EB病毒感染相关性疾病
EB病毒感染相关性疾病
潜伏感染
病毒随被感染细胞周期复制，S期仅复制一 次，分裂并产生子代个体。
表达EBNAs、LMPs基因，前者尤其EBNA2 与病毒复制及细胞永生有关，后者尤其 LMP1是潜在致癌基因，与细胞增殖和生长 调控有关。
Straathof KC,Bollard CM,Rooney CM,et al.Immunotherapy for EBV associated cancers in children.Oncologist,2003,8(1):83-98
编码约100个基因,其中编码壳抗原(VCA)、 早期抗原（EA）、核抗原（EBNA）的基因 尤为重要。
感染方式：潜伏感染、裂解复制感染
裂解复制感染
阻断感染细胞正常周期，持续S期状态，病 毒大量复制，VCA、EA充分表达并抗体产生， EBV特异性杀伤T细胞生成并破坏被感染细 胞，致使EBNA1暴露，并于恢复期产生抗体。 同时T淋巴细胞活化释放各种炎性因子破坏组 织产生各种合并症。
急性感染
传单
T细胞产生抗EBV感染的B细胞的免疫反应是 各种临床症状的基础。
本质为自限性的淋巴增殖性疾病，外周血异 淋多数是细胞毒T细胞。
机体通过各种途径杀伤病毒但不能完全消灭， EBV可在B中长期潜伏。
传单 — 临床表现
潜伏期4-7周 发热(89 %) 、咽炎(78 %) 、颈部淋巴结肿大
EBV 血液病中心 杨双
流行病学特点
感染率占世界人口90%以上 初次感染多发生于年幼儿，可无任何临床表
现。但在少数儿童尤其年长儿和年轻人可发 生传染性单核细胞增多症、EBVAHS、重症 传单 部分携带者于多年后可出现一系列EBV相关 疾病：CAEBV、EBVAHS、多种恶性肿瘤
生物学特点
EB病毒感染及其相关性疾病
细胞，导致炎症性细胞因子如干扰素、肿瘤坏死因
子、可溶性白细胞介素（ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ．ＩＬ）一２受体、ＩＬ一 １、ＩＬ一６、ＩＬ一１０和巨噬细胞集落刺激因子等大量产
生并释放，产生高细胞因子血症（或称为细胞因子
风暴），引起组织细胞增生并吞噬自身血细胞。病理
特点是出现红细胞和有核细胞被组织细胞吞噬的
现象。本病预后差，半数以上患者死亡。临床上很难
与恶性组织细胞增多症鉴别［ｓｌ。
胞表面有ＥＢ病毒受体，ＥＢ病毒感染后可使Ｂ淋巴
细胞表面抗原改变，继而引起Ｔ淋巴细胞防御反 应，形成细胞毒性Ｔ淋巴细胞（ｃｙｔｏｔｏｘｉｃ
Ｔ ｌｙｍｐｈｏ—
４．３慢性活动性ＥＢ病毒感染
组织学表现为淋巴细胞和组织细胞在所有器官增 生和浸润。该病在病程中以３种方式出现：在传染 性单核细胞增多症病程中发生、在慢性活动性ＥＢ 病毒感染过程中反复发作和（或）最终导致患者死 亡以及发生在ＥＢ病毒阳性ＮＫ／Ｔ细胞淋巴瘤患者 中。临床表现为高热、肝大、脾大、淋巴结大、全血细
胞减少、肝功能异常体增高和ＥＢ病毒ＤＮＡ升高，
易发展为淋巴瘤、病毒相关噬血细胞综合征、间质
ｃｙｔｅ，ＣＴＬ）效应，直接破坏被感染的Ｂ淋巴细胞。
ＥＢ病毒可异位感染Ｔ淋巴细胞、上皮细胞及ＮＫ
性肺炎、中枢神经系统病变，进而发展为多脏器衰
竭的淋巴组织增生性疾病。该病可发生在任何年 龄，但主要发生在儿童和青少年中嘲。约５０％的患者
万方数据
・５８・
传染病信息２０１３年０２月２８日第２６卷第１期Ｉｎｆｅｃｔ
Ｄｉｓ Ｉｎｆｏ，Ｖ０１．２６，Ｎｏ．１，Ｆｅｂｒｕａｒｙ ２８，２０１３
ＩｇＧ于感染后３～４周出现，持 续终生，是既往感染的标志。
儿童EB病毒感染的相关疾病分析
爱 泼 斯 坦 巴 尔 病 毒 （Ｅｐｓｔｅｉｎ—Ｂａｒｒｖｉｒｕｓ，ＥＢＶ）感 染 是 儿 科较为常见 的病毒 感染 性疾 病 ，其 临床表 现多 种多 样 ，并 累 及 多 系 统 引 起 相 应 的疾 病 。 本 文 对 ２００４～０６～２００９—０９榆
林 市 第 一 医 院 收 治 １０２例 ＥＢＶ 感 染 患 儿 的 相 关 疾 病 进 行 了 回顾 性 分 析 如 下 。 １ 资料 与方 法
２．２ 病 原 学 结 果 抗 ＥＢＶ抗饵啪 ＿查 ＥＢＶ—ＶＣＡ—ＩｇＭ抗体滴定效价大于 １：１０
为 ４２例，ＥＢＶ—ＶＣＡ—ＩｓＧ抗体滴定效价大于 ｌ：３２０及 ＥＢＶ—ＥＡ — ＩｇＧ抗体滴定效价大于 ｌ：１０为 印 例。 ．
３ 讨 论
１．１ 资 料 １０２例本 院住 院患儿 ，均 符合 ＥＢＶ感 染诊 断 标准 ，其 中
