临床试验中采用非劣效设计应该关注的问题

发布日期20061213栏目化药药物评价>>临床安全性和有效性评价标题临床试验中采用非劣效设计应该关注的问题作者左晓春部门正文内容审评四部左晓春关键词：临床试验非劣效设计、阳性药、界值、检测灵敏度非劣效性设计在国内新药临床研究中被普遍应用，本文就非劣效性试验的适应条件、设计中需要关注的问题进行了阐述，提出非劣效性设计并不是能够普遍应用的临床试验设计方法的观点。

临床试验是探索和确证研究药物在特定适应症人群安全有效性的重要研究方法，根据其研究目的主要有两种类型的设计，一种为优效性设计，一种为非劣效性设计。

优效性设计的临床试验的目的是要评估研究药物的有效性和或安全性，采用任意一种对照，通过显示研究药物优于对照药(安慰剂或者说无治疗、研究药物的低剂量、阳性药)来证明研究药物的疗效。

非劣效性设计的临床试验目的是要评估两种治疗药物的相对疗效、安全性、效益/风险关系，采用阳性药作为对照，通过显示研究药物与已知的有效药物疗效（即阳性药）不低于一个事先确定的量（即界值）而证明其有效，阳性药的已知疗效即为研究药物的疗效。

一、非劣效试验的适应条件众所周知，优效性临床试验相对于非劣效临床试验而言，试验的设计、实施以及结果的分析都相对简单和易于操作，是新药疗效探索和确证性试验中最为普遍应用的设计。

然而在有些情况下，非劣效性设计可能是需要的。

第一种情况是，上市药物的疗效很好，新研究的药物的疗效要超过标准治疗药物的可能性较小，如新的抗生素类药物，其临床研究通常采用非劣效设计。

第二种情况，与上市药物比较，预计其疗效相当，但研究药物可能具有其他特点，如更好的安全性；或者除主要的治疗作用外，在其他作用方面给患者带来益处，如降低LDL-C的降脂药，同时能升高HDL，具有更为全面的调脂作用；更方便或者依从性更好；其他特点。

第三种情况是，出于伦理的考虑，对于危及生命的适应症人群，市场已经有确切的安全有效的药物或者治疗手段，安慰剂的对照试验不被接受，需要选择阳性药或者标准治疗手段来确证研究药物的疗效不劣于前者，同时研究药物又具备其他的给患者带来益处的特点。

当然这种情况下，非劣效设计是否能够接受，在不同的国家可能有不同的看法，如也有观点认为，对于危及生命的适应症人群，药物疗效是至关重要的，新开发的研究药物在疗效上应该优于已上市药物，非劣效不能接受。

其他情况，如比较复方药物的疗效与复方中单药较高剂量的疗效等。

二、非劣效临床试验中应该关注的问题正如前所述，优效性设计具有相对简单和易于操作的特点，且能确证研究药物的绝对疗效，其结果更具有可靠性。

非劣效性试验的一个重要假设是研究药物的疗效不次于阳性药或者非药物的标准治疗手段（鉴于在临床试验中比较研究药物与非药物的标准治疗手段不常见，以下内容不包括这种情况），而这个假设的基础是阳性药在该临床试验中要显示一定的疗效，因此这种研究设计增加了许多影响试验设计、实施及结果分析的因素，因此在药物临床试验中应关注以下几个关键问题。

1、阳性药选择由于非劣效性临床试验的目的以确证研究药物的疗效不劣于阳性药，因此阳性药的选择就非常重要。

合适的阳性药应该是当前普遍使用的药物，如可能区分，应该是相应疾病的标准治疗药物；阳性药的疗效得到了设计良好的临床试验所证实，其主要疗效的作用大小在设计良好的试验中被证明并且有可靠的资料显示其结果，该资料可获得；另外阳性药的疗效可以被较好的预测其具有可重复性。

在非劣效性临床试验中，阳性药的适应症、主要疗效指标和剂量应该正确，即阳性药的适应症人群、主要疗效指标和用法用量在非劣效性试验和历史的以安慰剂为对照的优效性试验中具有可比性，或者说一致性。

