5位氟代的嘧啶化合物的合成
氟尿嘧啶及其衍生物的临床应用原理
氟尿嘧啶及其衍生物的应用原理1. 氟尿嘧啶（5-FU）5-FU是尿嘧啶的嘧啶环5-位碳原子上的氢被氟原子取代而得到的，合成的理论基础是发现鼠肝癌组织较正常组织更易利用放射性核素标记的尿嘧啶，说明尿嘧啶存在不同的酶代谢途径。
目前在临床上，5-FU主要用于消化道腺癌、乳癌、及头颈部鳞癌的治疗,对5-FU细胞内代谢过程的详细了解促进了与生化调节剂的联合使用，增强了5-FU的细胞毒性。
1.1 5-FU的激活与分解途径5-FU在细胞内通过一系列的酶促反应作用于核苷酸的形成，其代谢活动可能以以下两条途径中的一条为主：①5-FU(胸苷磷酸化酶TP) FdUrd(胸苷激酶TK)→FdUMP→FdUDP→FdUTP（参与DNA合成）②5-FU（乳清酸磷酸核糖转移酶OPRT） FUMP→FUDP→FUTP(参与RNA合成) (尿苷磷酸化酶UP)FUrD(尿苷激酶UK)其中由OPRT酶催化的途径可能是正常组织代谢5-FU的主要途径（Oxo？），因为核苷酸的代谢产物别嘌呤醇对该途径的抑制作用降低了5-FU对骨髓和胃肠道粘膜的毒性反应。
而且发现在一些种类的癌细胞中，代谢5-FU主要通过TP和UP的作用。
不过虽然某一类癌细胞中某一代谢途径占优势，但两条途径通常都会被利用。
5-FU的分解途径如下：5-FU（二氢吡啶脱氢酶DPD） DHFU（二氢嘧啶酶） FUPA FBAL（二氢氟尿嘧啶） (α氟脲基-丙酸) （氟-β丙氨酸）DPD催化5-FU还原成二氢氟尿嘧啶的反应是5-FU分解代谢的初始限速反应，5-乙炔基尿嘧啶是DPD的灭活剂，同时口服时5-FU的生物利用度接近100% DPD的活性影响 5- FU的抗肿瘤活性，但是，大剂量的DPD的缺失与5-FU用药后的严重毒性反应相关。
1.2 5-FU的作用机制1.2.1 对胸苷酸合成酶（TS）的抑制作用FdUMP与胸苷酸合成酶(TS)紧密结合阻止dTMP的合成，dTMP是生成dTTP的关键底物，而dTTP是DNA的合成和修复的必需物质。
2,4-二氯-5-氟嘧啶的合成及废液回收处理利用
2,4-二氯-5-氟嘧啶的合成及废液回收处理利用付永丰;郭宁;云志;孙珊珊【摘要】使用5-氟尿嘧啶（5-FU）和三氯氧磷（POCl3）作为原料、N,N-二甲基苯胺（DMA）作为缚酸剂合成2,4-二氯-5-氟嘧啶，系统研究了5-FU与POCl3的摩尔比、5-FU与DMA的摩尔比、反应温度和反应时间对反应收率的影响，简要阐述该反应机理。
反应结束后，向废液中加入NaOH固体对废液进行处理，探讨DMA的回收率和副产物磷酸氢二钠的收率与pH的关系。
结果表明，在工艺参数为5-FU与POCl3的摩尔比为1：10、5-FU与DMA的摩尔比为1：1.5、回流温度114℃、回流时间2 h时，2,4-二氯-5-氟嘧啶的收率为92.2%；通过加入NaOH固体将废液pH调至7，DMA的回收率和副产物磷酸氢二钠的收率都为最大值。
%2,4-Dichloro-5-fluoropyrimidine was prepared by reaction of 5-fluorouracil (5-FU) and phosphorus oxychloride in the presence ofN,N-dimethylaniline (DMA) as acid acceptor. The effect of molar ratio of 5-FU to phosphorus oxychloride, molar ratio of 5-FU toN,N-dimethylaniline, reaction temperature and reaction time was investigated. Furthermore, reaction mechanism was discussed. 