男 ６２例 ，女 ４０例 ，男女 比为 ３：２，年龄 ８月 ～１４岁 ，中位年龄 ５岁 。病 程 ６～６０ ｄ。 １．２ 方 法
每个 患 儿 均 抽 静 脉 血 ２ ｍｌ，分 离 血 清 ，经 免 疫 荧 光 法 检 ｉ贝０ ＥＢＶ —ＣＡ—ＩｇＭ，ＥＢＶ —ＶＣＡ —ＩｇＭ，ＥＢＶ—ＥＡ—ＩｇＧ（试 剂 由德国欧蒙公司提供 ），排除呼 吸道合胞病 毒 、腺 病毒 、流感 、 副 流 感 病 毒 、单 纯 疱 疹 病 毒 、巨 细 胞 病 毒 、弓 形 体 及 支 原 体 感 染 （检 测 试 剂 盒 由北 京 贝尔 生 物 有 限 公 司 提 供 ）。
疾病诊断 例数 百分比（％ ）
蛋 白分 子 可 通 过 分 子 模 拟 机 制 诱 发 机 体 产 生 针 对 自身 抗 原
的免疫反应 ，引起组 织损 伤 ，产生一 系列 临床 表现 。
EB病毒感染相关疾病
鼻咽癌
鼻咽癌是一种常见的恶性肿瘤 ，主要发生在鼻咽部，与EB病 毒感染密切相关。
鼻咽癌的症状包括鼻塞、流涕 、头痛、耳鸣等，有时还会出 现颈部淋巴结肿大等症状。
鼻咽癌的治疗方法包括放疗、 化疗等，早期发现和治疗可以 提高治愈率和生存率。
淋巴瘤
淋巴瘤是一种起源于淋巴系统的 恶性肿瘤，与EB病毒感染也有
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CATALOGUE
EB病毒感染的未来研究方向
EB病毒与鼻咽癌发病机制的研究
深入研究EB病毒与鼻咽癌的关联
探索EB病毒在鼻咽癌发生、发展过程中的作用机制，以及EB病毒基因与鼻咽癌 基因的相互作用关系。
寻找EB病毒致癌基因
通过基因组学、蛋白质组学等技术手段，寻找EB病毒中的致癌基因，并研究其 致癌机制。
01
02
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04均衡饮食ຫໍສະໝຸດ 保证摄入足够的营养素，包括 维生素、矿物质和蛋白质，以
维持身体健康和免疫力。
适量运动
定期进行适度的运动，有助于 增强体质和提高免疫力。
充足睡眠
保证充足的睡眠时间，有助于 身体恢复和免疫力提升。
避免疲劳
合理安排工作和休息时间，避 免过度疲劳和压力。
注意个人卫生
勤洗手
经常用肥皂和流动水洗手 ，特别是在接触公共物品 、打喷嚏或咳嗽后。
咳嗽礼仪
用纸巾捂住口鼻，避免直 接咳嗽或打喷嚏到他人或 公共物品上。
避免共享个人物品
如牙刷、毛巾等，以减少 病毒传播的风险。
避免接触感染源
避免与EB病毒感染者接触
特别是避免共享食物、饮料和餐具等。
减少到人员密集场所活动
如医院、学校等，以降低感染风险。
接种EB病毒疫苗
根据当地卫生部门的建议，接种EB病毒疫苗，以预防EB病毒感染 。
EB病毒相关性儿科疾病
EB病毒相关性儿科疾病Epstein-Barr 病毒(EB病毒),属于疱疹病毒γ亚科,1964年由Epstein、Archong和Barr首次在建立的伯基特淋巴瘤细胞株中发现。
在免疫功能正常的个体,原发感染EB病毒在口咽上皮细胞复制,最后潜伏在B淋巴细胞,可无症状或出现传染性单核细胞增多症(IM)。
IM具有自限性,数周后症状减轻直至消失。
在先天免疫缺陷或后天免疫抑制时,儿童EB病毒感染可引起淋巴异常增殖性疾病(LPD)或淋巴组织细胞增生性噬血综合征(HLH)。
个别情况下,在无明确免疫功能低下的个体,EB病毒感染后可出现慢性或复发性传染性单核细胞增多症症状,伴随EB病毒抗体异常改变,称为慢性活动性EB病毒感染(CAEBV)。
EB病毒仅能在B淋巴细胞中增殖，可使其转化，能长期传代。
被病毒感染的细胞具有EBV的基因组，并可产生各种抗原，已确定的有：EBV核抗原（EBNA），早期抗原（EA），膜抗原（MA），衣壳抗原（VCA），淋巴细胞识别膜抗原（L YDMA）。
EB病毒长期潜伏在淋巴细胞内，以环状DNA形式游离在胞浆中，并整合在染色体内。
人体感染EBV后能诱生抗EBNA抗体，抗EA抗体，抗VCA 抗体及抗MA抗体。
已证明抗MA抗原的抗体能中和EBV。
上述体液免疫系统能阻止外源性病毒感染，却不能消灭病毒的潜伏感染。
一般认为细胞免疫(如T淋巴细胞的细胞毒反应)对病毒活化的“监视”和清除转化的B淋细胞起关键作用。
EBV分离培养困难，一般用血清学方法辅助诊断。
在有条件实验室可用核酸杂交和PCR等方法检测细胞内EBV基因组及其表达产物。
