药物化学-抗肿瘤药
药物化学-抗肿瘤药
2017‐12‐5
烷化剂分类-按化学结构
氮芥类
塞
替
盐酸氮芥
派
乙撑亚胺类
亚硝基脲类 磺酸酯类
卡莫司汀 白消安
氮芥类药物结构特点和分类
R可以为脂肪基、芳 香、氨基酸、杂环、 甾体等
影响药物的吸收、分 布等药代动力学性质， 提高选择性、抗肿瘤 活性，影响毒性等。
抗肿瘤活性的功能基
根据载体结构的不同： 分为脂肪氮芥、芳香氮芥、氨基酸氮芥、杂环氮芥、多肽氮芥
喜树
喜树碱类药物的构效关系
R1 取 代 基 有 活 性，乙基取代最大
A 环上小基团取 代有活性；大基 团取代活性降低
羧基、乙基、乙 酰基取代无活性
R1
B AN
R2 O CN
D H3C
EO OH O
N 被氧化活性降低
被还原无活性
内酯环为药效必 需，开环无活性
羟基为 β-型、酰化、 -H、-Cl 取代均无活性
对大肠癌、非小细胞肺癌，卵巢癌等多 种癌株有效，包括对顺铂、卡铂耐药的 癌株都有显著的抑制作用。
9
SAR of Platinum Complexes
中性配合物要比离 子配合物活性高
烷基伯胺或环烷 基伯胺取代可明 显增加治疗指数
顺式有效，反式无效
H3N
Cl
Pt
H3N
Cl
取代的配位体要 有适当的水解率
洛莫司汀对脑瘤的疗效虽不及卡莫司汀，但对何杰金氏病、肺癌、及若干转移 性肿瘤的疗效优于卡莫司汀。本品可口服。
司莫司汀是洛莫司汀的衍生物，为亚硝脲类抗瘤谱较广的药物，其作用机制与 洛莫司汀相似；疗效优于洛莫司汀，而毒性为洛莫司汀的1/4~1/2
二、 金属铂配合物
抗肿瘤药(药物化学)全
（烷化）
DNA
失活
富电子大分子
致增长快的的细胞
抑制、死亡
11
烷化剂分类-化学结构
氮芥类
乙撑亚胺类
甲磺酸酯及多元醇类
亚硝基脲类
肼类等
12
一、氮芥类（双β-氯乙胺）
（一）结构
分类：P182
C
H
C
H
C
l
C
H
C
H
C
l
2
2
2
2
S
HN
C
H
C
H
C
l
C
H
C
H
C
l
2
2
2
2
芥子气
R
载体部分
47
盐酸阿糖胞苷
（静脉滴注）
（二）胞嘧啶衍生物
NH2
1969年
N
HO
N
O
O
，HCl
HO
OH
在体内转化为活性的三磷酸阿糖胞苷，
磷酸阿糖胞苷通过抑制DNA多聚酶及少量掺入DNA
阻止DNA合成，抑制细胞生长。
48
NH2
N
盐酸吉西他滨
O
HO
O
HO
N
F
.HCl
F
2′-脱氧-2′, 2′-二氟胞苷盐酸盐（β-异构体）
FCH2C O CH2CH3
AcNH2
O
O
HCOOC2H5
O CH2CH3
NaOC CC
HC CHC O CH2CH3
CH3ONa
O
CH3ONa
F
F
NH
O
OH
药物化学 第七章 抗肿瘤药 第二节 抗代谢药物
抗代谢药物特点
在肿瘤的化学治疗上占较大的比重
40%左右
未发现肿瘤细胞有独特的代谢途径 由于正常细胞与肿瘤细胞之间生长分数的差别，
抗代谢药物能杀死肿瘤细胞，不影响一般正常 细胞
对增殖较快的正常组织如骨髓、消化道粘膜等也呈 现一定的毒性
临床应用
抗代谢药物的抗瘤谱比较窄
相对于烷化剂
用于治疗白血病、绒毛上皮瘤，但对某 些实体瘤也有效
基]甲氨基]苯甲酰基]谷氨酸
NH2
N
N
N
H2N
N
N
O OH
N H
OH O
OH
OH N
N
H2N N N
叶酸
O O H OH
O
N
N
H
OH
H
叶酸（Folic Acid）
核酸生物合成的代谢物 红细胞发育生长的重要因子 叶酸的拮抗剂用于缓解急性白血病
OH
N
N
N
H
H2N N N
O OH
N H
OH O
OH
体内代谢及应用
体内经酶促转变为有活性的6-硫代次黄 嘌呤核苷酸（即硫代肌苷酸），才有活 性。
可用于各种急性白血病的治疗，对绒毛 膜上皮癌、恶性葡萄胎也有效。
三、叶酸类Folic Acid
O OH
OH
N
N
H
N
N
H
H2N N N
Folic Acid (二氢叶酸）
OH O
OH
NH2 5
4
N6
N
N
TDRP:胸腺嘧啶脱氧核苷酸
抗瘤谱
显效
绒毛膜上皮癌及恶性葡萄胎
有效
结肠癌、直肠癌、胃癌和乳腺癌、头颈部癌 等
药物化学13-抗肿瘤药PPT课件
根据患者的基因组、表型等特征 ，选择最合适的治疗方案，实现 个体化精准治疗。
基因治疗与免疫治疗在抗肿瘤领域的应用
基因治疗
通过修改或调控肿瘤细胞的基因表达 ，抑制肿瘤生长、扩散或诱导细胞凋 亡。
免疫治疗
利用免疫系统激活剂或调节剂，增强 机体对肿瘤的免疫应答，控制肿瘤生 长。
THANKS.