5-FU and POCl3 ratio 1:10, 5-FU and DMA ratio 1:1.5, reaction temperature 114℃, reaction time 2 h were the optimum process parameters of synthesizing 2,4-dichloro-5-fluoropyrimidine. Under this process condition, maximum yield of 92.2% of 2,4-dichloro-5- fluoropyrimidine could be obtained. The pH of waste water was then adjusted by adding sodium hydroxide, and the effect of pH on recovery of DMA and yield of by-product disodium hydrogen phosphate was studied. When pH was adjusted to 7, maximum recovery of DMA andmaximum yield of by-product disodium hydrogen phosphate could be obtained.【期刊名称】《化工学报》【年(卷),期】2015(000)005【总页数】7页(P1723-1729)【关键词】5-氟尿嘧啶;缚酸剂;合成;废水;回收;水合物【作者】付永丰;郭宁;云志;孙珊珊【作者单位】南京工业大学化学化工学院，江苏南京 210009;齐鲁工业大学化学与制药工程学院，山东济南 250353;南京工业大学化学化工学院，江苏南京210009;齐鲁工业大学化学与制药工程学院，山东济南 250353【正文语种】中文【中图分类】TQ254.1引言2,4-二氯-5-氟嘧啶是一种重要的化工中间体，应用于合成医药（卡培他滨、伏立康唑等）、农药（双氟磺草胺等）[1-3]。
一种高纯度5-氟尿嘧啶合成工艺研究
2020年第26期/总第320期0引言5-氟尿嘧啶（5-FU ）由Duschinsky 等[1]于1957年首次合成，是一个重要的抗肿瘤药物，也是氟代嘧啶类抗肿瘤药物的重要中间体。
目前氟尿嘧啶的合成方法（根据Scifinder 调研）可归纳为3种方法：直接氟化法，缩合环合法及其他方法。
直接氟化法是以尿嘧啶为原料，与惰性气体（N 2）稀释的氟气或活性含氟化合物反应直接合成目标产物（5-氟尿嘧啶）[2-4]。
此法工艺简单，收率高，但因氟气来源少，价格贵，氟气毒性大、对设备的要求高等原因，在产业化生产过程中应用较少。
其他方法主要是以含氮杂环化合物的衍生物为起始原料，此法原料难得，成本高，不适宜产业化[5-6]。
目前主流工业化路线为缩合环合法，以氟乙酸甲酯为起始物料，经与甲酸乙酯在甲醇钠的催化下等到氟代丙醛酸甲酯烯醇式钠盐，此中间体与甲异脲（固体或者液体）环合成2-甲氧基-5-氟尿嘧啶，后经酸水解、重结晶等过程得到5-氟尿嘧啶[7-10]。
此法路线长，效率低，但原料廉价（国内有大宗商品），反应条件温和（未见严苛的反应条件），易于产业化，总体成本低廉而得到国内生产厂家的青睐。