二)嗜异性抗体凝集试验(一)EBV特异性抗体的检测儿科相关疾病：(一)非肿瘤性疾病1．传染性单核细胞增多症(Infectionmononucleosis.IM)小儿感染EBV后多数表现为IM。
1968年首次发现该病毒是引起IM的病源，后经血清流行病学等研究得到证实。
该病是目前所知道的由EBV直接引起的唯一疾病，有以下理论依据：(1)此种病毒只能在淋巴网状系统的细胞中生长增殖；(2)培养过程中该病毒能刺激淋巴细胞的增生;(3)急性期患儿周围血淋巴细胞可培养出EBV；(4)患者血清中具有高滴定度EBV的特异抗体，并可长期存在；(5)无此特异抗体者对此病易感,而抗体阳性者则不发病。
儿童EB病毒感染相关疾病的诊断和治疗原则专家共识解读PPT课件
常见并发症
包括肝功能损害、脾破裂、血小板减 少性紫癜等。
处理建议
针对不同类型的并发症，采取相应的 治疗措施，如保肝、止血、输血等， 同时积极控制原发病。
预防措施
加强患儿护理，避免剧烈运动，定期 监测相关指标，及时发现并处理并发 症。
04 患者管理与康复指导
住院期间护理措施落实
严密观察病情
持续监测患儿的生命体征，包 括体温、呼吸、心率等，及时
诊断。
病理学检查
对于疑似淋巴瘤或鼻咽 癌的患儿，可进行病理
学检查以明确诊断。
诊断标准与鉴别诊断流程
诊断标准
结合典型临床表现、实验室检查及病理学检查，可作出EB病毒感染的诊断。具 体标准可参考相关指南或共识。
鉴别诊断流程
对于疑似EB病毒感染的患儿，需与其他病毒感染、自身免疫性疾病、恶性肿瘤 等疾病进行鉴别诊断。鉴别诊断流程包括详细询问病史、全面体格检查、相关 实验室检查及影像学检查等。
加强国际合作，共同应对挑战
国际合作与交流
加强国际合作与交流，共同分享诊疗经验、研究成果和医疗资源 ，有助于提高诊疗水平和治疗效果。
建立全球监测体系
建立全球EB病毒感染监测体系，及时发现和控制疫情，保障全 球公共卫生安全。
推动政策制定与落实
政府和相关机构应积极推动相关政策制定与落实，为EB病毒感 染的诊疗提供有力保障。
01
随着对EB病毒生物学特性的深入了解，研发特异性抗病毒药物
成为未来治疗的重要方向。
广谱抗病毒药物的研究
02
广谱抗病毒药物能够同时抑制多种病毒，对于治疗EB病毒感染
也具有重要意义。
药物研发技术的创新
03
新型药物研发技术如基因编辑、高通量筛选等将为抗病毒药物
EB病毒与相关疾病
我国常见年龄段是学龄前儿童，高峰在4-6岁。
流行病学
传染源：患者，隐性感染者 传播途径： ① 唾液(经口、鼻密切接触为主要传播途) ② 飞沫传播(虽有可能，但并不重要） ③ 输血（偶尔） ④ 性接触可能为传播途径之一 ⑤ 宫内传播意见尚不一致。 易感人群：不分民族、性别均可感染，男：女为3:2,
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其他疾病
恶性组织细胞增生症 类风湿性关节炎 川崎病 肾小球肾炎、肾病综合征、 病毒性心肌炎、心包炎、 急性特发性血小板减少性紫癜、再生障碍性贫血 多发性硬化症、 病毒性脑炎、格林-巴利综合征、 呼吸系统感染等疾病。
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传染性单核细胞增多症
（Infectious mononucleosis,IM）
EB病毒感染与相关疾病
1
疱疹病毒类
疱疹病毒（Herpesviruses）为双连DNA病毒， ＞100个成员，根据理化性质分α、β、γ三个亚 科
a亚科：HSV-1/2(人类疱疹病毒1/2型） VZV (人类疱疹病毒3型）
β亚科：HCMV(人类疱疹病毒5型） HHV6/7(人类疱疹病毒6/7型）
EBV结构
5
EBV所致疾病
肿瘤性疾病 非肿瘤性疾病 其他疾病
7
EBV相关肿瘤
（明确命名的EBV相关肿瘤）
EBV致瘤谱广，可引起多种淋巴瘤 1·结外NK/T淋巴细胞瘤，侵袭性NK细胞白血病 2·Burkitt’s淋巴瘤,霍奇金病，非霍奇金淋巴
瘤 3·上皮性肿瘤：鼻咽癌，胃癌，乳腺癌，肺癌， 大肠癌等 4·新近研究发现胸腺瘤、胆管癌、Hale Waihona Puke 肉瘤中可检 测出EBV18
发热
热型：不规则（弛张热、稽留热、或 不规则）、
儿童EB病毒感染相关疾病诊断标准
⼉童EB病毒感染相关疾病诊断标准EB病毒（Epstain-Barr virus，EBV）是⼀种双链 DNA病毒，属于疱疹病毒科，亚科，⼈感染EBV后建⽴终⾝潜伏感染，⼈群感染率超过 90％。
