青蒿素的性质及合成

青蒿素性质及合成方法

院系：化工学院

专业：应用化学

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指导老师：

2016/1/12

摘要：青蒿素是目前治疗疟疾的特效药。本文对自青蒿素发现以来的最新研究进展进行了比较详尽的综述。内容包括：青蒿素的特性，青蒿素的合成，青蒿素的生物合成，青蒿素衍生物。

关键词：青蒿素；合成方法；青蒿素衍生物

Abstract：The recent research advances in artemisinin, the most effective weapons against malarial parasites have been reviewed. An overview is given on artemisinin research from the following aspects：sources of artemisinin,synthesisof artemisinin, biosynthesis of artemisinin, analogs of artemisinin and artemisinin production from plant tissue cultures。

Key words：artemisinin，synthesis，artemisinin derivatives

目录

1、前言………………………………………………………………

2、青蒿素的基本性质………………………………………………

（1）分子结构…………………………………………………………

（2）理化性质…………………………………………………………

（3）药动力……………………………………………………………

（4）提取工艺…………………………………………………………

3、合成方法…………………………………………………………

（1）全合成…………………………………………………………

（2）半合成…………………………………………………………

（3）生物合成………………………………………………………

4、衍生物…………………………………………………………

5、抗癌功能…………………………………………………………

6.结论………………………………………………………………

1前言：

青蒿素是中国学者在20世纪70年代初从中药黄花蒿( Artem isia annua L1 )中分离得到的抗疟有效单体化合物,是目前世界上最有效的治疗脑型疟疾和抗氯喹恶性疟疾的药物, 对恶性疟、间日疟都有效, 可用于凶险型疟疾的抢救和抗氯喹病例的治疗。青蒿素还具有抑制淋巴细胞的增殖和细胞毒性的用；具有影响人体白血病U937细胞的凋亡及分化的作用；还具有部分逆转MCF-7/ARD细胞耐药性作用；还具有抑制人胃癌裸鼠移植瘤的生长的作用；还具有一定的抗肿瘤作用等。除此之外，青蒿素及其衍生物还具有生物抗炎免疫作用、生物抗肿瘤作用、抑制神经母细胞瘤细胞增殖的作用等。世界卫生组织确定为治疗疟疾的首选药物, 具有快速、高效、和低毒副作用的特征。因在发现青蒿素过程中的杰出贡献，屠呦呦先后被授予2011年度拉斯克临床

医学研究奖和2015年诺贝尔医学奖。

2青蒿素的基本性质

1分子结构: 青蒿素的分子式为 C15H22O5, 相对分子质量为282. 33。是一种含有过氧桥结构的新型倍半萜内酯，有一个包括过氧化物在内的 1，2，4-三烷结构单元，它的分子中还包括 7个手性中心，合成难度很大。

2理化性质：无色针状晶体，味苦,在丙酮、、氯仿、苯及冰醋酸中易溶，在乙醇和甲醇、乙醚及石油醚中可溶解，在水中几乎不溶；熔点：156-157℃。

3药动学：青蒿素青篙素是从中药青篙中提取的有过氧基团的倍半萜内酯药物。其对鼠疟原虫红内期超微结构的影响，主要是疟原虫膜系结构的改变，该药首先作用于食物泡膜、表膜、线粒体，内质网，此外对核内染色质也有一定的影响。提示青篙素的作用方式主要是干扰表膜-线粒体的功能。可能是青篙素作用于食物泡膜，从而阻断了营养摄取的最早阶段，使疟原虫较快出现氨基酸饥饿，迅速形成自噬泡，并不断排出虫体外，使疟原虫损失大量胞浆而死亡。体外培养的恶性疟原虫对氚标记的异亮氨酸的摄入情况也显示其起始作用方式可能是抑制原虫蛋白合成。

4提取工艺

提取分离青蒿素的方法有多种，适合中型生产的工艺流程如下：

青蒿叶

70%乙醇浸出

浸提液

活性炭脱色，减压浓缩至1∕5 浸膏上清液

70%EtOH溶解、浓缩

静置析晶、滤过

粗晶Ⅰ母液

重结晶加石灰乳净化，滤过青蒿素

滤液沉淀

加乙酸调pH6-7，减压浓缩、

静置析晶、滤过

粗晶（与粗晶Ⅰ合并）母液（弃去）

3、青蒿素的合成方法

（一）全合成路线：

香茅醛为原料

可由多种路线对青蒿素进行全合成。如Schmil等1983年报道了一条应用关键化合物烯醇醚在低温下的光氧化反应引进过氧基的全合成路线，反应以(-)-2-异薄荷醇为原料，保留原料中的六元环，环上三条侧链烷基化，形成中间体，最后环合成含过氧桥的倍半萜内酯。许杏祥等于1986年报道了青蒿素的化学合成途径，其合成以R-(+)-2香茅醛为原料，经十四步合成青蒿素。如下图：

2010年，Yadav也报道了以香茅醛为起始原料的全合成路线，该路线通过脯氨酸衍生物和3，4-二羟基苯甲酸乙酯共催化的香茅醛和甲基乙烯基甲酮(MVK)的1，4 不对称加成合成中间体2b，随后经分子内羟醛缩合可得到不饱和醛酮中间体3b。3b与甲基格氏试剂加成，得到非对映异构体4b和4b'

的混合物，该混合物在SnCl4存在下环烯化得到关键中间体5b。化合物5b和9-BBN经立体选择性不对称硼氢化、氧化可以85%收率和90%制得伯醇6b。6b 经两步氧化成相应酸8b后再与碘甲烷甲酯化制得关键前体9b，9b最后经过光氧化反应等一共12步反应合成了青蒿素。该路线关键前体9b的总收率可达13%，但由于最后一步光氧化的收率较低只有25%，总收率为5%。

（二）半合成路线

通过全合成方法来合成青蒿素，通常路线较长，因此总收率较低，成本也居高不下。因此利用具有适宜青蒿素骨架的青蒿素前体，如青蒿酸( arte-annuic acid) 、青蒿素 B( arteannuin B) 、青蒿烯 ( artemisitene)等，采用半合成方法，可以有效减少合成步骤。目前半合成方法研究大都集中在生物合成方面，采用的中间体也多达十几种。笔者将总结青蒿素的化学半合成方法，由于青蒿酸在黄花蒿中含量高，具有适宜的化学构象，因此目前化学半合成方法大都以青蒿酸为原料。

1989年，吴毓林等以青蒿酸为原料合成了青蒿素，他们先用重氮甲烷甲酯化，再经NaBH4/ NiCl2还原可得到双氢青蒿素甲酯 2L，最后经LiAlH4还原可得到青蒿醇3L。青蒿醇经臭氧环化反应，得到环状烯醇醚4L。4L在低温下以亚甲基蓝为光敏剂光照氧化后用三甲基硅氟甲磺酸酯处理以 62% 的收率得到了脱氧青蒿素5L。5L最后经ＲuCl3和高碘酸钠氧化得到最终产物青蒿素，该路线的总产率在 35% ～ 53% 之间。该合成路线较简便，条件易于控制，总收率可达 37% ，是一条具有工业化价值的合成路线。

(三)青蒿素的生物合成