图1高纯度5-氟尿嘧啶合成工艺反应路线示意图一种高纯度5-氟尿嘧啶合成工艺研究陈小林摘要以氟乙酸甲酯为起始物料，在甲醇钠催化下与甲酸乙酯缩合得氟代丙醛酸甲酯烯醇式钠盐（化合物IV ），氟代丙醛酸甲酯烯醇式钠盐与固体甲异脲（起始物料III ）环合得到2-甲氧基-5-氟尿嘧啶（中间体V ），中间体V 在盐酸中水解为5-氟尿嘧啶粗品，粗品经过二甲亚砜和水两次精制，得到符合EP 标准的高纯度原料药。
在n （氟乙酸甲酯）：n （甲醇钠）：n （甲酸乙酯）：n （固体甲异尿）=1∶2.2∶2.25∶2、缩合温度30-40℃、缩合时间9h 、环合温度35-45℃、环合时间9h 、水解温度50℃，酸浓度（4M ）、二甲亚砜（5V ）、水（10V ）的最佳反应条件下，目标化合物总摩尔收率为：45.3%、HPLC 纯度>99.9%，其结构经过LC-MS 、H-NMR 确认。
5-氟尿嘧啶合成工艺研究
5-氟尿嘧啶合成工艺研究吕早生;赵金龙;黄吉林;胡亚;张路平【摘要】Condensing methyl fluoroacetate and ethyl formate in the presence of sodium methoxide with the formation of alkylformylfluoroacetate enolate,which was not separated and reacted immediately with O-methyl-isourea hemisulfate to form the intermediateof 2-methoxyl-5-fluorouracil, followed by hydrolysis in aqueous chloricacid to obtain 5-fluorouracil. The yield of 5-fluorouracil was 45. 3% and its purity was above 95% under the optimum conditons as follows:molar ratio of methyl fluoroacetate to sodium methoxide to ethyl formate to O-methylisourea hemisulfate was 1. 0 : 3. 0 : 2. 5 : 1.0,condensation temperature was 35℃ condensation time was 2 h,cyclization temperature was 40℃ ,cyclization time was 6 h,and hydrolysis temperature was 60℃. The object product had been characterized by IR and 1HNMR.%以氟乙酸甲酯为原料,在甲醇钠催化下与甲酸乙酯缩合得氟代甲酰乙酸酯烯醇式钠盐(化合物Ⅱ),化合物Ⅱ与O-甲基异脲硫酸盐环合得2-甲氧基-5-氟尿嘧啶(化合物Ⅴ),Ⅴ在稀盐酸中水解为5-氟尿嘧啶.在n(氟乙酸甲酯)∶n(钠)∶n(甲酸乙酯)∶n(O-甲基异脲硫酸盐)=1.0∶3.0∶2.5∶1.0、缩合温度为35℃、缩合时间为2h、环合温度为40℃、环合时间为6h以及水解温度为60℃的最佳反应条件下,目标化合物总收率为45.3％、纯度大于95％,其结构经IR、1HNMR确证.