抗肿瘤药的疗效与副
04
作用
抗肿瘤药的疗效评估
01020304临床试验通过对照实验的方式，比较抗 肿瘤药治疗组与对照组的疗效
差异。
生存率
评估患者接受抗肿瘤药治疗后 生存时间的延长情况。
肿瘤缩小率
观察抗肿瘤药对肿瘤的抑制作 用，以肿瘤体积缩小程度为指
标。
症状改善
评估抗肿瘤药对患者症状的改 善程度，提高患者生活质量。
抗肿瘤药的制备工艺
化学合成法
通过一系列化学反应，将原料转 化为目标药物。工艺流程长、技
术难度高，但成本较低。
生物工程技术
利用基因工程和细胞工程技术， 在微生物或细胞中表达目标蛋白 或抗体，再通过分离纯化得到药 物。工艺相对简单，但成本较高。
天然产物提取法
从天然资源中提取具有抗肿瘤活 性的化合物，再进行分离纯化和 结构修饰。成本低，但产量有限。
抗肿瘤药的质量控制
杂质控制
对抗肿瘤药物中的杂质 进行严格控制，确保药 物的安全性和有效性。
稳定性研究
研究药物的稳定性，确 保药物在储存和运输过 程中不会发生降解或变
质。
质量标准制定
制定严格的质量标准， 对抗肿瘤药物的各项指
标进行检测和控制。
生产过程监控
对药物的生产过程进行 实时监控，确保生产出 的药物符合质量要求。
药物化学20-抗肿瘤药物
•恶性肿瘤
•不 包 在 荚 膜 内 ， 增殖迅速，转移性， 潜在危险性大。
恶性肿瘤
• 严重威胁人类健康的常见病和多发病。 • 死亡率第二位–仅次于心脑血管疾病。 • 当前治疗手段：
–手术治疗 –放射线治疗 –化学治疗（药物治疗） –生物治疗/基因治疗
发病趋势和病因
• 2017年的报告显示：每天约1万人确诊癌症，平均每分钟就有7
• 甲磺酸酯类
• 亚硝基脲类
盐酸氮芥
噻替哌
白消安
卡莫司汀
1、氮芥类
• 芥子气:糜烂性毒剂，能直接损伤组织细胞，引起局部炎症，吸收后
能导致全身中毒，对淋巴癌有治疗作用。
• 氮芥:强烷化剂，对肿瘤细胞的杀伤能力较大，抗瘤谱较广。但选择
性很差，毒性也比较大。
氮芥类药物结构特点和分类
载体部分：
• R可以为脂肪基、芳 香、氨基酸、杂环、 甾体等
• 用于治疗慢性粒细胞白血病，其治疗效果优于放射治疗。 不良反应为消化道反应及骨髓抑制。
4、亚硝基脲类
卡莫司汀
洛莫司汀
司莫司汀
• 具有β-氯乙基亚硝基脲结构，具有广谱抗肿瘤活性。 • 具有较强的亲脂性，因此易通过血脑屏障，适用于脑瘤、
转移性脑瘤及其他中枢神经系统肿瘤的治疗。
4、亚硝基脲类
卡莫司汀
• 发生共价结合，使这些生物大分子丧失活性或使DNA 分子发生断裂。
毒副反应
• 属于细胞毒类药物
–对增生较快的正常细胞，同样产生抑制作用 –如骨髓细胞、肠上皮细胞、毛发细胞和生殖细胞
• 产生严重的副反应
–恶心、呕吐、骨髓抑制、脱发等
• 易产生耐药性而失去治疗作用
烷化剂分类—按化学结构
• 氮芥类
药物化学第9章 抗肿瘤药题库
第9章抗肿瘤药选择题每题1分(c) 嘧啶类抗代谢物(d) 嘌呤类抗代谢物Carmustine的化学结构为具有以下结构的药物属于_______(d) 水溶液不稳定，能逐渐水解和转化为无活性的反式异构体具有以下结构的化合物，与下列哪个药物临床用途相似_______(a) 脱水卫矛醇 (b) 吡喹酮 (c) 双氯芬酸钠 (d) 地西洋Fluorouracil．的化学结构为_______(d) 为烷化剂类抗肿瘤药物Methotrexate的化学结构是______Cytarabine的化学结构为_______(d) 作用于拓扑异构酶序号难度题目答案46 药物_____A(a)能治疗急性非淋巴细胞白血病(b)白色结晶(c)用于治疗恶性疟疾(d)心脏毒性大47 有关Vinorelbine(秋水仙碱)的描述．正确的是_______B(a) 属于秋水仙碱的衍生物 (b) 作用于微管蛋白(c) 具有醌结构 (d) 作用于拓扑异构酶C48 电子等排原理的含义不包括_____(a)外电子数相同的原子、基团或部分结构(b)电子等排在分子大小、分子形状、电子分布、脂溶性、pKa、化学反应、氢键形成能力等方面全部或部分具有相似性(c)电子等排体置换后可降低药物的毒性(d)电子等排体置换后可导致生物活性的相似或拮抗49 下列结构中，属于前药的药物是_______ CA50 属于乙撑亚胺的抗肿瘤药物是_____(a) 噻替哌 (b) 异环磷酰胺(c) 链佐星 (d) 奥沙利铂A51 盐酸氮芥的化学名是_____(a) N -甲基-N-(2-氯乙基)-2-氯乙胺盐酸盐；(b) P-[N,N -双(β-氯乙基)氨基]-1-氧-3-氮-2-磷杂环己烷-P-氧化物一水合物盐酸盐(c)1,3-双(β-氯乙基) -1-亚硝基脲盐酸盐(d)1,4-丁二醇二甲磺酸酯盐酸盐C52 采用代谢拮抗原理设计新颖，主要根据_____原理改造代谢物的结构(a) 前药 (b) 软药(c) 生物电子等排体 (d) 拼合53 下列药物中，适合于中枢神经系统肿瘤治疗的药物是______ A第9章抗肿瘤药填空题1 每空1分；P-[N，N-双(-氯乙基)]-1-氧-3-氮-2-磷杂环己烷-P-氧化物-水合物第9章抗肿瘤药概念题每题2分第9章抗肿瘤药问答与讨论题每题4分第9章抗肿瘤药合成/代谢/反应/设计题每题6分写出以二乙醇胺为原料合成环磷酰胺路线的合成路线位置1,3,各1分， 2，4各为2分以乙醇胺和脲为原料合成卡莫司汀1,2,3,4,5,6每个试剂或分子式各1分写出以六氯铂酸二钾K2PtCl6为原料合成顺铂的路线顺铂位置1,2,3各2分写出下列环磷酰胺代谢反应产物1.1分2.1分3.1分4.1分5.1分6.1分完成白消安与体内半胱氨酸发生的代谢反应1.1分2. 