肿瘤分子生物学复习题

一肿瘤流行病学肿瘤流行病学肿瘤流行病学是研究人群中肿瘤的发生、发展、分布规律及其影响因素的一门学科，以阐明肿瘤的流行规律、拟订肿瘤的防治对策及检验肿瘤防治对策效果。

肺癌危险因素1. 吸烟；2. 职业因素：接触砷的无机化合物、石棉、二氯甲醚、铬及其他化合物，镍冶炼、芥子体、氯乙烯、煤油、焦油和石油中的多环芳烃，烟草的加热产物、硫酸烟雾等；3. 氡：广泛存在于自然界的土壤、岩石、建筑材料中；4. 空气污染：城市中每天燃烧的大量化石燃料以及柏油路的铺设和机动车辆的使用，均可导致居民密集区空气的污染；5. 饮食营养失衡：（体重下降）在致癌的环境因素中，饮食和营养是重要构成部分，营养状况能够通过改变表遗传来导致癌症发生，尤其是维生素和必需氨基酸；6. 人乳头瘤病毒感染；7. 机体免疫力低下，内分泌失调，及家庭遗传对肺癌的发生/可能起到一定作用。

二癌基因与抑癌基因癌基因基因组中存在的一类能促进细胞分裂并有潜在致癌作用的基因。

癌基因活化的机制逆转录病毒的转导；病毒插入，进入或靠近宿主细胞原癌基因而增强后者的表达；点突变，在ras癌基因中特别重要；染色体移位，不同染色体的一部分合并，造成基因重排，表达增加，如CML患者9号和22号染色体移位；基因扩增。

抑癌基因是一类可以抑制细胞分裂，并有抑制癌变作用的基因，突变或缺失而功能失活后能使正常细胞转化为肿瘤细胞。

抑癌基因的失活机制Knudson氏的两次打击论：二个等位基因中的一个缺失；另一个等位基因突变；基因5，端CpG岛胞嘧啶(C-5)高度甲基化，抑制抑癌基因的转录。

P53基因的功能阻滞细胞周期；促进细胞调亡；参与DNA损伤修复，维持基因组稳定；抑制肿瘤血管生成三细胞信号传导G proteinG蛋白，由α、β、γ三个不同亚基组成的GTP结合蛋白，具有GTP酶活性和七个跨膜结构域，在细胞信号通路中起信号转换器或分子开关的作用。

Second messenger第二信使，受细胞外信号的作用，在胞质溶胶内形成或向胞质溶胶释放的细胞内小分子。

通过作用于靶酶或胞内受体，将信号传递到级联反应下游，如cAMP、cGMP、Ca2+、IP3和DAG等。

Receptor tyrosine kinase (RTK)受体酪氨酸激酶，细胞表面一类具有细胞外受体结构域、可使酪氨酸磷酸化的跨膜受体蛋白，在细胞信号的跨膜转导中发挥重要作用。

MAP kinase cascadeMAP激酶级联式反应，是多种生长因子及其他信号分子与RTK作用后信号传导的下游通路，级联式反应中的最后一个蛋白激酶MAPK进入细胞核，将特异的转录因子磷酸化，并与特定的DNA序列结合，最终可启动DNA的合成，导致细胞分裂。

Focal adhesion kinase (FAK)局部粘附性激酶，是一种酪氨酸蛋白激酶，在局部粘附区域内浓度集中，特别是在细胞接触位点的质膜内表面，在由整合素介导的细胞骨架重组反应中，起着效应分子的作用。

Receptor-like protein tyrosine phosphatase (RPTPs)受体样蛋白质酪氨酸磷酸酶，一类横跨质膜，行使着细胞表面受体的作用，并参与细胞信号传导和细胞粘附作用的分子。

简述细胞信号传导的基本概念、过程和特征细胞信号传导是细胞通过将信号传递至细胞内部来完成细胞对外界环境刺激所产生的相应反应的过程。

在信号传导过程中，通过加上或移去磷酸基团从而改变下游一系列蛋白质的活性是信号传导过程中一个最显著的特征。

以GTP结合蛋白作为“开关”的某种细胞活动与另外一些同样需要GTP结合蛋白参与调控的细胞活动过程相偶联。

信号传导是一个复杂的过程，包括一个沿着信号传导途径的信号通道，通常由一系列性质独特的蛋白质组成。

蛋白质是通过改变其构象才成为有活性或者无活性的形式。

通道中的每一个组份被其上游的组份所调控；反过来，该组份又被其下游的组份实施着调控。

主要有两种信号传导过程，一种是配体与细胞膜表面上的受体结合后通过激活GTP结合蛋白而传导细胞信号；另一种则是配体与受体结合后直接激活与受体相关的酶活性而传导细胞信号。