EBV是⼀种重要的肿瘤相关病毒，与⿐咽癌、淋巴瘤等多种肿瘤的发⽣密切相关。
IM诊断标准：以第7版《实⽤⼉科学》的诊断标准为依据，根据临床表现、外周⾎象和⾎清学检查确诊。
伴多脏器功能损害的IM病例为重症IM。
⽬前对重症IM诊断⽆统⼀标准，有研究认为伴有⾄少2个系统受累即可诊断为重症IM。
有以下临床特征时⾼度重视：（1）持续⾼热（>1周），肝脾明显肿⼤；（2）外周⾎象2系或3系显著下降，但未达到EBV-HLH标准；（3）转氨酶显著异常，尤其是乳酸脱氢酶（LDH）显著增⾼；（4）呼吸和吞咽困难，并发胸腔积液、肺炎等；（5）⼼电图异常，⼼肌炎。
慢性活动性EBV感染（CAEBV）诊断标准：（1）有持续或反复发作的IM表现，即发热、持续性肝功能损害、多发性淋巴结病、肝脾肿⼤、全⾎细胞减少、视⽹膜炎、间质性肺炎、⽜痘样⽔疱及蚊⾍过敏等症状持续 3 个⽉以上。
（2）EBV感染及引起组织病理损害的证据如满⾜下述标准中的1条或1条以上：①⾎清EBV抗体滴度异常增⾼，包括抗VCA-IgG≥1：640 或抗EA-IgG≥1：160， VCA/EA-IgA 阳性；②在感染组织或外周⾎中检测出 EBER-1 阳性细胞；③外周⾎ PBMC 中 EBV-DNA ⽔平⾼于 102.5 拷贝/g DNA；④受累组织中EBV-EBERS原位杂交或EBV-LMP1免疫组化染⾊阳性；⑤ Southern 杂交在组织或外周⾎中检测出EBV-DNA。
（3）排除上述临床表现系由其他已知疾病所致。
EBV 相关噬⾎淋巴组织细胞增多症（EBV-HLH）的诊断：（1）HLH 诊断标准依据HLH-2004⽅案，即符合以下8 项中的 5 项可诊断 HLH：①发热；②脾脏增⼤；③外周⾎⾄少两系减少（⾎红蛋⽩＜90 g/L、⾎⼩板＜100 × 109/L、中性粒细胞＜110 ×109/L）；④⾼⽢油三酯⾎症和（或）低纤维蛋⽩原⾎症；⑤⾻髓、脾脏或淋巴结中有噬⾎现象；⑥NK细胞活⼒降低或缺乏；⑦⾎清铁蛋⽩≥500 mg/L；⑧可溶性CD25（SIL-2R）≥2400 U/mＬ。
EB病毒感染相关性疾病
【中图分类号】【文献标识码】【文章编号】 （ ）·综述·!"病毒感染相关性疾病四川大学华西第二医院儿科（四川成都 ）李强综述病毒（ ）是已知的 个人类疱疹病毒之一。
自 年 首次报道 淋巴瘤及 年 和 在 淋巴瘤标本的体外传代细胞中发现 以来，已有多种疾病被证实与 感染有关，现综述如下。
一、 生物学特点（一） 基因组、感染方式： 是线性双链 病毒，基因组长度 ，编码大约 个基因，其中重要的有编码壳抗原（ ）、早期抗原（ ）、核抗原（ ， ）的基因 。
特点为亲淋巴细胞性和亲上皮细胞性，有 种感染方式：复制性感染（细胞溶解性感染）和潜伏感染（持续性感染）。
在复制性感染期间，病毒 转录， 、 充分表达，有成熟病毒颗粒产生并伴有受感染宿主细胞的溶解和死亡，这种感染方式主要见于 感染性疾病如传染性单核细胞增生症（ ）。
在潜伏感染期间， 、 表达受到抑制，主要表达 、（ ），不产生新的病毒颗粒，这种感染方式主要见于 相关性恶性肿瘤性疾病。
（二） 潜伏感染时表达的基因：研究发现，在潜伏感染的 细胞内， 的表达与病毒的复制和细胞的永生化有关。
是 潜伏感染最重要的基因，可诱导 表达并且反式激活 ，在受感染的 细胞转化 永生化过程中起着关键的作用。
潜伏感染时还有 编码的（ ）表达， 和 是迄今所知在潜伏感染的细胞内表达最为丰富的病毒 ，广泛用于 潜伏感染的诊断，但其功能目前还不清楚。
潜伏感染期间 表达以后， 、 、 表达于受到感染的细胞上。
是一种整合膜蛋白并且是潜在的致癌基因，它可剌激细胞间和细胞内信号传导途径，包括核因子 ! （ ! ），后者是转录因子，控制与细胞增殖和生长调控有关的基因。
体外培养已证实受 潜伏感染的细胞可有 种不同形式的 潜伏感染基因表达，见表 。
不同的潜伏感染类型与不同的临床恶性肿瘤性疾病有关 。
二、 感染的诊断（一）特异的血清学实验测定 相关抗体： 感染后可通过特异的血清学实验测定 相关抗体以证实 感染（见表 ）。
EB病毒感染相关性疾病