1分3. 2分4.2分完成下列抗肿瘤药氟尿嘧啶合成反应1.1分2. 2分3.1分4. 2分完成下列阿糖胞苷的合成反应1.2分2. 1分3.2分4.1分完成下列米托蒽醌代谢反应1.3分2.3分。
执业药师《药物化学》知识点：抗肿瘤药物
执业药师《药物化学》知识点：抗肿瘤药物执业药师《药物化学》2017知识点：抗肿瘤药物简单说来有化疗药物、生物制剂。
化疗药物根据作用分为一、干扰核酸生物合成的药物，下面是店铺分享的一些相关资料，供大家参考。
第一节烷化剂按结构分4类1.氮芥类2.乙撑亚胺类3.磺酸酯及多元醇类4.亚硝基脲类一、氮芥类β-氯乙胺化合物例：环磷酰胺烷基化部分：关键药效团载体部分：改善吸收分布等动力学性质(一)环磷酰胺化学名：P-[N，N-双(β-氯乙基)]-1-氧-3-氮-2-磷杂环己烷–P-氧化物一水化物1.性质：①水溶解度不大②磷酰胺基不稳定，水溶液加热易分解，应溶解后短时间内用2.特点：①是前体药物，磷酰基强吸电子，烷基化能力降低，因而毒性降低②体外无效，活化部位在肝脏③在正常组织酶促氧化成无毒羧酸物④在肿瘤细胞缺乏酶，代谢生成丙烯醛、磷酰氮芥是强烷化剂故选择性强毒性小抗瘤谱广，毒性小，膀胱毒性源于丙烯醛(二)异环磷酰胺1.与环磷酰胺结构的区别：1个氯乙基侧链移到N上2.与环磷酰胺相同是前药3.抗瘤谱与环磷酰胺不同，代谢产物单氯乙基环磷酰胺有神经毒性(三)美法仑结构包括：氮芥和苯丙氨酸选择性高二、乙撑亚胺类脂肪氮芥类转变为乙撑亚胺(氮杂环丙环)产生作用代谢生成替哌发挥作用，是前药对酸不稳定，不能口服，膀胱癌首选三、亚硝基脲类化学名：1,3-双(2-氯乙基)-1-亚硝基脲1.作用特点：β-氯乙基亲酯性强，易通过血脑屏障，适用于脑瘤、中枢神经系统肿瘤等2.化学性质：酸、碱性条件分解生成氮气和二氧化碳四、甲磺酸酯及多元醇类化学名：1,4-丁二醇二甲磺酸酯作用机制：甲磺酸酯基易离去,可使C-O键断裂，发生多种反应化学性质：氢氧化钠条件可水解生成丁二醇，再脱水成四氢呋喃治疗白血病，酯在体内代谢生成甲磺酸，代谢速度慢，反复用药可积蓄五、金属配合物抗肿瘤药物(一)顺铂化学名：(Z)-二氨二氯铂(E)反式，无效化学性质：1.黄色粉末、室温稳定2.水溶液不稳定，逐渐水解和转化为反式，并生成有毒的低聚物，但在0.9%氯化钠液中可转化为顺式3.加热170度转化反式，270度分解成铂用途：生殖器癌一线药，毒性严重，耐药(二)卡铂环丁二羧酸第二代铂配合物作用类似毒性低(三)奥沙利铂第一个手性铂配合物结肠癌第二节抗代谢药物机制：通过抑制肿瘤细胞的生存和复制所必需的代谢途径，导致肿瘤细胞死亡以代谢物为先导物，用生物电子等排原理设计生物电子等排原理定义：具有相似的物理及化学性质的.基团或取代基，会产生相似或相反的生物活性经典的例子：尿嘧啶的5位H，用电子等排体F代替，代谢拮抗分三类：嘧啶类抗代谢物、嘌呤类、叶酸类一、嘧啶类抗代谢物两类：尿嘧啶、胞嘧啶(一)尿嘧啶类抗代谢物1.氟尿嘧啶化学名：5-氟-2,4(1H,3H)-嘧啶二酮化学性质：在空气和水溶液中稳定，在亚硫酸钠水溶液、强碱中不稳定，加成、消除、开环实体癌首选2.氟铁龙(新)体内被酶作用生成氟尿嘧啶，是前药3.卡莫氟酰胺键在体内水解释放出氟尿嘧啶，是氟尿嘧啶的前药(二)胞嘧啶类拮代谢物1.盐酸阿糖胞苷化学名：1-β-D-阿拉伯呋喃糖基-4-氨基-2(1H)-嘧啶酮盐酸盐作用机制：代谢生成三磷酸阿糖胞苷发挥作用主治白血病2.环胞苷合成阿糖胞苷的中间体，糖2位O成环3.吉西他滨糖2位双F，晚期肺癌二、嘌呤类抗代谢物腺嘌呤和鸟嘌呤是DNA组成部分化学名：6-嘌呤巯醇一水合物性质：水溶性差，光照变色用途：急性白血病三、叶酸类抗代谢物化学名：L-(+)-N-[4-[[(2，4-二氨基-6-蝶啶基)甲基]甲氨基]苯甲酰基]谷氨酸化学性质：酰胺键易在酸性溶液中水解，失去活性作用机制：叶酸的拮抗剂，二氢叶酸还原酶抑制剂(使不能生成四氢叶酸)用途：急性白血病等中毒时用亚叶酸钙(提供四氢叶酸)第三节天然产物分两类：抗生素和植物药有效成分一、抗肿瘤抗生素1.多肽类2.醌类抗生素(一)盐酸多柔比星结构特点：1.共轭蒽醌环，碱性下易分解2.有脂溶性蒽环，水溶性柔红糖胺，故易透过细胞膜3.