ¾ 软件文件 ¾ 零部件清单 ¾ 环境条件（如洁净室需求、温度、湿度）