【期刊名称】《化学与生物工程》【年(卷),期】2013(030)001【总页数】4页(P54-56,59)【关键词】5-氟尿嘧啶;合成;氟乙酸甲酯;2-甲氧基-5-氟尿嘧啶【作者】吕早生;赵金龙;黄吉林;胡亚;张路平【作者单位】武汉科技大学化学工程与技术学院,湖北武汉430081;武汉科技大学化学工程与技术学院,湖北武汉430081;武汉科技大学化学工程与技术学院,湖北武汉430081;武汉科技大学化学工程与技术学院,湖北武汉430081;武汉科技大学化学工程与技术学院,湖北武汉430081【正文语种】中文【中图分类】O6265-氟尿嘧啶(5-FU,化合物Ⅰ)由Duschinsky等[1]于1957年首次制得,是一种重要的抗肿瘤药物,也是合成氟代嘧啶类抗肿瘤药物的关键中间体[2,3]。
5-氟尿嘧啶的合成工艺研究进展
5-氟尿嘧啶的合成工艺研究进展作者：凡长坡来源：《科学导报·学术》2020年第51期【摘要】5-氟尿嘧啶的常用合成工艺有缩合环化法、直接氟化法及其他方法。
本文通过查阅文献资料，总结了5-氟尿嘧啶缩合环化法、直接氟化法及其他方法的合成工艺及具体途径，旨在为5-氟尿嘧啶的合成提供参考。
【关键词】5-氟尿嘧啶;合成;工艺;研究进展5-氟尿嘧啶，分子式为C4H3FN2O2，一种嘧啶化合物衍生物，也是抗代谢药物的一种，主要用于恶性肿瘤疾病的治疗，且抗肿瘤谱较为广泛[1]。
5-氟尿嘧啶在体内首先反应成氟尿嘧啶脱氧核苷酸，抑制DNA的合成，也可反应生成氟尿嘧啶核苷，参与正常RNA的合成，进而抑制蛋白质的合成。
5-氟尿嘧啶在抗肿瘤治疗中主要作用于细胞繁殖的S期，对其他阶段细胞繁殖影响较小。
5-氟尿嘧啶容易通过血脑屏障，也容易进入脑组织及肿瘤转移灶。
5-氟尿嘧啶的代谢产物主要有原型、二氧化碳和尿素。
其中原型主要和尿液一起排出体外，其他代谢产物最终生成二氧化碳和尿素，分别经呼吸系统和尿液排出。
5-氟尿嘧啶难以从外界环境中提取制备，以化工合成为主。
通过查阅文献资料可知，5-氟尿嘧啶的常用合成工艺有缩合环化法、直接氟化法及其他方法[2]。
本文对5-氟尿嘧啶合成工艺做出如下概述。
1 5-氟尿嘧啶的理化性质及作用机制5-氟尿嘧啶为白色粉末或白色结晶性粉末，难溶于水、甲醇、乙醇、丙酮等有机溶剂，不溶于苯、氯仿以及乙醚等溶剂，没有臭味，略有苦味。
5-氟尿嘧啶的熔点为282℃，紫外在265或266nm处有最大吸光度。
5-氟尿嘧啶是嘧啶类的氟化物，属于抗代谢、抗肿瘤药，能抑制胸腺嘧啶核苷酸合成酶，阻断脱氧嘧啶核苷酸转换成胸腺嘧啶核苷酸，干扰DNA合成，对RNA也有一定的抑制作用。
临床用于结肠癌、直肠癌、胃癌、乳腺癌、卵巢癌、绒毛膜上皮癌、恶性葡萄胎、头颈部鳞癌、皮肤癌、肝癌、膀胱癌等。
副作用有胃肠道反应，有食欲不振、恶心、呕吐、口腔炎、胃炎、腹痛及腹泻，严重者有血性腹泻或便血，应立即停药。
5位氟代的嘧啶化合物的合成-2019年文档
5位氟代的嘧啶化合物的合成-2019年文档5位氟代的嘧啶化合物的合成引言近年来，5氟嘧啶类化合物作为一种重要的医药中间体越来越受到人们的关注，以它们为基础的5-氟尿嘧啶、伏立康唑等化合物的合成研究也取得了很大的进展。
5氟嘧啶环的合成、氟嘧啶C2、C4和C6位的烷基化及其卤代一直是合成上的难点和热点。
鉴于嘧啶环的药用活性及氟原子的特殊性质，在嘧啶环上引入氟原子已成为合成新药物的重要考虑因素。
本文主要进行的是5位氟代的嘧啶类化合物及其衍生物的合成方法和工艺研究，综合考察各相关反应的产率、反应操作的难易程度和中间体的纯度、性状等各方面因素。
1氟嘧啶类化合物的合成方法目前5氟嘧啶类化合物的合成方法主要有三类：一类是从氟乙酸乙酯出发，经过一系列反应得到最终产物；另一类是直接对现有的氟嘧啶类化合物进行烷基化、a-卤代烷基化以及基团的取代反应；还有一类就是从2，3，3，3-四氟丙酸甲酯出发，经过一系列反应最终得到产物。