酚羟基(酸性)，氨基(碱性)故两性作用特点：广谱治疗实体瘤心脏毒性大(二)米托蒽醌第一个合成的蒽醌环类①细胞周期非特异性药物，抑制DNA和RNA合成②心脏毒性小二、抗肿瘤植物药有效成分及其衍生物四大类，考纲要求如下：1.喜树碱类(代表药喜树碱)2.鬼臼生物碱结构特点：生物碱鬼臼脂半合成衍生物作用机制：作用于拓扑异构酶II3.长春碱类4.紫杉烷类紫杉醇结构特点：紫杉烯环二萜，10位酯机制：抗有丝分裂多西他赛结构特点：10位去乙酰基半合成紫杉烷类，水溶性好第四节其他抗肿瘤药物机制：妇科肿瘤与雌激素有关雌激素受体拮抗剂可抗妇科肿瘤1.枸橼酸他莫昔芬结构：三苯乙烯类抗雌激素药，治疗绝经后乳腺癌一线药物2.来曲唑结构：三氮唑，二氰基苯抑制芳香化酶，阻断雌激素合成，特别适合用于绝经后的乳腺癌患者作用机理：酪氨酸激酶抑制剂3.甲磺酸伊马替尼不能手术的肠胃道肿瘤4.吉非替尼含三种类型的N原子晚期非小细胞肺癌最后一道防线。
1400(药剂专业班)药物化学教案(第十四章抗肿瘤药
疗淋巴肉瘤、霍奇金病、慢性白血病、卵巢癌等。
（不良反应）细胞毒类药物，不能口服，选择性差，且毒副作用大。
（用药注意事项） 1.对皮肤、黏膜有腐蚀性，注射时勿漏出血管外。
2.用药期间应定期检查血象。
（贮存）遮光，密闭保存。
（知识链接）氮芥类药物的结构组成烷化剂部分是抗肿瘤活性的功能基，载体部分主要影响该类药物在体内的吸收、分布和稳定性，提高药物的疗效和选择性，降低毒副作用。
根据载体的不同分为脂肪氮芥、芳香氮芥、氨基酸氮芥和杂环氮芥等。
代表药物二：环磷酰胺（问题）分析结构，预测化学性质：（小结）性状：白色结晶或结晶性粉末；失去结晶水即液化为油状液体。
在乙醇中易溶，在水或丙酮中溶解。
熔点为48.5～52℃。
化学性质：1.本品为杂环氮芥类抗肿瘤药，其水溶液显弱酸性，性质不稳定，磷酰胺基易发生水解而失去作用，故应在溶解后短期内使用。
本品应制成粉针剂应用。
2.本品与无水碳酸钠混合，加热熔融后，放冷，加水使溶解，滤过，滤液加硝酸酸化后，显氯化物与磷酸盐的鉴别反应。
（作用用途）在体外无抗肿瘤活性。
临床用于恶性淋巴瘤，多发性骨髓瘤，白血病等。
（不良反应）恶心、呕吐、骨髓抑制、脱发及血性膀胱炎等。
（用药注意事项）本品粉针剂应在溶解后短期内使用。
（贮存）遮光，密封保存。
代表药物三：塞替派（问题）分析结构，预测化学性质：（小结）性状：白色鳞片状结晶或结晶性粉末；无臭或几乎无臭。
在水、乙醇或三氯甲烷中易溶，在石油醚中略溶。
熔点为52～57℃。
化学性质：1.本品为乙撑亚胺类抗肿瘤药，其性质不稳定，在酸性环境中乙烯亚胺环破裂生成聚合物而失效。
2.本品水溶液加硝酸及高锰酸钾试液，结构中的二价硫可被氧化为硫酸盐，显硫酸盐的鉴别反应。
3.本品水溶液与硝酸共热后，分解产生磷酸盐，加入钼酸铵试液产生淡黄色，放置后变成蓝绿色。
（作用用途）临床上主要用于卵巢癌、乳腺癌、膀胱癌和消化道癌的治疗,是膀胱癌的首选治疗药物。
可直接注射入膀胱，效果较好。
药物化学-抗肿瘤药
1. 电离辐射
2. 热辐射
3. 机械刺激
致癌 因素
生物因素
1.病毒 2.细菌 3.霉菌
1、多环芳烃 2、亚硝胺类 3、其他化学物质 (染料 、 黄曲霉毒素 )
4
抗肿瘤药
★医学家根据肿瘤对人体的危害程度将其分 成两大类：良性肿瘤和恶性肿瘤。 ★来源于上皮组织的恶性肿瘤叫"癌"，来源 于间叶组织（包括结缔组织和肌肉）的恶性 肿瘤叫"肉瘤"。通常所讲的"癌症"指的是所 有的恶性肿瘤，包括"癌"与"肉瘤"等。
α－噁唑烷酮中间体
48
生物烷化剂 1.5 三嗪和肼类
（triazeroimidazoles and hydrazines ）
达卡巴嗪
盐酸丙卡巴肼
49
生物烷化剂
小结：
氮芥类：盐酸氮芥、环磷酰胺
药物化学
第二十九讲
主讲教师：孙薇
学时：56
第七章
抗肿瘤药
吉林大学药学院 药物化学教研室
抗肿瘤药
肿 瘤
★ 肿瘤是机体在各种致癌因素作用下，局 部组织的细胞异常增生而形成的新生物， 常表现为局部肿块。肿瘤细胞具有异常的 形态、代谢和功能。它生长旺盛，常呈持 续性生长。
3
抗肿瘤药
致癌因素
物理因素 化学因素
1.稳定性 在水溶液中很不稳定。在pH7以上的水溶液 发生水解而失活。
Cl N Cl
H2O pH >7
OH N OH
氮芥的水溶液注射剂pH应在3~5之间。
24
生物烷化剂
临床用途
第一个在临床中使用的抗肿瘤药， 仅对恶性淋巴瘤有效，选择性差，毒 性很大。
第15章抗肿瘤药课件(共39张PPT)《药物化学》同步教学(人卫8版)
O
Cl
NN
NH O
抗肿瘤疗效优
毒性低
三、亚硝基脲类
OH
4.链佐星
对胰小岛细胞癌有独特疗效。
HO HO
O
HN OH
H3C NN
O
O
三、亚硝基脲类
5.氯脲霉素 尤其对骨髓的抑制副作用更小
OH
HO
O
HO
Cl
HN OH
NN O O
四、甲磺酸酯及多元醇类
1.白消安（又名马利兰）*代表药
H3C S O OO
某些结构在氮原子上取代吸电子基团，降低其 反应性，达到降低毒性的作用