2、界值的确定选择阳性药的同时，要考虑界值的大小。

界值是临床试验试图在统计学上拒绝的研究药物与阳性药比较的劣效程度。

如果研究药物与阳性药的差值可信限区间拒绝了大于或者等于界值的劣效程度，就可以宣布研究药物不劣于阳性药并具有疗效，如果可信限区间包含了界值一样大小的差值，则不能宣布研究药物不劣于阳性药，而且不能认为研究药物有效。

合适的界值应该保证研究药物的疗效大于零，界值的确定要根据统计学推理和临床判断，要反映赖以选定的证据的不确定性，应适当保守。

界值是临床上能够接受的研究药物与阳性药疗效之间的最大差别，应当小于历史的以安慰剂对照的优效性试验中所观察到的阳性药与安慰剂的差值。

由于界值的确定是建立在阳性药历史对照的优效性设计的基础上，因此阳性药的选择以及历史研究结果文献的充分支持都是非常关键的，对于历史研究文献的全面收集和分析是必不可少的。

如果不能从历史研究文献中得到用于界值确定的信息，临床试验采用非劣效设计就应该特别谨慎，因为临床试验设计将有可能无法进行，切不可在没有充分研究数据的支持下杜撰出界值，或者用不是良好对照的可靠的优效性设计的研究来确定界值。

界值的确定还要注意主要疗效指标，界值的大小是依据主要疗效指标的疗效结果来定义的，切不可移花接木，即如历史研究文献中使用的主要疗效指标是某个变量，在非劣效性试验中主要疗效指标却选择另外一个变量，这种信息的嫁接缺乏科学依据。

3、试验的检测灵敏度和一致性对于非劣效性试验，需要有检测灵敏度，阳性药在试验中应表现出疗效，因为只有这样，试验才有能力不会将事实上劣效的研究药物推断为不劣于阳性药，即有能力区分无效药物和有效药物。

对于不包含有安慰剂的两组试验设计（研究药物、阳性药），由于试验中并不测定阳性药的真实疗效或者说绝对疗效，没有衡量/保证检测灵敏度的内部标准，因此试验是否具有检测灵敏度需要根据以往有关阳性药的（历史性的）经验来进行推断或假设，以及试验确实被良好执行的证据。

在非劣效性试验中，期望得到的结果是研究药物与阳性药物之间的差异不超过界值，而许多临床试验的误差会缩小研究药物与阳性药物之间的差异，因此增加了将劣效药物判断成非劣效药的可能性。

基于此，虽然一项非劣效性试验是否有检测灵敏度通常无法确定，但必须控制不具有这种灵敏度的已知原因。

如非劣效性试验的设计和管理需要与历史的优效性试验一致，如适应症人群特点、入选标准、主要疗效指标、评价的时间点选择等，还有利用洗脱期以排除未患病或自发改善的患者以及治疗的依从性、伴随治疗等。

值得注意的是，阳性药的疗效虽在历史的优效性试验中得到了确证，但如果非劣效性设计和管理要求与优效性试验有明显的不同，则仍然不宜在非劣效性试验中选择该阳性药，或者说以该阳性药作为对照药的非劣效性试验的结果不具有说服力，因为不能期望在该非劣效性试验中阳性药能表现出疗效。

在有些情况下，阳性药的疗效不总是能够预期或者说重复，这样的情况常见于适应症疾病的状态变异性大/安慰剂可能使疾病状态发生实质性的改善或者改变/主要疗效指标客观性不够等，如抑郁、焦虑、痴呆、心绞痛等疾病状态。

因此对于这样一些适应症的临床试验，如进行非劣效试验，建议选择包括安慰剂的三臂设计方法（研究药物、阳性药和安慰剂）。

非劣效性试验的假设是基于研究药物与阳性药的比较，因此阳性药的选择、界值的确定以及试验灵敏度与一致性之间是相互关联的因素，应该进行全面的分析作出恰当的决策。

三、案例分析我国制药工业的发展还处于一个相对落后的状况，从85年以来，仿制药一直占据着医药市场的主导地位，这样的研发状况造就了一支深深烙印有仿制药思维模式和行为的研究及评价队伍。

随着国家发展模式和战略的改变，创新药物的研究呈现出增多的趋势，因此与药物研发及评价有关人员应该更新思维模式，探索适合于创新药研发规律的研究方法。

回顾本人在药审中心的10年，不管是仿制国外已上市药物的国内临床试验，还是国内外均未上市的创新药的国内临床试验，许许多多的临床试验设计都是研究药物与阳性药的比较试验，而且大多数情况下是非劣效试验设计。