简述磷脂酰肌醇(PI)衍生的几种主要的第二信使及其在细胞内信号传导途径中的作用(1) 甘油二酯(DAG)：甘油二酯激活的效应器分子式蛋白激酶(PKC)，PKC是一种多功能的丝氨酸/苏氨酸激酶，可将许多不同的蛋白底物磷酸化。

PKC在细胞生长与分化、细胞代谢和转录激活等细胞生命活动中起着非常重要的作用。

(2) 肌醇1,4,5-三磷酸(IP3)：IP3是水溶性小分子，能够迅速扩散进胞浆，与光面内质网表面IP3特异受体结合。

IP3受体不仅仅是受体，还是四聚体的Ca2+通道，IP3与受体结合后通道打开，Ca2+扩散至胞浆，与各种靶分子结合，触发特异性反应的发生。

四细胞周期末端分化细胞细胞具有末端分化结构，例如神经细胞、肌肉细胞、红细胞等，它们失去了分裂能力，一旦分化形成即维持其分化状态直至死亡。

静息细胞在正常情况下不分裂，但适宜的刺激物可诱导其开始DNA的合成并进入细胞周期的细胞。

例如肝细胞，部分肝切除手术可诱导其增殖。

死亡受体传递细胞凋亡信号的受体，属于肿瘤坏死因子受体超家族。

与其配体结合而接受死亡信号，并激活诱导细胞凋亡的信号通路。

TUNEL即末端脱氧核糖核苷酸转移酶(TdT)介导的dUTP标记技术。

凋亡细胞会激活一系列的DNA内切酶，切断基因组DNA，产生一系列3′-OH末端，在TdT作用下，将脱氧核糖核苷酸和生物素所形成的衍生物标记到DNA的3′末端，从而进行凋亡细胞的检测。

什么是细胞周期的驱动机制？Cdk在细胞周期的调节中起关键作用，各种Cdk在细胞周期的各个特定时间被激活，通过磷酸化底物，驱使细胞完成细胞周期，这就是细胞周期的驱动机制。

如在关键的G1期的启动中，Cdk起着核心的作用，当细胞受到生长因子的刺激，从G0期进入早G1期，并在Cdk-Cyclin复合物的作用下，通过R点，生成有活性的E2F，E2F作为转录激活因子促进DNA复制相关基因的表达，使细胞进入S期。

细胞凋亡和坏死有哪些主要区别？在（上）35页表格举例说明细胞凋亡主要有哪些诱发因素？在（上）35页表格五肿瘤免疫调节免疫编辑免疫编辑是肿瘤细胞和免疫系统相互作用的一个动态过程。

恶性肿瘤的发生和发展，受到免疫系统的编辑作用，其主要包括三个阶段：消除、静态平衡和逃逸。

免疫消除和免疫监视理论相似，即免疫系统能够识别和消除不断出现的、新生的转化恶性细胞，对机体起着重要的保护作用。

但某些肿瘤细胞在免疫系统的作用下，经选择得以幸存，并进入一种静止、休眠状态，即所谓静态平衡。

在免疫系统发生波动和弱化时，潜伏的肿瘤细胞便得以逃逸控制而进入肿瘤生长的快车道，病情而随之恶化。

免疫监视免疫系统发挥着“哨兵”的功能，能够识别和消除不断出现的、新生的转化恶性细胞，抑制肿瘤形成，保证组织的稳态，对机体起着重要的保护作用。

免疫调节性细胞的种类及其在肿瘤中的作用1) 调节性T细胞(T regulatory cell, Treg)：Treg细胞是机体维持外周免疫耐受的最为重要的细胞亚群，这一只占CD4+T 细胞5-10%的特定亚群的缺失，将导致致命性的自身免疫综合征。