二、乙撑亚胺类
1.塞替派 是治疗膀胱癌的首选药，直接注入膀胱效果佳。
S
P N
N N
O
P N
N N
三、亚硝基脲类
结构特征： 1. 具有β-氯乙基亚硝基脲的结构单元 2. β-氯乙基的较强亲脂性，使之易通过血脑屏
障进入脑脊液，适于脑瘤，中枢神经系统肿 瘤等 3. 具有最广谱的抗肿瘤作用 4. N-亚硝基的存在，使得N与相邻C=O之间的 键不稳定，生理条件下就分解成亲核试剂， 与DNA的组分发生烷基化
五、金属铂配合物
作用机制：活泼离子与 DNA双股螺旋上链内 或链间的两个鸟嘌呤碱基N7结合，从而破坏 了两条多核苷酸链上嘌呤基和胞嘧啶之间的氢 键，扰乱了DNA的正常双螺旋结构，从而使肿 瘤细胞DNA复制停止，阻碍细胞分裂。反式无 此作用。
合成，侧重于无机反应。
五、金属铂配合物
2.卡铂（碳铂）
pH在3.0~5.0 临床应用：主要治疗淋巴肉瘤和何杰金氏病 缺点：抗瘤谱窄，毒性大，不能口服，选择性差。
一、氮芥类
作用机制： 氮芥类化合物分子由两部分组成 烷基化部分是抗肿瘤的功能基 载体部分的改变可改善药物在体内的
药综备考药物化学知识点 抗肿瘤药
第一节概述1、肿瘤分类良性肿瘤：瘤→包在荚膜内，增殖慢，不转移恶性肿瘤：不包在荚膜内，增殖迅速，能转移癌，上皮组织引起的恶性肿瘤，如皮肤、神经组织、消化道组织；肉瘤，中胚层组织；母细胞瘤，胚胎细胞、神经细胞、未成熟组织2、抗肿瘤药分类直接作用于DNA，破坏其结构和功能的药物盐酸氮芥、环磷酰胺、塞替派、丝裂霉素C、白消安、卡莫司汀、达卡巴嗪、丙卡巴肼、顺铂、喜树碱、多柔比星、博来霉素、放线菌素D、高三尖衫酯碱干扰DNA和核酸合成的药物氟尿嘧啶、阿糖胞苷、疏嘌呤、甲氨蝶呤抗有丝分裂，影响蛋白质合成的药物秋水仙碱、长春碱、紫杉醇干扰肿瘤信号传导的药物蛋白激酶抑制剂、蛋白酶体抑制剂其他抗肿瘤药物端粒和端粒酶抑制剂、激活天然的抑癌基因P53、诱导分化剂、抗肿瘤疫苗第二节直接作用于DNA的药物1、作用于DNA药物的分类烷化剂氮芥类：盐酸氮芥、环磷酰胺；乙撑亚胺类：亚胺醌、丝裂霉素C；甲磺酸酯：白消安；亚硝基尿类：卡莫司汀；三氮烯咪唑类：达卡巴嗪；肼类：丙卡巴肼金属铂配合物顺铂、卡铂作用于DNA拓扑异构酶药物TopoⅠ:喜树碱；TopoⅡ：多柔比星、柔红霉素博来霉素、放线菌素D、高三尖衫酯碱2、烷化剂该类药物在体内形成缺电子活泼中间体或其他具有活泼的亲电性基团的化合物，进而与生物大分子（DNA、RNA、酶）中富含电子的基团（-NH2、-OH、疏基、-COOH、磷酸基等）发生共价结合，使DNA分子丧失活性或发生断裂3、烷化剂的各类（一）氮芥类（1）作用机理通过和DNA上鸟嘌呤（G）和胞嘧啶（T）碱基发生烷基化，产生DNA链内、链间交联或DNA蛋白质交联而抑制DNA的合成，阻止细胞分裂（2）脂肪族类与芳香族类作用的区别★脂肪族类其N上电子云密度较大，碱性较强，在游离状态或生理状态下易与β位的Cl作用生成高度活泼的氯丙啶鎓，为亲电性的强烷化剂，极易与细胞成分的亲核中心起烷化反应。
其烷化历程为双分子亲核取代反应（SN2），反应速度取决于烷化剂和亲核中心的浓度。
药物化学-第二章-抗肿瘤药物
P-11
（一）氮芥类
CH2CH2Cl RN
CH2CH2Cl
载体部分
烷基化部分
CH2CH2Cl S
CH2CH2Cl
烷基化部分是抗肿瘤活性的功能基； 载体部分可以用以改善药物在体内的吸收、分布等药代动力
学性质，提高选择性和抗肿瘤活性，也会影响药物的毒性。
O
O2
H2N
H3C
N
O
(D)
DNA +
HO2 等
NH2
③临床应用：丝裂霉素对各种腺癌有效。通常与其它抗癌药 合用，治疗胃的腺癌。
P-18
（三）甲磺酸酯类
非氮芥类烷化剂；1-8个次甲基的双甲磺酸酯具抗肿瘤活性，为双功能烷化 剂。
H3C O S
OO
H3C O
O
S O
+ R NH2
白消安
O S H3C O O
①化学名：N,N－双（2－氯乙基）四氢－2H－1,3,2－氧氮 磷杂环己烷－2－胺－2－氧化物一水合物，又名癌得星。
②结构特点：在氮芥的氮原子上连有一个吸电子的环状磷酰 氨基。
P-14
④合成
OH R N OH
Cl SOCl2
R N Cl
P-14
⑤ 临床应用：本品的抗瘤谱较广，主要用于恶性淋巴瘤，急性 淋巴细胞白血病，多发性骨髓瘤、肺癌、神经母细胞瘤等。
O O S CH3 NO HH R
H3C O S
OO
R N H
+ H+ +
H3C O S
OO
①作用机制：甲磺酸酯是较好的离去基团，生成的正碳离子可与DNA中 鸟嘌呤结合产生单分子或双分子交联，毒害肿瘤细胞。
药物化学十三抗肿瘤药
亚硝基脲类
亚硝基脲类具有β-氯乙基亚硝基脲结构， 具有广谱的抗肿瘤活性。
典型药物
卡莫司汀 Carmustine
O H ClH2CH2C N C N CH2CH2Cl
NO
化学名：1，3-双（α -氯乙基）-1-亚硝基脲。 又名卡氮芥，简称BCNU。
