5位氟代的嘧啶化合物的合成

5位氟代的嘧啶化合物的合成

【摘要】具有特定结构和实用价值的5-氟嘧啶类化合物作为一种重要的医药中间体越来越受到人们的关注。本论文主要研究的课题是采用工业原料氟乙酸甲酯，以丙酰氯与其发生亲核取代反应制得丙酰氟乙酸甲酯，再与甲脒乙酸盐缩合，采用适当比例的混合溶剂提取得一系列的5位氟代的嘧啶化合物。用红外光谱仪，熔点测定仪等对所取得的物质进行结构鉴定。

【关键词】氟嘧啶；酰化反应；环合

引言

近年来，5氟嘧啶类化合物作为一种重要的医药中间体越来越受到人们的关注，以它们为基础的5-氟尿嘧啶、伏立康唑等化合物的合成研究也取得了很大的进展。5氟嘧啶环的合成、氟嘧啶C2、C4和C6位的烷基化及其卤代一直是合成上的难点和热点。鉴于嘧啶环的药用活性及氟原子的特殊性质，在嘧啶环上引入氟原子已成为合成新药物的重要考虑因素。本文主要进行的是5位氟代的嘧啶类化合物及其衍生物的合成方法和工艺研究，综合考察各相关反应的产率、反应操作的难易程度和中间体的纯度、性状等各方面因素。

1氟嘧啶类化合物的合成方法

目前5氟嘧啶类化合物的合成方法主要有三类：一类是从氟乙酸乙酯出发，经过一系列反应得到最终产物；另一类是直接对现有的氟嘧啶类化合物进行烷基化、a-卤代烷基化以及基团的取代反应；还有一类就是从2，3，3，3-四氟丙酸甲酯出发，经过一系列反应最终得到产物。具体的合成方法举例如下：

1.1从氟乙酸乙酯出发6-(1-溴乙基)-4-氯-5-氟嘧啶的合成[1][2]。本方法采用工业原料氟乙酸乙酯，以丙酰氯与其发生亲核取代反应制得α-氟丙酰乙酸乙酯（2），再与甲脒乙酸盐缩合，采用适当比例的混合溶剂提取得（3），再用POCl3使化合物（3）的羟基氯化、NBS溴代得目标化合物（1）。合成路线如图1所示：

该合成路线工艺简单、反应成本低、反应条件温和，适合工业化生产，并保持了较高的产率，总收率为41.7%[1]。原料氟乙酸乙酯价廉易得，除第一步反应收率较低以外，其余各步收率较为良好。其合成条件对设备要求不高，只要用脲和胍来替换第二步反应中的脒，就可以分别得到不同的反应中间体及产物。

1.2从氟嘧啶类化合物出发2,4-二氯-6-乙基-5-氟嘧啶的合成[3]。本合成方法以2，4-二氯-5-氟嘧啶为原料，经格氏反应，氧化而得。合成路线如图2所示。本实验的格氏试剂的制备中常用碘或碘钾盐作催化剂，然后采用1，2-二溴乙烷作为反应引发剂。导致本反应对溶剂要求高，使用前需经过严格的纯化，去除其中的过氧化物，水，醇，酸等杂质。有副反应产生，产物纯化较为困难。且反应中的原料2，4-二氯-5-氟嘧啶本就是5位氟代的嘧啶类化合物之一，原料难得昂

贵，此方法适用于其氟嘧啶类化合物衍生物的分析合成。

1.3从2,3,3,3-四氟丙酸甲酯出发[4]该方法为：用2,3,3,3-四氟丙酸甲酯与醇钠进行醇解后酸化，在极性溶剂中进行皂化水解，处理可得α-氟代丙二酸单酸或α-氟代丙二酸单酸钾盐，然后与酰胺化合物进行酰化反应，极性环境下进行环合即可得相应的6-烷基-4-羟基-5-氟嘧啶。合成路线如图3所示：

图3. 6-乙基-4-羟基-5-氟嘧啶的合成路线

如果将本例中的丙酰氯换成其他的酰氯化合物，则可制得与之相应的6-烷基-4-羟基-5氟嘧啶。本路线反应条件温和，工艺简单，而且各步收率都比较高，但是原料2,3,3,3-四氟丙酸甲酯的难得是本路线的一个关键。

2从氟嘧啶类化合物的合成路线

本文是以合成一系列的5位氟代的嘧啶类化合物为目的，所以无需对此再进行溴化反应。本文采用上述合成方法中的第一种[1][2]，选用工业原料氟乙酸甲酯，以丙酰氯与其发生亲核取代反应制得丙酰氟乙酸甲酯，再与甲脒乙酸盐缩合，采用适当比例的混合溶剂提取得一系列的5位氟代的嘧啶化合物（以丙酰氯为例：如6-乙基-4-羟基-5-氟嘧啶、6-乙基-2，4-二羟基-5-氟嘧啶等）。

