原料药的有机合成和纯化

❖ 温度对副反应的影响也很大，温度升高或反 应时间延长常使反应物、中间体或产物发生 分解或发生更复杂的副反应。
❖ 不同的温度有不同的主、副反应比例，需选 择合适的反应温度，有时温度高也会是得某 一杂质含量生成减少。
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1.6 反应压力
❖ 压力对液相反应影响不大，对气相或气液相反应的 平衡影响比较大。
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❖ 制药工艺要求原料易得、操作简便、反应时 间短、收率高、产品纯度好、“三废”污染 少。
❖ 化学合成药的生产过程主要包括目标产物的 合成和分离纯化两个方面。
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1.目标产物的合成
❖ 目标产物的合成应具有较高的反应选择性、 较少的副反应、高收率以及合适的反应时间。 影响有机合成的一般影响因素有：配料比、 反应物的浓度和纯度、加料次序、反应时间、 反应温度与压力、溶剂、催化剂、酸碱度、 搅拌状况和设备情况等。这些因素都或多或 少地影响产物的收率、质量和反应时间。
❖ 迅速加入与滴加也导致投料时间内的物料配 比不同，而有不同的反应情况。
❖ 如果反应剧烈，一般使其中一种原料采用滴 加的方式。
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1.4溶剂
❖ 溶剂可以帮助反应散热或传热，增加分子碰撞机会， 加速反应进程。
❖ 在离子型反应中，溶剂对反应影响常常很大。改变 溶剂能相应地改变均相化学反应的速率和级数。
❖ 溶剂对反应方向可施加决定性影响。
❖ 溶剂不同，有时反应产物中的顺、反异构体比例不 同。一般来说极性溶剂有利于顺式异构体的形成， 非极性溶剂有利于生成反式异构体。
❖ 不同的溶剂，可能有不同的反应和副反应。
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1.5反应温度
❖ 温度是增加反应速度具有决定意义的因素， 提高反应温度可以缩短反应时间。
❖ 反应物是气体，在反应过程中体积减小，加压有利 于反应的完成。
❖ 反应物之一是气体，该气体在反应时必须溶于溶剂 中或吸附于催化剂上，加压能增加该气体在溶剂中 或催化剂表面上的浓度而促使反应的进行。
❖ 反应在液相中进行，所需的温度超过了反应物或溶 剂的沸点，加压可以提高反应温度，缩短反应时间。
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❖ 为了抑制此副反应，可适当增加氯化铵用量
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❖ 为了防止连续反应（副反应），有些反应的 配料比宜小于理论量，使反应进行到一定程 度停止。
❖ 不同的物料配比，可能导致不同的主副反应 量，从而生成不同的杂质量。
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1.3 投料顺序与方式
❖ 不同的投料顺序，导致投料时间内的物料配 比不同，而有不同的反应情况。
原料药的有机合成和纯化
2010.8
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概述
❖ 化学合成药物一般由化学结构比较简单的化工原料 经过一系列化学合成和物理处理过程制得;或有已知 具有一定基本结构的天然产物经化学结构改造和物 理处理过程制得。
❖ 化学制药工业是整个制药工业的主体。 ❖ 2000年全世界医药产品销售总额为3680亿美元，其
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1.1反应物浓度
❖ 一般来说，增加反应物的浓度，有助于加快反应速 度。但有机反应一般存在副反应，有时增加反应物 浓度也加速了副反应，所以因选择合适的反应物浓 度。
❖ 太高的反应浓度，特别是固体在溶剂中的非均相反 应体系，可能影响反应体系的黏度等性质，从而影 响反应体系的传质传热效果和反应速度；如果反应 本身放热剧烈，则可能造成局部过热，反应不易控 制或有明显的副反应。
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1.9 搅拌
❖ 搅拌是使两个或两个以上反应物获得密切接触机会 的重要措施。
❖ 通过搅拌在一定程度内加速了传热和传质，不仅可 以加快反应速度，缩短反应时间，还可以避免或减 少局部浓度过大或温度过高引起的某些副反应。
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1.2反应配料比
❖ 对于可逆反应，可采用增加反应物之一的浓度，通 常是将价格较低或易得的原料的投料量较理论值多 加5%~20%不等，个别甚至达二三倍以上，或从反 应系统中不断除去生成物之一以提高反应速度和增 加产物的收率。
❖ 若反应中有一反应物不稳定，则可增加其用量，以 保证足够的量参与主反应。
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1.8 酸碱性和酸碱催化
❖ 酸碱是常用的催化剂。 ❖ 一般来说，酸碱性越强，催化作用也越强，副反应
也越多。 ❖ 有些物质对酸碱性很敏感，应在反应体系中避免酸
碱性。 ❖ 常用的酸性催化剂有无机酸、弱碱强酸盐和有机酸。 ❖ 常用的碱性催化剂有金属氢氧化物、金属氧化物、
弱酸强碱盐类、有机碱、醇盐、氨基钠、有机金属 化合物。
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❖ 在催化剂的制备过程中或催化过程中往往加入某种 少量物质，能显著提高催化剂的活性、稳定性和选 择性，这种物质称为助催化剂。
❖ 使用载体可使催化剂分散，增大有效面积，可以提 高活性，节约用量，增加强度，提高使用寿命。
❖ 对催化剂活性有抑制作用的物质叫做毒化剂。有些 催化剂对于毒物非常敏感，微量的毒化剂即可使催 化剂活性减小甚至消失。毒化现象有时表现为催化 剂的部分活性消失而呈现出选择性催化作用。
中化学合成药物2810亿美元，占76.4%。在全球排 名前50位的畅销药中80%为化学合成药物。
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❖ 化学制药工业的特点： （1）品种多，更新快； （2）生产工艺复杂，原辅料多，而产量小； （3）质量要求严格； （4）间歇式生产方式为主； （5）原辅材料和中间体易燃、易爆、有毒性； （6）“三废”（废渣、废气、废液）多，且成份复 杂，危害环境。
❖ 当参与主、副反应的反应物不尽相同时，则可利用 这一差异，通过增加某一反应物的用量，增加主反 应的竞争能力。
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7Байду номын сангаас
❖ 例：氟哌啶醇中间体4-对氯苯基-1，2，3，6-四氢吡啶可由 对氯-α-甲基苯乙烯与甲醛、氯化铵作用生成中间体，再经 酸性重排制得。
❖ 这里的副反应之一是对氯-α-甲基苯乙烯单独与甲醛反应， 生成1，3-二氧六环化合物。
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1.7 催化剂
❖ 催化剂能改变反应速度，提高反应的选择性，降低 副反应的速度，减少副产物，但不能改变化学平衡。
❖ 催化剂有正催化剂和负催化剂，正催化剂加快反应 速度，负催化剂减慢反应速度。负催化剂可用于降 低反应的剧烈程度或减慢副反应的反应速度。
❖ 温度对催化剂活性影响很大，先随温度的升高活性 增大，达到最佳催化温度后又开始降低。