性 状：本品为无色结晶性粉末，不溶于水，其注射 液为聚乙二醇的灭菌液。
溶肉瘤素
甲酰溶肉瘤素
ClH2CH2C N
ClH2CH2C
CH2 CH COOH NH2
ClH2CH2C N
ClH2CH2C
CH2 CH COOH NHCHO
溶肉瘤素（美法伦）与甲酰溶肉瘤素结构的区别是: 甲酰溶肉瘤素是美法伦结构中苯丙氨酸的氨基甲酰化的衍
生物。溶肉瘤素有α-氨基酸的结构，可直接与茚三酮盐酸液 共热可呈紫红色。而甲酰溶肉瘤素需在碱性液中水解产生α氨基酸的结构后，再与茚三酮盐酸液共热可呈紫红色。
第一节
烷化剂
烷化剂
烷化剂也称生物烷化剂
这类药物具有高度的化学反应活性，可以在体内形成 亲电性活性基团，能以共价键与核酸（DNA、RNA） 和某些酶分子的含有丰富电子的基团（如氨基、巯基、 羟基等）相结合，使细胞的结构和功能发生变异，并 抑制细胞分裂，从而使细胞受到毒害而死亡。
由于这类药物不仅抑制肿瘤细胞，对增生较快的正常 细胞如骨髓细胞、肠上皮细胞和生殖细胞等，也有抑 制和毒害作用，故称为细胞毒类药物。
白消安
结构特点：白消安是双功能烷化剂。结构中的甲磺酸酯基 是较好的离去基团，生成的正碳离子可与DNA中 鸟嘌呤结合产生分子内交联，毒害肿瘤细胞。
稳定性：本品加氢氧化钠溶液加热，可发生水解反应，水 解产物为丁二醇，再脱水生成四氢呋喃。
药物化学-抗肿瘤药物练习题
药物化学 - 抗肿瘤药物练习题一、 A11、相关环磷酰胺的性质描绘，不正确的选项是A、本品水溶液不稳固B、本品属于前药C、本品在体外无抗肿瘤活性D、本品可在体外克制肿瘤细胞E、本品构造中存在磷酰基2、治疗膀胱癌的首选药物是A、环磷酰胺B、去甲氮芥C、塞替派D、美法仑E、卡莫司汀3、环磷酰胺毒性较小的原由是A、在正常组织中，经酶代谢生成无毒代谢物B、烷化作用强，剂量小C、体内代谢快D、抗瘤谱广E、注射给药4、抗肿瘤药卡莫司汀属于哪一种构造种类A、氮芥类B、乙撑亚胺类C、甲磺酸酯类D、多元醇类E、亚硝基脲类5、按化学构造环磷酰胺属于哪一种种类A、氮芥类B、乙撑亚胺类C、磺酸酯类D、多元醇类E、亚硝基脲类6、切合烷化剂性质的是A、属于抗真菌药B、对正常细胞没有迫害作用C、也称细胞毒类物质D、包含叶酸拮抗物E、与代谢必要的酶竞争性联合，使肿瘤细胞死亡7、以下说法正确的选项是A、抗代谢药最早用于临床抗肿瘤B、芬芳氮芥比脂肪氮芥毒性大C、氮芥属于烷化剂类抗肿瘤药D、顺铂的水溶液稳固E、喜树碱是半合成的抗肿瘤药8、以下不属于天然抗肿瘤药的是A、博来霉素B、丝裂霉素C、多柔比星D、紫杉醇E、环磷酰胺9、属于 5- 氟尿嘧啶前药的是A、环磷酰胺B、卡莫司汀C、卡莫氟D、阿糖胞苷E、巯嘌呤10、属于抗代谢物类抗肿瘤药物是A、卡莫司汀B、阿糖胞苷C、白消安D、盐酸氮芥E、长春新碱11、属于抗代谢类的抗肿瘤药物为A、环磷酰胺B、氟尿嘧啶C、硫酸长春新碱D、放线菌素DE、顺铂12、以下哪个不属于烷化剂类的抗肿瘤药A、美法仑B、白消安C、塞替派D、异环磷酰胺E、巯嘌呤13、属于嘧啶类抗代谢的抗肿瘤药物是A、米托葱醌B、长春瑞滨C、巯嘌呤D、多柔比星E、卡莫氟14、不属于烷化剂的抗肿瘤药是A、氮甲B、环磷酰胺C、巯嘌岭D、卡莫司汀E、白消安15、切合盐酸阿糖胞苷性质的是A、口服汲取好B、不溶于水，可溶于氯仿C、属于烷化剂类抗肿瘤药D、与其余抗肿瘤药合用能够提升疗效E、为尿嘧啶类抗肿瘤药16、以下哪条性质与顺铂不符A、黄色结晶性粉末B、对光和空气不敏感C、水溶液不稳固D、对热不稳固E、不溶于水17、以部下于金属铂配合物的是A、卡莫氟B、巯嘌呤C、顺铂D、博来霉素E、多柔比星二、 B1、 A. 奥沙西泮B.罗格列酮C.氨曲南D.卡莫司汀E.贝诺酯<1>、拥有噻唑烷二酮构造的是A B C D E<2>、拥有亚硝基脲构造的是A B C D E2、 A. 烷化剂B.抗代谢物C.天然抗肿瘤药D.金属抗肿瘤药E.激素类<1> 、 5- 氟尿嘧啶属于A B C D E<2>、环磷酰胺属于A B C D E3、 A. 磺胺嘧啶B.巯嘌呤C.长春新碱D.顺铂E.阿糖胞苷<1>、属于嘧啶类抗代谢药的抗肿瘤药是A B C D E<2>、水溶液不稳固，可生成有毒低聚物的药物是A B C D E4、 A. 卡莫司汀B.环磷酰胺C.氟尿嘧啶D.塞替派E.巯嘌呤<1>、含有一个结晶水时为白色结晶，失掉结晶水即液化A B C D E<2>、是治疗膀胱癌的首选药物A B C D E<3>、合用于脑瘤、转移性脑瘤及其余中枢神经系统肿瘤、恶性淋巴瘤等治疗A B C D E答案部分一、 A11、【正确答案】 D【答案分析】环磷酰胺本品分子中氮芥基连在吸电子的磷酰基上，降低了氯原子的活性，在体外几乎无抗肿瘤活性。
药物化学第 20 章 抗肿瘤药 (2)
O
HN
H2N
N
+
O
HN
H2N
ห้องสมุดไป่ตู้
N
N N DNAÁ´A
N N DNAÁ´B
R N
Cl
Cl
O
HN
H2N
N
DNAÁ´B
N
N
NH2
R N
N+
NH