1. B u r ki t t 淋巴瘤 (BL ) : 地方性 BL 是发生于东部非洲 儿童的地方病 , 临床主要表现为下颌骨肿瘤 , 也形成腹膜后 肿块和侵犯内脏 。患者血清中抗 EBV 抗体 ( EBNA1) 强阳性 , 多数病例肿瘤组织中 EBV 基因组和 EB ER 阳性 , 病理特征 为“星空”现象 , 肿瘤组织可有 3 种特征性染色体异常之一 种 : t ( 8 ∶14) 、t ( 2 ∶8) 、t ( 8 ∶22) 。目前认为 ,第 8 号染色体 上的 c- myc 癌基因易位到第 2 、14 、22 号染色体上邻近 Ig 基 因的部位 , 导致 c- myc 癌基因的活化 , 与本病的发病机制有 关。
儿童主要非肿瘤性EB病毒感染相关疾病的诊断和治疗原则建议
Ⅱ．实验室指标 （１）抗ＥＢＶ．ＶＣＡ．ＩｇＭ和抗ＥＢＶ—ＶＣＡ－ＩｇＧ抗体阳性，且抗ＥＢＶ－ＮＡ— ＩｇＧ阴性：
（２）抗ＥＢＶ．ＶＣＡ．ＩｇＭ阴性，但抗ＥＢＶ－ＶＣＡ－ＩｇＧ抗体阳性，且为低 亲和力抗体；
——、ＩＭ
（一）概念 ＩＭ由原发性ＥＢＶ感染所致，其典型临床“三联
ＤＯＩ：１０．３７６０／ｃｍａ．ｊ．ｉｓｓｎ．０５７８一ｌ ３ １０．２０１６．０８．００２ 通信作者：申昆玲，１０００４５首都医科大学附属北京儿童医院呼 吸科，Ｅｍａｉｌ：ｋｕｎｌｉｎｇｓｈｅｎｌ７＠１６３．ｃｏｎ；俞蕙，２０１１０２上海．复旦大学 附属儿科医院感染科，Ｅｍａｉｌ：ｙｕｈｕｉ４７５６＠ｓｉｎａ．ｃｏｍ
样水疱及蚊虫过敏）和心血管并发症（包括动脉瘤和心瓣膜病）等 Ⅱ．ＥＢＶ感染及引起组织病理损害的证据，满足下列条件之一
（】）血清ＥＢＶ抗体滴度异常增高，包括抗ＶＣＡ—ＩｇＧ≥１：６４０或抗ＥＡ—ＩｇＧ≥ｌ：１６０，ＶＣＡ．ＩｇＡ和（或）ＥＡ．ＩｇＡ阳性； （２）ＰＢＭＣ中ＥＢＶ－ＤＮＡ水平高于ｌ×１０２ ５拷贝／¨ｇ ＤＮＡ，或血清、血浆ＥＢＶ．ＤＮＡ阳性； （３）受累组织中ＥＢＶ—ＥＢＥＲｓ原位杂交或ＥＢＶ—ＬＭＰＩ免疫组织化学染色阳性； （４）Ｓｏｕｔｈｅｒｎ杂交在组织或外周血细胞中检测出ＥＢＶ．ＤＮＡ Ⅲ．排除目前已知自身免疫性疾病、肿瘤性疾病以及免疫缺陷性疾病所致的上述临床表现
（３）双份血清抗ＥＢＶ－ＶＣＡ－ＩｇＧ抗体滴度４倍以上升高； （４）外周血异型淋巴细胞比例ｉ＞０．１０和（或）淋巴细胞增多≥
５．０×１０９／Ｌ
注：ＩＭ：传染性单核细胞增多症；ＥＢＶ：ＥＢ病毒；ＶＣＡ：衣壳抗原； ＮＡ：核抗原
EB病毒检测及EB病毒感染相关疾病的分析_易世红
[作者简介] 易世红(1960-),女,主管技师,主要从事感染与免疫专业研究。
【论著】E B 病毒检测及E B 病毒感染相关疾病的分析易世红,苏盈盈,张国梁(吉林大学白求恩医学院病原生物实验室,长春 130021)[摘要] 目的:探讨E B 病毒在不同年龄段、不同季节的发病率及分析E B 病毒感染相关疾病。
方法:取静脉血3m l ,分离血清,经E L I S A 法进行I g M 的检测(试剂由北京科斯塔迪生物技术有限公司提供),方法依照试剂盒所示。
结果:在112例受检人中,共检出E B V 抗体阳性血清92例,占受检人数的82.14%,其中以血液系统疾病为多,其次是心血管、呼吸、消化系统等疾病。
男性感染率高于女性,未成年组感染率高于成年组,夏季感染率均高于春、秋和冬季(P<0.05)。
结论:本研究结果显示,E B 病毒感染可导致机体多系统损害,如果能及时地对临床相关疾病作相应的实验室检查,将有助于及早发现、明确诊断、及时治疗、避免误诊、贻误病情。
[关键词] E B 病毒;儿童;相关疾病[中图分类号] R 725 [文献标识码] A [文章编号] 1004-8685(2009)01-0026-02E Bv i r u s ′d e t e c t i o n s a n da n a l y s i s o f r e l a t e dd i s e a s e s t h a t i n f e c t e d b y E Bv i r u sY i S h i -h o n g ,S uY i n g -y i n g ,Z h a n gG u o -l i a n g(B e t h u n eM e d i c a l C o l l e g e ,J i l i n U n i v e r s i t y ,C h a n g c h u n 130021,C h i n a )[A b s t r a c t ] O b j e c t i v e :T o i n v e s t i g a t e t h e d i s e a s e r a t e o f E Bv i r u s i nd i f f e r e n t a g e g r o u p