2.1丙酰氟乙酸甲酯及其环合产物的合成在THF和氢化钠条件下，氟乙酸甲酯和丙酰氯进行反应，经分液萃取后，旋转蒸发得粗品丙酰氟乙酸甲酯。在冰浴下，丙酰氟乙酸甲酯在甲醇钠-甲醇溶液中与甲脒乙酸盐（盐酸胍、脲、甲基异硫脲）在10℃以下反应后室温过夜，蒸干后用水溶解再用CH2Cl2洗涤后，用12%HCl调pH 弱酸至不产生沉淀，过滤后重结晶得到系列产物（6-乙基-4-羟基-5-氟嘧啶、6-乙基-2-甲硫基-4-羟基-5-氟嘧啶等）。具体路线图解如图4所示。

2.2乙酰氟乙酸甲酯及其环合产物的合成在THF和氢化钠条件下，氟乙酸甲酯和乙酰氯进行反应，经分液萃取后，旋转蒸发得粗品乙酰氟乙酸甲酯。在冰浴下，乙酰氟乙酸甲酯在甲醇钠-甲醇溶液中与甲脒乙酸盐（盐酸胍、脲、甲基异硫脲）在10℃以下反应后室温过夜，蒸干后用水溶解再用CH2Cl2洗涤后，用12%HCl调pH 弱酸至不产生沉淀，过滤后重结晶得到系列产物（6-甲基-2-氨基-4-羟基-5-氟嘧啶、6-甲基-2-甲硫基-4-羟基-5-氟嘧啶等）。具体路线图解如图5所示。

2.3苯甲酰氟乙酸甲酯及其环合产物的合成在THF和氢化钠条件下，氟乙酸甲酯和苯甲酰氯进行反应，经分液萃取后，旋转蒸发得粗品苯甲酰氟乙酸甲酯。在冰浴下，苯甲酰氟乙酸甲酯在甲醇钠-甲醇溶液中与甲脒乙酸盐（盐酸胍、脲、甲基异硫脲）在10℃以下反应后室温过夜，蒸干后用水溶解再用CH2Cl2洗涤后，用12%HCl调pH 弱酸至不产生沉淀，过滤后重结晶得到系列产物（6-苯基-4-羟基-5-氟嘧啶、6-苯基-2，4-二羟基-5-氟嘧啶等）。具体路线图解如图6所示。

3实验结果及分析

本论文在5位氟代的嘧啶化合物合成工艺上，对其中间产物丙酰的制备过程进行了简化，省去了最为繁琐的减压蒸馏以提纯中间体的过程，而把精制过程体现在了最后的环合反应中，通过碱化成盐易溶于水而采用有机溶剂洗去大部分杂质，再经过酸化成有机物导致不溶于水，从而与水分离的过程又成为其精制过程的一部分。实验研究过程共合成5位氟代的嘧啶类化合物10种，具体如表1所示：

表1. 5位氟代的嘧啶类化合物的合成

注：熔点测定中M.P.＞280℃的具体说明详见实验操作过程。标有*的为合成的新的化合物，未见相关文献报道。化学式为：6-乙基-2-甲硫基-4-羟基-5-氟嘧啶，6-苯基-2-甲硫基-4-羟基-5-氟嘧啶

由表分析可得，5位氟代的嘧啶类化合物的收率主要与R1，R2基团有关，当R1基团为乙基或者甲基的时候，收率主要由R2基团决定，R2的给电子基团越强，则合成过程的收率就有相应的提高。而当R1基团为苯基的时候，从表中明显可以看出其相应产物的收率与R2基团没有明显的关系。从R1基团的纵向比较来看，相应基团的收率关系为：乙基＜甲基＜苯基。

从熔点测定过程来看，相应的基团所对应的产物之间看不出一定的线性关系，而且部分产物的熔点测定由于其物质的分解特殊性难以准确测定。

4结论

本文研究了以工业原料氟乙酸甲酯为起点，以丙酰氯与其发生亲核取代反应制得丙酰氟乙酸甲酯，再与甲脒乙酸盐缩合，采用适当比例的混合溶剂提取得一系列的5位氟代的嘧啶化合物。并且已成功打通了10个化合物的制备路线，并所制得的产物经过熔点测定及经红外色谱分析，表征了其具有的基团结构。本文所采用的实验过程在减少工艺的同时节省了时间和实验试剂。

参考文献

[1]姚斌,程斌,吴秋业.6-(1-溴乙基)-4-氯-5-氟嘧啶合成新方法[J].中国药物化学杂志,2004,14（1）:43-44.

[2]倪生良,沈荣明,夏平,马维恒.三唑类抗真菌药物伏立康唑的合成[J].精炼石油化工,2006,23（4）: 33-36.

[3]王相承,宫永利.2，4-二氯-6-乙基-5-氟嘧啶的合成方法研究[J].化学世界,2004,45（5）:265-257.

[4]姜标,王亚萍.6-取代-5-氟-4-羟基嘧啶类化合物及其中间体、合成方法及用途[P].CN 1539827A，中国科学院上海有机化学研究所.