冠状动脉粥样硬化性心脏病与炎症反应

冠状动脉粥样硬化性心脏病与炎症反应

冠状动脉粥样硬化性心脏病（简称冠心病）为动脉粥样硬化（AS，arteriosclerosis）導致器官病变的最常见类型，是一种常见病，多发病，其病因尚不完全清楚。冠心病发病机制、治疗和预后判断一直是研究的重点。众多的研究提示，炎症反应在动脉粥样硬化的发生、发展直至斑块不稳定、破裂的最后阶段都发挥至关重要的作用。现就炎症反应与冠心病的研究进展进行综述。

标签：冠心病；炎症反应

随着我国人民生活水平的提高及饮食习惯的改变，动脉粥样硬化（AS，arteriosclerosis）已成为我国成人主要的死亡原因，严重威胁着人类健康。冠状动脉粥样硬化性心脏病（简称冠心病）指由于冠状动脉粥样硬化使管腔狭窄或阻塞导致心肌缺血，缺氧引起的心脏病，是一种常见病，多发病，其病因尚不完全清楚[1]。肯定的冠心病易患因素是血脂异常，高血压，吸烟和糖尿病。其他易患因素包括体力活动减少，肥胖，冠心病家族史，年龄，性别，凝血因子，高半胱氨酸血症，酗酒和精神因素等[2]。冠心病发病机制、治疗和预后判断一直是研究的重点。关于AS 的发病机制先后有很多学说：脂肪浸润学说、血小板聚集和血栓形成学说、平滑肌细胞克隆学说、损伤-免疫反应学说。众多的研究提示，炎症反应在冠心病的发生与发展中具有重要作用。

1动脉硬化是慢性炎症过程

炎症是损伤和抗损伤的统一过程，是指具有血管系统的活体组织对损伤因子所发生的防御反应。外源性和内源性损伤因子均可引起机体细胞和组织各种各样的损伤性变化，与此同时，机体局部和全身也发生一系列复杂的反应，以局限和消灭损伤因子.清除和吸收坏死组织和细胞，并通过实质和问质细胞的再生修复损伤，这种机体的损伤和对损伤的复杂反应构成炎症现象。炎症的基本病理变化是变质、渗出和增生。

冠心病是动脉粥样硬化（AS）导致器官病变的最常见类型，将导致管道阻塞和器官损伤。动脉粥样硬化是一种多因素共同参与的病理过程。近年来众多研究结论表明，动脉粥样硬化是一个以血管壁的慢性炎症反应为基础的疾病，即在一系列心血管危险因素作用下，脂质代谢产物，细胞代谢产物和碎片沉积于大中动脉内壁，引起血管内皮功能紊乱，动脉管壁内皮下免疫细胞浸润，引发炎症反应，最终形成动脉硬化斑块[3-5]。疾病始于脂质的堆积，并触发其炎症过程。单核细胞从血液中被吸引过来，随之分化成巨噬细胞，巨噬细胞吞噬增多的低密度脂蛋白，形成泡沫细胞。这是动脉硬化斑块发展的第一个特征。炎症介质得到了提高，炎性标记物的浓度明显提高，其它的免疫分子也会被吸引过来，平滑肌细胞将被激活并受影响。硬化斑块的进一步发展是以细胞外脂质沉积物、纤维素样物质和坏死物质沉积的增多为特征的。这些巨噬细胞进一步被激活，导致更大范围的细胞因子和生长因子的生成。因此，动脉粥样硬化是一个炎症过程。

炎症产生大量炎性标记物如C-反应蛋白（CRP）、白介素-1（IJ-1）、白介素-6（IL-6）等细胞因子。与动脉硬化相关的炎性标记物可通过斑块上的炎症和血管细胞直接产生，或在肝等其他重要器官产生。这些炎性标记物为研究动脉硬化提供依据。