具体的合成方法举例如下：1.1从氟乙酸乙酯出发6-(1-溴乙基)-4-氯-5-氟嘧啶的合成[1][2]。
本方法采用工业原料氟乙酸乙酯，以丙酰氯与其发生亲核取代反应制得α-氟丙酰乙酸乙酯（2），再与甲脒乙酸盐缩合，采用适当比例的混合溶剂提取得（3），再用POCl3使化合物（3）的羟基氯化、NBS溴代得目标化合物（1）。
合成路线如图1所示：该合成路线工艺简单、反应成本低、反应条件温和，适合工业化生产，并保持了较高的产率，总收率为41.7%[1]。
原料氟乙酸乙酯价廉易得，除第一步反应收率较低以外，其余各步收率较为良好。
其合成条件对设备要求不高，只要用脲和胍来替换第二步反应中的脒，就可以分别得到不同的反应中间体及产物。
1.2从氟嘧啶类化合物出发2,4-二氯-6-乙基-5-氟嘧啶的合成[3]。
本合成方法以2，4-二氯-5-氟嘧啶为原料，经格氏反应，氧化而得。
合成路线如图2所示。
本实验的格氏试剂的制备中常用碘或碘钾盐作催化剂，然后采用1，2-二溴乙烷作为反应引发剂。
一种合成5-氟胞嘧啶的方法[发明专利]
![一种合成5-氟胞嘧啶的方法[发明专利]](https://img.taocdn.com/s3/m/eef1b40d551810a6f42486e2.png)
专利名称：一种合成5-氟胞嘧啶的方法
专利类型：发明专利
发明人：杨西宁,李涛,卫涛,马冠军,张志强,刘亚利,靳海燕申请号：CN201911026982.0
申请日：20191026
公开号：CN110615767A
公开日：
20191227
专利内容由知识产权出版社提供
摘要：本发明公开了一种合成氟胞嘧啶的方法，属于有机化学中核苷合成领域。
其反应步骤如下：采用N‑酰基保护胞嘧啶为原料，有机羧酸作溶剂，经过直接氟化得到一步中间体，再经过脱除反应得到5‑氟胞嘧啶。
本发明既降低了原料成本，又解决了采用胞嘧啶和氟化氢工艺带来的设备腐蚀问题，同时用该方法得到的5‑氟胞嘧啶纯度能达到99.9％以上。
申请人：新乡拓新药业股份有限公司,新乡制药股份有限公司
地址：453002 河南省新乡市高新区静泉西路398号
国籍：CN
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5-氟胞嘧啶的制备方法[发明专利]
![5-氟胞嘧啶的制备方法[发明专利]](https://img.taocdn.com/s3/m/0796d192b1717fd5360cba1aa8114431b90d8ecd.png)
(10)申请公布号 (43)申请公布日 2015.02.18C N 104356071A (21)申请号 201410676436.2(22)申请日 2014.11.21C07D 239/47(2006.01)(71)申请人山东金城医药化工股份有限公司地址255129 山东省淄博市淄川区经济开发区(72)发明人赵奇 侯乐伟 蔡会敏 李珊珊宋道淮(74)专利代理机构青岛发思特专利商标代理有限公司 37212代理人耿霞(54)发明名称5-氟胞嘧啶的制备方法(57)摘要本发明属于药物化学合成技术领域，具体涉及一种5-氟胞嘧啶的制备方法。
所述的制备方法包括以下步骤：向二甲苯中滴入甲酸乙酯，在金属催化剂的作用下与氟乙酸甲酯进行缩合反应，经升温搅拌、再升温保温得到中间体；中间体在有机胺催化剂的作用下与氯化剂进行氯化取代，得到氯化产物；氯化产物在氨气压力环境以及相转移催化剂N-烷基膦酰胺、次甲基桥磷、四丁基溴化铵的作用下，进行氨化取代，得到氨化产物；氨化产物进行酸性水解得到5-氟胞嘧啶。