s a n d d i f f e r e n t s e a s o n s a n d a n a l y z e t h e E Bv i r u s -r e l a t e dd i s e a s e s .Me t h o d s :T ot a k ev e n o u sb l o o d 3m l ,s e p a r a t s e r u m f r o m t h eb l o o d ,t h e nd e t e c t I g M i ns e r u m b y E L I S Am e t h o d (r e a g e n t sf r o m B e i j i n gK e s i t a d i B i o t e c h n o l o g yC o .,L t d .),i na c c o r d a n c ew i t ht h em e t h o d s h o w ni nt h e k i t .R e s u l t s :At o t a l 92c a s e s o f E B V-p o s i t i v e a n t i b o d ys e r u m h a v eb e e nf o u n di n 112c a s e s o f h u m a ns u b j e c t s ,a c c o u n t i n gf o r t h e n u m b e r o f s u b j e c t s o f 82.14%.A m o n g t h e m ,t h e b l o o d s y s t e m d i s e a s e s t a k e m a i n p o r t i o n ,f o l l o w e db y c a r d i o v a s c u l a r s y s t e m ,r e s p i r a t o r y s y s t e m a n dd i g e s t i v es y s t e m d i s e a s e s e t c .A s t ot h er a t eo f i n f e c t i o n ,t h em a l e i s h i g h e r t h a nf e m a l e ,m i n o r g r o u pi s h i g h e r t h a n t h e a d u l t g r o u p ,t h e i n f e c t i o n r a t e s i n s u m m e r a r e t h e h i g h e s t (P <0.05).C o n c l u s i o n :T h i s a r t i c l e s h o w s t h a t E Bv i r u s ′i n f e c t i o n i n t h e b o d y c o u l dl e a d t o m u l t i -s y s t e md a m a g e ,I t m i g h t b e h e l p f u l i n e a r l y d e t e c t i o n ,d i a g n o s i s a n dt i m e l y t r e a t m e n t t o a v o i dm i s d i a g n o s i s ,d e l a y i n g t h e d i s e a s e i f r e l e v a n t l a b o r a t o r y i n s p e c t i o n s o f t h e i n v o l v e dc l i n i c a l d i s e a s e w o u l db e e n d o n e o n t i m e .[K e yw o r d s ] E Bv i r u s ;C h i l d r e n ;R e l a t e dd i s e a s e s E B 病毒(E B V )是一种普遍存在、主要侵犯人类B 淋巴细胞的疱疹病毒群,是传染性单核细胞增多症的病原,且与淋巴细胞增殖性疾病如B u r k i t t 淋巴瘤、鼻咽癌有关。
重症EB病毒感染相关疾病的现状和诊治进展_申昆玲
作者简介:申昆玲,女,北京人,教授,博士生导师,主攻方向:呼吸及病毒性疾病的研究。