O
N+
N DNAÁ´A
我国在改造美法伦和合成氨基酸氮芥的过程中得 到氮甲，临床上对精原细胞瘤的疗效较为显著， 对多发性骨髓瘤、恶性淋巴瘤也有效，且选择性 较高，毒性低于美法伦。
Cl
Cl
N+H2
+
-O
HN PO
O
HO
HO
N+H2
+
OO
O PO
O
N+H3
2. 亚乙基亚胺类
在对脂肪族氮芥类药物研究中，发现，该类药物再体内转化为亚 乙基亚胺类活性中间体而发挥作用 。合成了一批直接含有活性的亚乙基亚 胺基团的化合物；同时，为了降低亚乙基亚胺基团的反应性，在氮原子上 用吸电子基团取代，降低毒性。
4. 从细胞毒性药物向针对机制多环节新型 药物
按 细周胞期增非殖特周异期性药药物物分类
烷化剂：氮芥、环磷酰胺、噻替哌 抗癌抗生素：丝裂霉素、柔红霉素、博莱霉素
周期特异性药物
作用于 S 期药物：羟基脲、阿糖胞苷、甲 氨喋呤
作用于 M 期的药物：长春碱、长春新碱 作用于 G2 期和 M 期的药物：紫杉醇
1. 氮芥类
氮芥类是 β— 氯乙胺类化合物的总称。最 早用于临床的是盐酸氮芥和盐酸氧氮芥
ClCH2CH2
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发生、浸袭、转移机制
细胞增殖动力学的研究
细胞周期中不同时期对药物敏感性不同， 为临床采用联合用药和设计合理的治疗方 案提供了依据。
一、细胞毒性抗肿瘤药
烷化剂 攻击肿瘤的所有细胞，不管它们是静止期或分裂 期。这类药物以各种方式缠绕肿瘤细胞DNA，以阻止其复 制。
• 致癌因素包括:
• 机械刺激 • 化学致癌物 • 放射线照射 • 病毒感染
• 家族遗传 • 激素刺激 • 饮食
Risk Factors of Cancer
Heredity（遗传） Age （年龄） Chemical Agents （化学品） Tobacco （香烟） Alcohol （酒精） Diet （食物） Environmental （环境）
恶性肿瘤
在我国死亡率第一位。 据卫生部统计，近几年中国每年新增肿
瘤病人200万人，死亡130多万人，目前 全国肿瘤患者总数约为450万人左右， 并有逐年增高趋势。
二十世纪三大死因
结核---40年代后迅速下降 心脑血管
心血管 脑血管
肿瘤
持续上升
肿瘤的治疗方法
放射治疗---杀死肿瘤细胞
周期特异性药物（cell cycle specific agents） 作用于S期药物：羟基脲、阿糖胞苷、甲氨 喋呤 作用于M 期的药物：长春碱、长春新碱 作用于G2期和M期的药物：紫杉醇
三、常见癌症
肺癌：吸烟 胃癌：亚硝基盐 肝癌：B型肝炎病毒 食管癌： 大肠癌： 直肠癌 膀胱癌：芳香族化合物
进击与生物大分子（如DNA、RNA或某些重要的 酶类）中含有丰富电子的基团如（NH3，-SH，OH， -COOH，-PO3）进行亲电反应共价结合
作用
使DNA等丧失活性或使DNA分子发生断裂 抑制肿瘤细胞的生长，最终导致其死亡。
烷化剂
按化学结构分类
氮芥类：盐酸氮芥 乙撑亚胺类：塞替派 亚硝基脲类：卡菲司汀 甲磺酸酯及多元醇类：白消安 金属铂类配合物：顺铂
R－N－CH2CH2Cl
RN－CH2CH2 ++ Cl+
CH2
R－N+－CH2
顺铂
（Z）-二氨二氯铂 Cis-Diamminedichoroplatinum(II)
NH3
Cl
盐酸氮芥
Chlormethine Hydrochloride Mechlorethamine N-甲基-N-（2-氯乙基）-2-氯乙胺 盐酸盐 N-Methyl-N-(chloroethy)-2-chloroethylamine
hydrochloride
Cl
N
HCl
Cl
Cl N
Cl
结构特征
杀正常
手术
除去 转移
药物
越来越重要
Chemotherapeutic cure
Is possible in a high percentage
Uterine cancer（子宫癌） Acute leukemia（白血病 especially in
children Hodgkin’s disease and diffuse large-
类似药物
异环磷酰胺
O
O
P
Cl
N
NH
Cl
曲磷胺
O
O
P
Cl
N
N
Cl
Cl
其它结构烷化剂
S
P N
N
N
塞替派 乙撑亚胺类
O
O
N
Cl
Cl
NN
卡莫司汀 亚硝基尿类
O S
OO
OO
S O
白消安 甲磺酸脂类
典型的烷化剂：氮芥，环磷酰胺
共同化学结构： R-N
CH2CH2Cl
CH2CH2Cl
氯乙胺基经环化形成乙撑亚胺离子， 具高度抗癌活性：
死亡细胞
细胞周期
细胞从一次分裂结束到下一次分裂结束这一间隔，称 细胞增殖周期（或细胞周期），细胞增殖周期分为四 个时期。
（一）G1期（DNA合成前期或有丝分裂后期）
指细胞分裂终了到开始合成DNA之前这段时间，占细胞 增殖周期的1/2，为合成DNA作准备。
（二）S期（DNA合成期）