本发明制得的5-氟胞嘧啶，收率高，纯度好，制备过程中避免使用剧毒氟气，减少生产过程中对设备以及操作人员的伤害。
(51)Int.Cl.权利要求书1页 说明书2页(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请权利要求书1页 说明书2页(10)申请公布号CN 104356071 A1.一种5-氟胞嘧啶的制备方法，其特征在于包括以下步骤：(1)向二甲苯中滴入甲酸乙酯，在金属催化剂的作用下与氟乙酸甲酯进行缩合反应，经升温搅拌、再升温保温得到中间体；(2)中间体在有机胺催化剂的作用下与氯化剂进行氯化取代，得到氯化产物；(3)氯化产物在氨气压力环境以及相转移催化剂N-烷基膦酰胺、次甲基桥磷、四丁基溴化铵的作用下，进行氨化取代，得到氨化产物；(4)氨化产物进行酸性水解得到5-氟胞嘧啶。
2.根据权利要求1所述的5-氟胞嘧啶的制备方法，其特征在于：步骤(1)升温至20℃搅拌2h，再升温至42℃保温10h得到中间体。
5氟胞嘧啶合成方法
5氟胞嘧啶合成方法
5氟胞嘧啶是一种重要的有机合成中间体，可以广泛应用于药
物合成和农药合成等领域。
以下是一种常见的合成方法：
1. 首先，将2,4-二硝基胞嘧啶和3,5-二氟苯甲酸进行酯化反应，生成2,4-二硝基-3,5-二氟苯甲酸乙酯。
2. 然后，将2,4-二硝基-3,5-二氟苯甲酸乙酯与氨水反应，在碱
性条件下发生缩合反应，生成5-氟胞嘧啶。
3. 最后，通过提取、结晶等工艺步骤，纯化获得5-氟胞嘧啶
产物。
需要注意的是，在合成过程中，需要选择适当的溶剂和反应条件，并进行严格的控制，以确保合成反应的高效和产物的高纯度。
5foa清除质粒原理
5foa清除质粒原理
5-FOA清除质粒原理
5-FOA（5-氟胞嘧啶）是一种化合物，它可以通过清除质粒的方式实
现对筛选和筛选的策略。
在某些表达条件下，质粒会表现出一种要么
存在要么不存在的"选通性"，这是由于质粒携带的基因合成的产物在
适合于宿主细胞生存的情况下造成了细胞毒性或其他不良表观。
在选
择性培养基上生长的细胞需要具有质粒，因为质粒包含了一些细胞所
需的生存必需品。
但与之相对的，不需要质粒的细胞可以在不含质粒
的选择性培养基上生长。
因此，5-FOA可以通过转化5-FU-DNA导致胞嘧啶合成抑制，导致细胞无法将4-UMP转化为UMP，只能通过胞嘧啶合成途径从外部补充UMP，因此无法在没有质粒的情况下生长。
这种选择性跟踪质粒的生
存与否，清除不合格的质粒表达物，而保留有合规质粒表达的细胞，
是目前广泛运用的方法。
在实验中，利用5-FOA选择菌落时，可以扩展为两个实验过程。
首先，CTP合成基因（pyrG）用管家-酰转移酶基因（thyA）替换。
在携带
这个酶基因的宿主细胞中，5-FOA的筛选会筛选掉只在缺乏胞嘧啶甘
油酸酯酰辅酶A（CoA）时表达，也就是表达tyhA且能够在5-FOA
存在的选择培养基上生长的细胞。
其次，在选择菌落中，可以通过重
组酶，清除质粒中的无用片段，提供更鉴定质粒正研究学的筛选信息。
总的来说，5-FOA清除质粒是一种先进的筛选方法，在生物医学和生
物工业上具有广泛的应用。
它不仅可以提高实验的效率和准确性，还
可以保护实验者和宿主细胞的安全，是一种值得推广的技术。
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5位氟代的嘧啶化合物的合成
【摘要】具有特定结构和实用价值的5-氟嘧啶类化合物作为一种重要的医药中间体越来越受到人们的关注。