2与动脉硬化相关的炎症因子

冠心病的发生发展包括三个相互联系的病理生理过程，冠状动脉粥样硬化形成是基础，斑块破裂和冠状动脉痉挛均易发生在有粥样硬化的冠状动脉，并引起心绞痛、心肌梗死的症状。大量流行病学调查与临床研究显示炎性因子如c-反应蛋白（CRP）、白细胞介素（IL）、肿瘤坏死因子（TNF）与上述3个过程有一定的相关性[6]。

2.1 C-反应蛋白（CRP）CRP是炎症的重要标志。CRP是一种主要由肝脏合成的蛋白质，因其能与肺炎球菌细胞壁C-多糖发生沉淀反应而得名，它是内源性免疫反应蛋白五聚环蛋白家族成员，血管内皮细胞、肺泡巨噬细胞等亦能诱导CRP表达合成。在钙离子存在下，CRP结合的复合物作用于C1q，激活补体系统，促进动脉硬化的形成[7]。在冠心病患者中，CRP被认为是预测心血管事件最有效的炎性标记物。有实验表明，急性冠脉综合症患者中，CRP升高与冠状动脉病变的严重程度相关，尚未有实验证明，CRP水平的降低可以引起心血管事件的降低[8]。正常情况下CRP以微量形式存在，炎症的急性期CRP浓度提高，而且CRP提高的水平和缺血应激危险因素的提高密切相关。流行病学研究显示，CRP是独立于其他危险因素的心血管风险的预测因子，且可以提示疾病的预后。它通过增加粘附分子的表达和调节MCP-1在AS的形成中起促进作用。研究证明，CRP被证实能促进内皮祖细胞（EPCs）凋亡，抑制血管生成，减少一氧化氮（NO）的合成，增强CD14诱导活化EPCs。CRP除了能促进EPCs的活化，还能抑制骨髓内皮母细胞的活性和分化，加重慢性缺血[9-11]。

2.2白细胞介素（IL）流行病学研究发现，心血管事件中，一些细胞因子（如IL-6）、肿瘤坏死因子水平升高，它们是与炎性损伤、防御有关的体液和细胞免疫效应的细胞因子。IL-6主要是由激活的淋巴细胞和其他活化的血管细胞合成的，有少量释放到血液中。其在扩大炎症级联中起核心作用。IL-6是急性期反应的中心调节因子和CRP产生的决定因子。

2.3肿瘤坏死因子（TNF-α）肿瘤坏死因子（TNF-α）可直接损伤血管内皮细胞，促进单核细胞对内皮细胞的黏附、血管平滑肌细胞的迁移，参与动脉粥样硬化的发生发展。陈图刚等研究还发现TNF-α能降低EPCs增值、迁移、黏附、体外血管形成能力、诱导型一氧化氮合酶（iNOS）和eNOS含量。在内皮细胞和EPCs中，eNOS可通过PI3 K/Akt信号转导通路来调控细胞活动与功能，这可能是TNF-α抑制EPCs增值及其各种功能的机制之一。

2.4同型半胱氨酸（Hcy）近年大量研究表明，高同型半胱氨酸（HHcy）血症能引起血管内膜损伤，动脉粥样硬化和血栓形成，是动脉粥样硬化性疾病的独立危险因素。Hcy是一种含硫基的4炭α氨基酸，属于蛋氨酸代谢的中间产物。