根据其来源主要分为自然Treg(nature Treg, nTreg)和诱导性Treg细胞(induced Treg, iTreg)。

业已证实，肿瘤微环境中存在的Treg细胞，可以显著抑制针对肿瘤细胞的天然和适应性免疫反应。

在肿瘤组织中，Treg细胞占CD4亚群的比例一般不超过50%，但可以保持这一水平至肿瘤的晚期阶段。

另外，在胃肠道、卵巢肿瘤发生的最初阶段，Treg的比例就显著增高。

目前已采用诸如靶向抗体、抑制iTreg的诱导分子、抑制Treg功能等多种策略抑制Treg在肿瘤组织的免疫调节功能，对于肿瘤的治疗，具有十分重要的意义。

2) 肿瘤相关巨噬细胞(Tumor-associated macrophage, TAM)：肿瘤微环境中，巨噬细胞的出现往往与某些肿瘤加速进展关联，包括能直接促进肿瘤细胞生长、转移，血管新生和免疫抑制。

我们将能够杀死微生物和攻击肿瘤细胞并释放多种炎性介质的巨噬细胞，称为经典的巨噬细胞，M1细胞；能抑制免疫反应，诱导Th2反应，启动血管新生和组织重建修复的巨噬细胞称为M2细胞，即TAM。

决定巨噬细胞极化的因素主要是肿瘤微环境中的多种蛋白。

3) 髓性来源的抑制性细胞(myeloid-derived suppressor cell, MDSC)：MDSC在肿瘤免疫逃逸中发挥着重要作用。

在肿瘤组织中，浸润的MDSC主要是通过产生NO和高水平的精氨酸酶抑制T细胞的功能。

同时，高水平的精氨酸酶和NO可直接诱导T细胞的凋亡。

4) CD8调节性T细胞：目前认为，CD8+T细胞亚群含有Treg细胞，这些细胞可识别不同的抗原，功能上与CD4+Treg 相似。

5) NKT调节性细胞：虽然NKT细胞在机体抗肿瘤中起着十分重要的作用，但近来研究表明，NKT细胞具有免疫抑制作用。

六、肿瘤转移肿瘤转移是指恶性肿瘤细胞脱离原发肿瘤，通过各种转移方式，到达继发组织和器官后得以继续增殖生长，形成与原发肿瘤相同性质的继发肿瘤的全过程。

肿瘤转移是恶性肿瘤的基本生物学特征，是临床上绝大多数肿瘤患者的致死因素。

肿瘤转移的基本过程肿瘤转移包括多个步骤，可被形象的称为多阶梯瀑布过程。

各种肿瘤转移的基本过程是相似的，它们一般包括以下步骤：早期原发癌生长；肿瘤血管生成；肿瘤细胞脱离并侵入基质；进入脉管系统；癌栓形成；继发组织器官定位生长；转移癌继续扩散。

概括的说，主要是两大步，首先，肿瘤侵袭-肿瘤细胞从原发瘤进入循环系统。

肿瘤细胞不断增殖，并从瘤母体分离，然后侵犯和破坏周围正常组织，肿瘤细胞移动进入基质，同时新生毛细血管的形成，促进肿瘤细胞进入循环系统。

其次，肿瘤转移-肿瘤细胞从循环系统进入继发器官。

肿瘤细胞随循环系统到达继发脏器，牢固的粘附在脉管的内皮层，并通过分泌多种蛋白溶解酶，降解脉管的基底膜，促进肿瘤细胞逸出循环系统进入继发器官，反应性的通过自分泌、旁分泌或内分泌方式产生多种信号因子，单独或联合调控肿瘤细胞的增殖生长。

七、肿瘤微环境肿瘤微环境指肿瘤在生长过程中，由肿瘤细胞、内皮细胞、细胞外基质、免疫细胞、成纤维细胞等相互作用形成的肿瘤细胞生长的特殊环境，这一环境具有肿瘤组织血供不足、间质压力高、营养相对缺乏等特点。

肿瘤微环境的异质性是其最显著的特征，主要表现在：不同病人具有不同的微环境；同一病人的肿瘤发展不同阶段微环境不同；同一病人、同一发展阶段不同部位的肿瘤微环境不同。

肿瘤相关的基质细胞1) 肿瘤相关成纤维细胞(TAFs)：是肿瘤微环境中数量最多、分布较广的表型改变了的成纤维细胞。