本论文主要研究的课题是采用工业原料氟乙酸甲酯，以丙酰氯与其发生亲核取代反应制得丙酰氟乙酸甲酯，再与甲脒乙酸盐缩合，采用适当比例的混合溶剂提取得一系列的5位氟代的嘧啶化合物。
用红外光谱仪，熔点测定仪等对所取得的物质进行结构鉴定。
【关键词】氟嘧啶；酰化反应；环合
引言
近年来，5氟嘧啶类化合物作为一种重要的医药中间体越来越受到人们的关注，以它们为基础的5-氟尿嘧啶、伏立康唑等化合物的合成研究也取得了很大的进展。
5氟嘧啶环的合成、氟嘧啶C2、C4和C6位的烷基化及其卤代一直是合成上的难点和热点。
鉴于嘧啶环的药用活性及氟原子的特殊性质，在嘧啶环上引入氟原子已成为合成新药物的重要考虑因素。
本文主要进行的是5位氟代的嘧啶类化合物及其衍生物的合成方法和工艺研究，综合考察各相关反应的产率、反应操作的难易程度和中间体的纯度、性状等各方面因素。
1氟嘧啶类化合物的合成方法
目前5氟嘧啶类化合物的合成方法主要有三类：一类是从氟乙酸乙酯出发，经过一系列反应得到最终产物；另一类是直接对现有的氟嘧啶类化合物进行烷基化、a-卤代烷基化以及基团的取代反应；还有一类就是从2，3，3，3-四氟丙酸甲酯出发，经过一系列反应最终得到产物。
具体的合成方法举例如下：
1.1从氟乙酸乙酯出发6-(1-溴乙基)-4-氯-5-氟嘧啶的合成[1][2]。
本方法采用工业原料氟乙酸乙酯，以丙酰氯与其发生亲核取代反应制得α-氟丙酰乙酸乙酯（2），再与甲脒乙酸盐缩合，采用适当比例的混合溶剂提取得（3），再用POCl3使化合物（3）的羟基氯化、NBS溴代得目标化合物（1）。
合成路线如图1所示：
该合成路线工艺简单、反应成本低、反应条件温和，适合工业化生产，并保持了较高的产率，总收率为41.7%[1]。
原料氟乙酸乙酯价廉易得，除第一步反应收率较低以外，其余各步收率较为良好。
其合成条件对设备要求不高，只要用脲和胍来替换第二步反应中的脒，就可以分别得到不同的反应中间体及产物。
1.2从氟嘧啶类化合物出发2,4-二氯-6-乙基-5-氟嘧啶的合成[3]。
本合成方法以2，4-二氯-5-氟嘧啶为原料，经格氏反应，氧化而得。
合成路线如图2所示。
本实验的格氏试剂的制备中常用碘或碘钾盐作催化剂，然后采用1，2-二溴乙烷作为反应引发剂。
导致本反应对溶剂要求高，使用前需经过严格的纯化，去除其中的过氧化物，水，醇，酸等杂质。
有副反应产生，产物纯化较为困难。
且反应中的原料2，4-二氯-5-氟嘧啶本就是5位氟代的嘧啶类化合物之一，原料难得昂
贵，此方法适用于其氟嘧啶类化合物衍生物的分析合成。
1.3从2,3,3,3-四氟丙酸甲酯出发[4]该方法为：用2,3,3,3-四氟丙酸甲酯与醇钠进行醇解后酸化，在极性溶剂中进行皂化水解，处理可得α-氟代丙二酸单酸或α-氟代丙二酸单酸钾盐，然后与酰胺化合物进行酰化反应，极性环境下进行环合即可得相应的6-烷基-4-羟基-5-氟嘧啶。
合成路线如图3所示：
图3. 6-乙基-4-羟基-5-氟嘧啶的合成路线
如果将本例中的丙酰氯换成其他的酰氯化合物，则可制得与之相应的6-烷基-4-羟基-5氟嘧啶。
本路线反应条件温和，工艺简单，而且各步收率都比较高，但是原料2,3,3,3-四氟丙酸甲酯的难得是本路线的一个关键。
2从氟嘧啶类化合物的合成路线
本文是以合成一系列的5位氟代的嘧啶类化合物为目的，所以无需对此再进行溴化反应。
本文采用上述合成方法中的第一种[1][2]，选用工业原料氟乙酸甲酯，以丙酰氯与其发生亲核取代反应制得丙酰氟乙酸甲酯，再与甲脒乙酸盐缩合，采用适当比例的混合溶剂提取得一系列的5位氟代的嘧啶化合物（以丙酰氯为例：如6-乙基-4-羟基-5-氟嘧啶、6-乙基-2，4-二羟基-5-氟嘧啶等）。