个人分析其中的原因主要有二，一是研发者急于获得研究药物与阳性药比较的临床试验结果，来帮助药物上市后的市场开拓，表现出与上市药物决一雌雄的气势；其次是表现出信心不足，研发者普遍认为，选择安慰剂作为对照，假如试验结果没有显示优效，研究药物就不能获得上市，而如果选择阳性药作为对照，则只要不得出劣于阳性药的结果，研究药物就有生存的希望。

但后一种想法本身的科学性就存在问题。

下面本人将就创新药审评中遇到的案例进行介绍。

1、案例1申请用于终末期肾病改善症状的药物，主要疗效指标是终末期肾病患者血中血磷浓度降低的程度。

试验设计是以阳性药为对照的非劣效临床试验。

用于该适应症的已上市药物不多，在美国也就在近年批准了两个。

研究者于是选择了一个在国内早年上市的用于该适应症的阳性药，在设计时由于能够获得的研究文献有限，因此没有得到阳性药在设计良好的优效性试验中的绝对疗效的信息，无法确定试验的界值，在没有确定界值的情况下，按照法规的最低病例数设计了所谓的非劣效性试验。

在这个例子中，试验设计存在着无法弥补的缺陷，合理界值不能确定，就没有可能计算临床试验所需要的病例数，非劣效性试验设计就不成立，其试验结果也就无法评价。

当信息有限，不能或者很难确定界值时，应谨慎选择非劣效试验设计。

2、案例2这是一个国外临床研究的实例，申请的适应症为预防房颤后脑梗塞事件，其作用机制是抑制血小板的聚集。

试验设计为非劣效性试验。

申办人在临床试验设计时，全面调研了阳性药的临床研究文献，进行了meta分析，分析了阳性药在有效性试验中主要疗效指标的效果，并据此确定了非劣效试验中的界值。

申办人进行了两个大规模的非劣效性临床试验，由于阳性药的疗效结果与其历史的优效性试验结果相比，没有表现出一致性，另外临床试验中界值的确定遭到管理当局的质疑，以及试验的其他原因，因此该药的新药申请在某发达国家没有被获准。

这个例子给我们的启示是，在非劣效性试验中，即使阳性药及其界值的确定过程不存在科学方面的问题，但试验的检测灵敏度依然影响着对研究结果的评价，而且界值也不是容易形成共识的问题。

3、案例3这个例子也是一个国外的临床试验。

研究药物为拟用于哮喘的复方（A+B），其阳性药为复方中的单药（A，B），试验为非劣效临床试验。

在该项临床试验的设计中，申办人设计了以下几个药物组：安慰剂、单药A、单药B、复方A+B。

其设计思路是，由于哮喘的主要疗效指标是肺功能，其变异性较大，因此设计了安慰剂对照，保证在该试验中有检测灵敏度的内部标准，保证复方药物与单药比较的非劣效性试验的结果更可靠。

在审评中其他常见的问题还有，如选择的阳性药不是经过良好对照的可靠的临床试验证明了疗效的药物，如选择没有经过系统临床试验研究的地标升国标药物，或者没有充足的循证医学研究数据的早年上市药物；阳性药被核准的适应症不是研究药物拟申请的适应症，即阳性药获得确切疗效的适应症人群与非劣效性试验中的目标适应症人群明显不同等等。

四、讨论非劣效性临床试验是建立在研究药物与阳性药物比较结果假设基础上的一种研究方法，进行非劣效设计需要有三个基本条件，首先阳性药是的疗效是经过系统的并被良好执行的临床研究所证实，能够获得阳性药充分的可靠的临床研究数据文献；其次需要根据阳性药历史的与安慰剂比较的优效性试验来确定界值，而界值的确定方法是建立在统计学以及临床意义的考虑上，属于讨论后达成观点的问题，没有统一的客观的计算方法，制药公司与药政管理当局并不容易达成共识，即界值确定存在风险，最后就是试验检测灵敏度问题，即阳性药的作用在非劣效试验中能否重复，因此非劣效性设计是受条件限制的，应当非常的谨慎，必须全面分析有关信息，判断是否具备试验设计、实施以及结果分析的条件。