·专题讨论·重症EB病毒感染相关疾病的现状和诊治进展申昆玲 段红梅(首都医科大学附属北京儿童医院,北京 100045)中图分类号:R373 文献标识码:A 文章编号:1007-9459(2005)05-0341-04 Epstein-Barr病毒,简称EB病毒(EB V),属于疱疹病毒,γ亚科,通过唾液的接触在人群中传播。
该病毒被发现至今已有40多年的历史了。
因其感染的普遍性及感染后终生潜伏而不能被机体免疫系统彻底清除,所以被称为“无处不在的成功病毒”。
发展中国家2岁以下儿童EBV血清阳性转化率可达95%以上,由此可见一斑。
在如此高的EBV血清阳性转化率下,大多数个体以“无症状”亚临床状态存在。
对EBV致病性的认识,从最早的传染性单核细胞增多症(infectious mononucleosis, I M)到非洲高发的伯基特淋巴瘤,再后来到鼻咽癌、霍奇金淋巴瘤及乳腺癌等多种肿瘤,因此成为著名的致瘤病毒。
上世纪70年代末至80年代早期,美国报道了表现为慢性疲劳综合征的慢性EBV感染。
而几乎同时期,日本报道了表现为淋巴组织异常增殖伴随血细胞异常及多器官功能损伤,而临床表现各异的慢性E BV感染的儿童及青少年病例,称为慢性活动性EB V感染(chronic ac-tive E pstein-Barr virus infection,C AEBV),并发现淋巴组织异常增殖可能为淋巴瘤的前期表现。
本文就EB V感染后引起的重症疾病综述如下。
1 原发感染及IMEBV原发感染多数表现为无症状型,少数出现I M,该病在亚洲以儿童常见,而美国或欧洲国家,其发病高峰在青少年。
EB V首先感染口咽上皮细胞并大量复制、裂解细胞释放病毒颗粒,机体免疫系统通过各种途径杀伤病毒,但不能完全消灭。
EBV可潜伏在B淋巴细胞中。
机体经历4～7周的潜伏期后出现发热(89%)、咽炎(78%)、颈部淋巴结肿大(94%)、脾脏肿大(49%)、肝脏肿大(6%)、黄疸(4%)及皮疹(7%)。
EB病毒感染及其相关疾病
EB病毒感染及其相关疾病摘要：目的探讨儿童ＥＢ病毒感染相关疾病的临床特征。
方法选择ＥＢ病毒感染患儿１３１例，采用ＥＬＩＳＡ检测ＥＢ病毒抗体，ＰＣＲ法测定ＥＢ病毒ＤＮＡ。
回顾性分析患儿的临床表现、诊断、治疗、转归及预后。
结果１３１例中，≤７岁１０３例（７８.６％）。
临床表现多种多样，依次为发热９５例（７２.５％）、咳嗽４６例（３５.１％）、咽痛４２例（３２.１％）、皮疹２１例（１６.０％）、淋巴结肿大１３例（９.９％）、眼睑浮肿９例（６.９％）、腹痛８例（６.１％）、腹泻３例（２.３％）、精神萎靡２例（１.５％），精神恍惚、恶心呕吐各１例。
ＥＢ病毒感染引起的疾病种类繁多，以呼吸道感染最多见７６例（５８.０％），其次为传染性单核细胞增多症２５例（１９.１％）。
更昔洛韦治疗效果较好。
结论儿童ＥＢ病毒感染起病症状多样，可累及全身多个系统，检测ＥＢ病毒ＤＮＡ及ＥＢ病毒抗体有助于早期诊断。
关键词；EB病毒感染；相关疾病前言因EB病毒感染可累及全身各脏器，临床表现多样，而且早期症状轻、体征少，以其他系统症状为主要表现，或病初即有多脏器受累，因此给临床诊断带来了一定的困难，特别是早期病例更容易造成误诊、漏诊。
现就目前国内外病EB病毒感染临床检验方法及研究进展做一综述。
1、资料与方法1.1一般资料选择２０１４年７月－２０１６年６月我科收治的ＥＢ病毒感染患儿１３１例，男８３例，女４８例；所有病例符合ＥＢ病毒感染及传染性单核细胞增多症的诊断标准。
1.2方法（１）ＥＢ病毒抗体检测：采用ＥＬＩＳＡ检测，ＥＢ病毒抗体５项采用欧蒙实验诊断公司生产的抗ＥＢ病毒抗体血清学检测生物薄片试剂检测，为间接免疫荧光法。
（２）ＥＢ病毒ＤＮＡ检测：用ＰＣＲ检测，荧光半定量法，ＥＢ病毒ＤＮＡ＞５００拷贝数／ｍｌ为阳性。
2、结果2.1流行特点１３１例中，幼儿期及学龄前期儿童多发，年龄：＜１岁７例，１～岁４２例，３～岁５４例，７－１４岁２８例，中位年龄５.３岁；≤７岁儿童１０３例（７８.６％）。
EB病毒感染相关疾病
（一）概念
继发性HLH是指继发于感染、肿瘤、结缔组织疾病、 药物等多种疾病的HLH。 EBV-HLH是继发性HLH中最重要的类型，多见于我国、 日本等亚洲人群，其病理生理机制为EBV感染的CTL细胞和 NK细胞功能缺陷，并异常增生，产生高细胞因子血症及巨 噬细胞活化，从而造成广泛的组织损伤。EBV-HLH的预后 较差，病死率超过50％。
