药物虚拟筛选方法

葛兰素史克 （英国）
礼来
（美国）
阿斯利康 （英国）
安进
（美国）
百时美施贵宝 （美国）
武田制药 （日本）
雅培
Hale Waihona Puke Baidu
（美国）
拜耳
（德国）
赛尔基因 （美国）
诺和诺德 （丹麦）
吉利德科学 （美国）
第一三共株式会社（日本）
阿斯特拉 （瑞典）
默克
（德国）
2013（亿美元）
99.1 98.52 81.83
75.03
66.78 66.08 65.18 55.31 48.21 39.28 37.31 31.48 28.55 22.91 22.26 21.78 21.2
蛋白质
构成蛋白质的20种氨基酸
蛋白质多肽链
精品
蛋白质立体结构
从基因到蛋白质
ATGGAGGAGCCGCAGTCAGAT CCTAGCGTCGAGCCCCCTCTG AGTCAGGAAACATTTTCAGAC CTATGGAAACTACTT......
MEEPQSDPSVEPPLSQETF SDLWKLLPENNVL……
精品
目前可以开展的靶标
已知蛋白质晶体结构：310个 有部分结构的蛋白质：2057个
无结构蛋白 质, 1200
有结构蛋 白质, 310
部分结构蛋 白质, 2057
可模拟结构
蛋白质,
2513
精品
先导化合物研发的方法
➢ 实验筛选
使用生物物理、生物化学等方法鉴别小分子和蛋 白质的相互作用，从而筛选出对蛋白质功能有调 节作用的先导化合物。
精品
药物的研发流程
精品
• 化合物 • 蛋白质 • DNA • RNA
研究的主体
精品
化合物来源：天然产物
有机化合物主要由氢元素、碳元素组成 ，含碳的化合物，但是不包括一氧化碳 、二氧化碳和以碳酸根结尾的物质。有 机物是生命产生的物质基础，所有的生 命体都含有机化合物。脂肪、氨基酸、 蛋白质、糖、血红素、叶绿素、酶、激 素等。生物体内的新陈代谢和生物的遗 传现象，都涉及到有机化合物的转变。 此外，许多与人类生活有密切关系的物 质，例如石油、天然气、棉花、染料、 化纤、天然和合成药物等，均和有机化 合物有密切联系。
➢ 虚拟筛选
使用计算机模拟技术作为基础，筛选可能与蛋白 质结合的小分子化合物，然后进行实验验证。
精品
高通量筛选 vs 虚拟筛选
高通量筛选：
• 体外活性测试（大量测试） • 命中率：0.01-0.001% 假阴性较高 • 需要先有大量化合物
虚拟筛选：
+
• 计算机模拟分析
• 命中率：2-24%
• 需要有限化合物测试
17.77
17.71
16.44
2012（亿美元）
96.54 93.32 76.65
81.68
74.82 68.18 66.11 52.78 52.43 32.96 39.04 27.37 27.78 21.62 17.24 20.23 17.6
17.96
18.46
16.38
精品
http://www.genengnews.com/
新药研发成本高昂
小分子化学药 生物药
1993年以来美国FDA每年批准的新药
过去4年，研发成功一种新药的成本是13亿美元。研发周期10-12年。
精品
2013年自然.药物子刊
药物研究仍然是科技领域中耗时最长的研 究之一。在花费和产出之间寻找到一个合 理的平衡始终是医药产业所面临的最大的 挑战之一。
——FierceBiotech主编John Carroll
实验筛选：高通量筛选
微孔板
工作站
分液器
机械手
荧光光度计
精品
机器人
实验筛选：高内涵筛选
生物信息：选择靶点、相关作用机制及待测样品
设计检测或筛选方法
2500元人民币/化合物 X10万化合物=2.5亿
荧光显微系统 自动化荧光图像获取系统
检测仪器
图像处理应用软件
样品制备：细胞培养、化合物及相关试剂处理 从单个细胞或群体细胞获得终点或动态检测的荧光信号
信息化引领创新药物 研发
计算机辅助药物筛选平台
赵勇
精品
新药的研发周期漫长
疾病发生
先导化合物(2-5 年)
靶标确定
相关技术研发
临床前期(1-3 年)
File IND: 申报研究性新药 File NDA：申报新药
配方
精品
临床试验(2-10 年)
FDA 批准 (2-3 年)
2012年生物医药研发上的投入
DNA / 氨基酸
序列
蛋白质三维结构
蛋白质功能
DNA (基因) →→→ RNA前体 →→→ RNA →→→ 蛋白质
精品
蛋白质和疾病
精品
药物靶标蛋白
精品
http://dgidb.genome.wustl.edu/
蛋白质结构数据库
http://www.rcsb.org/pdb/home/home.do
虚拟筛选为当前新药研发的常规步骤，是高通量筛选的有效补充。[1-2]
1、Maggio, E. T. and Ramnarayan, K. (2001). Drug Disc. Today 6, 996-1004. 2、Cheng T1, et al. (2012) AAPS J. 2012 精M品ar;14(1):133-41.
精品
药物研发思路的发展
筛选阶段（上个世纪80年代以前）：
--偶然发现（如青霉素） --筛选（先导化合物发现率8万分之一）（如磺胺药）
设计阶段（上个世纪80年代以后）：
发现药物通过抑制特定蛋白质功能起作用（如杀虫剂）
计算机辅助药物筛选和设计阶段（本世纪初）：
--实验筛选：高通量筛选 --虚拟筛选：基于结构的药物筛选，在原子层面上分析蛋白质和小分 子化合物的相互作用，进而指导药物研发。 --化合物设计：基于蛋白质和化合物相互作用的模型进行药物设计。
（N Engl J Med. 2014, 370(1):3-6.）
精品
2013年在生物制药领域研发投入最大的二十家药企
排名
1 2 3
4
5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17
18
19
20
公司
罗氏 诺华 强生
（瑞士） （瑞士） （美国）
默沙东 (美国默克)
辉瑞
（美国）
赛诺菲 （法国）
精品
化合物来源：人工合成
精品
化合物的立体结构
ZINC04015296
精品
ZINC85593878
化合物
NCBI pubchem 数据库: 4千万种小分子化合物 ZINC 数据库：2千万种小分子 天然产物：25万多种小分子 中草药：3万多种小分子
Cheng TJ, et al. (2012) The AAPS Journal, Vol. 14精, N品o. 1