Hcy在体内有四条代谢途径：①甲基化途径，5，10-亚甲基四氢叶酸还原酶（MTHFR）的作用下生成N-5-甲基叶酸，进一步提供一个甲醛与Hcy反应生成蛋氨酸；②甲基化代谢途径，甜菜碱提供一个甲基与Hcy反应；③转硫化途径，Hcy与丝氨酸在胱硫酸β-合成酶催化下，以vitB6为辅酶，缩合成τ-胱硫醚；④直接释放到细胞外液。Hcy通过氧化应激，内皮网应激，干扰细胞L-精氨酸/No/Nos途径，参与炎症反应和免疫反应以及低甲基化效应等多种机制，对心脏，血管及血细胞等发挥广泛的损伤作用。HHcy损伤血管内皮细胞，可通过抑制内皮细胞内谷胱甘肽过氧化酶-1，超氧化物歧化酶的活性而增加有氧自由基，脂质过氧化产物生成，降低内皮细胞的抗羟自由基功能，增加内皮细胞的氧化负荷导致内皮功能障碍。Hcy抑制内皮细胞DNA的合成并改变多种基因表达。内质网是基因表达蛋白质进行加工和修饰的场所。高水平Hcy可引起内质网损伤和氧化还原异常，产生氧化应激反应，使折叠蛋白质中的二硫键断裂，形成非折叠蛋白质，导致内皮细胞增殖受抑。氧化是Hcy主要的发病机制。目前有两种观点：①Hcy的高活性巯基自动氧化导致细胞损害，②Hcy抑制细胞的抗氧化机制。Hcy 含自由基的巯基，它决定氧化还原的特性，Hcy可以产生过氧化氢（H2O2）和超氧阴离子（O2-）。在存在NO的情况下，O2-可与NO生成更强的自由基-过氧亚硝酸盐。Hcy呈浓度依赖性促进心肌和血管平滑肌细胞H2O2和O2-的产生，抑制线粒体呼吸控制率，抑制线粒体钙离子的摄取和线粒体超氧化物歧化酶和过氧化氢酶的活性，导致H2O2和O2-的增加，促进电子从呼吸链复合物Ⅱ和Ⅲ部位漏出，并释放还原型细胞色素C，导致H2O2和O2-生成，产生大量氧自由基和活性氧物质，抑制血管舒张因子产生。Hcy活化炎症细胞，可刺激巨噬细胞表达和分泌血管内皮生长因子，刺激内皮细胞过表达单核细胞超化蛋白-1（MCP-1），白细胞介素-8，反E选择素等增加人中性粒细胞氧自由基产生，强烈诱导白细胞和单核细胞移动并迁移到内皮下层，损伤血管内皮。Hcy改变了肝细胞和腹腔巨噬细胞的脂蛋白代谢。增加其摄取修饰的低密度脂蛋白（LDL），Hcy的自氧化产物之一同型半胱氨酸硫内脂可与LDL结合使其变成氧化型LDL，被内皮细胞吞噬而转变成泡沫细胞，导致胆固醇沉积钙化，同时释放Hcy，产生自由基和脂质过氧化物。朱军慧等观察到Hcy能加速EPCs衰老，与其端粒酶失活有关。2.5参与炎症反应与免疫反应Hcy活化炎症细胞，可刺激巨噬细胞表达和分泌血管内皮生长因子，刺激内皮细胞过表达单核细胞超化蛋白-1（MCP-1），白细胞介素-8，反E选择素等增加人中性粒细胞氧自由基产生，强烈诱导白细胞和单核细胞移动并迁移到内皮下层，损伤血管内皮[2]。Hcy改变了肝细胞和腹腔巨噬细胞的脂蛋白代谢。增加其摄取修饰的低密度脂蛋白（LDL），Hcy的自氧化产物之一同型半胱氨酸硫内脂可与LDL结合使其变成氧化型LDL，被内皮细胞吞噬而转变成泡沫细胞，导致胆固醇沉积钙化，同时释放Hcy，产生自由基和脂质过氧化物[3]。Hcy可通过浓度和时间依赖刺激人外周血单核细胞表达和分泌具有生物活性的趋化因子，导致淋巴细胞和单核巨噬细胞氧化应激免疫反应[4]。

2.6高尿酸血症尿酸是人体内嘌呤代谢的主要产物。目前研究发现，高尿酸与冠心病有着相关性，高尿酸血症是冠心病独立的危险因素。Chen等对中国人群研究发现，高尿酸血症是心血管疾病死亡率的独立危险因素。但马士新等则得出相反的结论：血尿酸浓度升高可能只是动脉粥样硬化的一个标志，而非冠心病的独立危险因素。尿酸与EPCs之间的关系，目前存在争议。崔斌等发现冠心