主要合成新的DNA，同时也合成RNA和蛋白质。约占细 胞周期的1/4。
生物碱 阻止染色体形成纺锤体，这是细胞复制必需的。
细胞毒性抗肿瘤药作用部位
作用于DNA
烷化剂 抗代谢药物
作用于有丝分裂
天然活性成分
作用靶点
二、胞增殖周期概念
concepts of cell cycle of proliferation 增殖细胞群： M期，G1 期，S期和G2期。 生长比率（growth fraction,GF） 非增殖细胞群 静止（G0）期细胞 无增殖力或已分化的 细胞
癌得星（endoxan,Cytoxan)
P-[N,N-双（B-氯乙基）]-1-氧-3-氮-2-磷杂环已 烷-P-氧化合一水合物
N,N-bis(2-chloroethyl)tetrahydro-2H-1,3,2-
oxazaphosphorin-2-amine-2-oxide
monohydrate
cell lymphoma（淋巴瘤） Testicular carcinoma（睾丸癌） Ovarian carcinoma（卵巢癌） Small-cell carcinoma of the lung
抗肿瘤药物分类
作用机制 药物来源 。。。
基础研究推动药物的发展
对肿瘤特性的研究和分子生物学、细胞生 物学的研究进展
在N上加上不同的载体。
Cl N
Cl
Cl S
Cl
毒副反应
属于细胞毒类药物
对增生较快的正常细胞，同样产生抑制作 用。
骨髓细胞 肠上皮细胞 毛发细胞 生殖细胞
产生许多严重的副反应
恶心、呕吐、骨髓抑制、脱发
脂肪氮芥
脂肪氮芥的氮原子碱性比较强
游离状态和生理PH（7.4)进，氮原子可使 氯离子离去形成高度活泼的乙撑亚胺离子
O O
P N
NH
Cl HCl
Cl
特点
在氮芥的氮原子上连有一个吸电子的环状 磷酰胺内酯
前药 毒性小 潜效化 应用广泛
发现—增加选择性的前药
在肿瘤组织中，磷酰胺酶的活性高于正常组织 前体药物
在肿瘤组织中被磷酰胺酶催化裂解成活性的去甲氮 芥发挥作用
吸电子基团磷酰基使氮原子上的电子云密度降低 氮原子的亲核性降低了氯原子的烷基化能力 毒性降低
新靶标 肝癌 胃癌
胰腺癌
肺癌
大肠癌
脑胶质瘤
肿瘤相关 抗原
乳腺癌 喉癌
鼻咽癌 卵巢癌
骨肉瘤
宫颈癌 结肠癌
氮芥类发现
源于第一次世界大战期间使用的一种毒气---芥子气，后 来发现其对淋巴癌有治疗作用，但由于毒性大。不能药 用。后来用N原子取代了芥子气中的S原子而得到氮芥类 抗肿瘤药物，1943年用于临床。
第七章 抗肿瘤药
Antineoplastic Agents
概述
肿瘤 (Tumor)
赘瘤 (Neoplasm)
癌症 (Cancer)
恶性肿瘤 (Malignant tumor) 恶性赘瘤 (Malignant neoplasm)
临床上分为二大类：良性肿瘤和恶性肿瘤
良性：细胞形态正常，外面有一层夹膜包裹，增殖 较慢，不向周围组织转移。
Ovarian 卵巢
Gastric胃 Pancreatic胰腺
Cervical子宫颈
癌症的病因
• 细胞核基因的异常可能引发癌症的基本原 因. 可引发癌症的异常基因称为致癌基因 (oncogene) ，可抑制癌症发生的基因称为抑 癌基因 (tumor suppressor gene), 致癌基因的 活化或抑癌基因的缺乏均会导致癌症的发 生
结构改造
氮芥为先导化合物 降低其毒性的作用
减少氮原子上的电子云密度来降低氮芥的 反应性
同时降低了氮芥的抗瘤活性。
结构优化
R
Cl
N
O
Cl
氧氮芥
H2N H HO
O
N
HO O
Cl N
苯丁酸氮芥 Cl
HO
HN H HO
Cl O
Cl N
Cl 美法仑
Cl 氮甲
环磷酰胺（Cyclophosphamide)
（三）G2期（DNA合成后期或有丝分裂前期）
DNA复制完毕，并把已合成的DNA平均分配到两个子细 胞中，为M期作准备。约占细胞周期的1/5。
（四）M期（有丝分裂期）
此期又分前、中、后、末四个阶段。本期结束后，增殖 细胞分裂成两个子细胞，约占细胞周期的1/20。
抗肿瘤药物按细胞增殖周期分类
周期非特异性药物（cell cycle non-specific agents） 烷化剂：氮芥、环磷酰胺、噻替哌 抗癌抗生素：丝裂霉素、放线菌素D、柔红霉素、多 柔比星、博莱霉素
卵巢癌、乳癌（有效）
稳定性
水溶液中，易分解而失去活性
酰胺开环
加热时更易分解
贮存 应遮光，密封（供口服用）或严封 （供注射用），在30℃以下保存
抗瘤谱
用于恶性淋巴瘤、急性淋巴细胞白血病、 多发性骨髓瘤、肺癌、神经母细胞瘤等
对乳腺癌、卵巢癌等 毒性比氮芥小
不良反应
消化系统反应 脱发 造血系统反应（骨髓抑制） 化学性膀胱炎
恶性淋巴瘤 白血病：放射线照射 脑瘤 鼻咽癌： 乳腺癌 卵巢癌 宫颈癌
Major Human Cancer Types
Glioma神经胶质瘤
Head & Neck
Colorectal 结肠直肠
Lung Renal