2.1丙酰氟乙酸甲酯及其环合产物的合成在THF和氢化钠条件下，氟乙酸甲酯和丙酰氯进行反应，经分液萃取后，旋转蒸发得粗品丙酰氟乙酸甲酯。
在冰浴下，丙酰氟乙酸甲酯在甲醇钠-甲醇溶液中与甲脒乙酸盐（盐酸胍、脲、甲基异硫脲）在10℃以下反应后室温过夜，蒸干后用水溶解再用CH2Cl2洗涤后，用12%HCl调pH 弱酸至不产生沉淀，过滤后重结晶得到系列产物（6-乙基-4-羟基-5-氟嘧啶、6-乙基-2-甲硫基-4-羟基-5-氟嘧啶等）。
具体路线图解如图4所示。
2.2乙酰氟乙酸甲酯及其环合产物的合成在THF和氢化钠条件下，氟乙酸甲酯和乙酰氯进行反应，经分液萃取后，旋转蒸发得粗品乙酰氟乙酸甲酯。
在冰浴下，乙酰氟乙酸甲酯在甲醇钠-甲醇溶液中与甲脒乙酸盐（盐酸胍、脲、甲基异硫脲）在10℃以下反应后室温过夜，蒸干后用水溶解再用CH2Cl2洗涤后，用12%HCl调pH 弱酸至不产生沉淀，过滤后重结晶得到系列产物（6-甲基-2-氨基-4-羟基-5-氟嘧啶、6-甲基-2-甲硫基-4-羟基-5-氟嘧啶等）。
具体路线图解如图5所示。
2.3苯甲酰氟乙酸甲酯及其环合产物的合成在THF和氢化钠条件下，氟乙酸甲酯和苯甲酰氯进行反应，经分液萃取后，旋转蒸发得粗品苯甲酰氟乙酸甲酯。
在冰浴下，苯甲酰氟乙酸甲酯在甲醇钠-甲醇溶液中与甲脒乙酸盐（盐酸胍、脲、甲基异硫脲）在10℃以下反应后室温过夜，蒸干后用水溶解再用CH2Cl2洗涤后，用12%HCl调pH 弱酸至不产生沉淀，过滤后重结晶得到系列产物（6-苯基-4-羟基-5-氟嘧啶、6-苯基-2，4-二羟基-5-氟嘧啶等）。
具体路线图解如图6所示。
3实验结果及分析
本论文在5位氟代的嘧啶化合物合成工艺上，对其中间产物丙酰的制备过程进行了简化，省去了最为繁琐的减压蒸馏以提纯中间体的过程，而把精制过程体现在了最后的环合反应中，通过碱化成盐易溶于水而采用有机溶剂洗去大部分杂质，再经过酸化成有机物导致不溶于水，从而与水分离的过程又成为其精制过程的一部分。
实验研究过程共合成5位氟代的嘧啶类化合物10种，具体如表1所示：
表1. 5位氟代的嘧啶类化合物的合成
注：熔点测定中M.P.＞280℃的具体说明详见实验操作过程。
标有*的为合成的新的化合物，未见相关文献报道。
化学式为：6-乙基-2-甲硫基-4-羟基-5-氟嘧啶，6-苯基-2-甲硫基-4-羟基-5-氟嘧啶
由表分析可得，5位氟代的嘧啶类化合物的收率主要与R1，R2基团有关，当R1基团为乙基或者甲基的时候，收率主要由R2基团决定，R2的给电子基团越强，则合成过程的收率就有相应的提高。
而当R1基团为苯基的时候，从表中明显可以看出其相应产物的收率与R2基团没有明显的关系。
从R1基团的纵向比较来看，相应基团的收率关系为：乙基＜甲基＜苯基。
从熔点测定过程来看，相应的基团所对应的产物之间看不出一定的线性关系，而且部分产物的熔点测定由于其物质的分解特殊性难以准确测定。
4结论
本文研究了以工业原料氟乙酸甲酯为起点，以丙酰氯与其发生亲核取代反应制得丙酰氟乙酸甲酯，再与甲脒乙酸盐缩合，采用适当比例的混合溶剂提取得一系列的5位氟代的嘧啶化合物。
并且已成功打通了10个化合物的制备路线，并所制得的产物经过熔点测定及经红外色谱分析，表征了其具有的基团结构。
本文所采用的实验过程在减少工艺的同时节省了时间和实验试剂。
参考文献
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注：本文中所涉及到的图表、注解、公式等内容请以PDF格式阅读原文。