（五）治疗原则ห้องสมุดไป่ตู้
(4)糖皮质激素：发生咽扁桃体严重病变或水肿、神经系统病 变、心肌炎、溶血性贫血、血小板减少性紫癜等并发症的重 症患者，短疗程应用糖皮质激素可明显减轻症状，3～7 d， 一般应用泼尼松，剂量为1mg／(kg· d)，每日最大剂量不超过 60mg。 (5)防治脾破裂：①限制或避免运动；由于IM脾脏病理改变恢 复很慢，IM患儿尤其青少年应在症状改善2～3个月甚至6个月 后才能剧烈运动；②进行腹部体格检查时动作要轻柔；③注 意处理便秘；④IM患儿应尽量少用阿司匹林退热，因其可能 诱发脾破裂及血小板减少。
临床诊断病例：满足下列临床指标中任意3项及实验室指标中第4项 实验室确诊病例：满足下列临床指标中任意3项及实验室指标中第1-3 项中任意1项 I.临床指标 （1）发热；（2）咽扁桃体炎；（3）颈淋巴结肿大；（4）脾脏肿大； （5）肝脏肿大；（6）眼睑水肿 II.实验室指标 (1)抗EBV-VCA-IgM和抗EBV-VCA-IgG抗体阳性，且抗EBV-NA-IgG阴性； (2)抗EBV-VCA-IgM阴性，但抗EBV-VCA-IgG抗体阳性，且为低亲和力 抗体； (3)双份血清抗EBV-VCA-IgG抗体滴度4倍以上升高； (4)外周血异型淋巴细胞比例≧10%和(或)淋巴细胞增多≧5.0×10^9／L
EB病毒感染相关 疾病
EBV概述
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血管炎
脉络膜炎
急性感染
Gianotti-Crosti综合征
原发EBV感染
发生于儿童的特征性的湿疹性皮炎 面部、臀部、肢体包括手掌和足跟对称分布 伴乏力、低热、淋巴结肿大、肝大 良性自限性经过 肉色、粉红、红色，丘疹、斑疹或丘疱疹，
1-10mm不等，有时可发展为瘀斑和紫癜。
XLP与SH2-区域编码的基因发生突变致EBV
感染后出现难以控制的T、B细胞多克隆增生。
急性感染
致死性传单/X连锁淋巴增殖综合征
主要表现为重症传单：肝、脾、肺、脑、血
液、心脏
VAHS、存活者可患获得性低丙种球蛋白血
症IgG减低IgM/IgA升高、淋巴瘤。
பைடு நூலகம்
中枢神经系统病变
儿童发病率较高
CAEBV诊断
高滴度EBV抗体并非总是CAEBV感染诊断的
先决条件。 通过实时PCR测定单个核细胞中病毒载量对 诊断和疗效的监测非常有意义。 建议单个核细胞中载量超过102.5拷贝/μg DNA用于CAEBV诊断标准。
Hiroshi Kimura,Yo Hoshino,et al.Clinical and virologic characteristics of chronic active Epstein-Barr virus infection.Blood,15July 2001:98,2,280-286.
EBNA3和LP被下调， 仅EBNA1和LMPs表达 （潜伏2型）。LMPs表 达使B细胞在生发中心的 反应中存活下来并成为静 止期记忆B细胞
记忆B细胞进入血循环，其它EBV蛋白 的下调使EBV在B细胞中持续存在并逃 避宿主免疫反应，EBNA1在分裂的B细 胞中周期性表达使病毒基因组被分配到 每一个子细胞中（潜伏1型）
是一严重中枢神经系统炎性病变，通常 产生于普通健康人群非特异性呼吸道感染后， 临床以进行性神经系统异常为特点，周围血 管出血，血管壁坏死，脑实质广泛坏死区，
A:T2加权颈髓、脑 干、小脑、间脑、 中脑、丘脑广泛高 信号 B-D：压水相和T1 加权示脑干、小脑 异常信号伴弥漫脑 实质对比度增强， 主要见于软脑膜。 E-F：T2普通片和 T1增强后，位于小 脑、小脑蚓上表面 的软脑膜信号明显 增强。脑积水和脑 室扩大
急性感染
传
单
T细胞产生抗EBV感染的B细胞的免疫反应是
各种临床症状的基础。 本质为自限性的淋巴增殖性疾病，外周血异 淋多数是细胞毒T细胞。 机体通过各种途径杀伤病毒但不能完全消灭， EBV可在B中长期潜伏。
传单 — 临床表现
潜伏期4-7周
发热(89 %) 、咽炎(78 %) 、颈部淋巴结肿大
EBV-HLH
造血系统
骨髓中以大颗粒淋巴细
胞为特征
可见吞噬血细胞现象
* 早期噬血并不常见,与临床严重程度不相平行,晚期阳 性率高,故需多次多部位骨穿. 25%患者确诊时可无噬血细胞.
EBV-HLH
肝脏受累
肝功能：可表现为血清转氨酶不同程度
增高或胆红素增高，与肝脏受 累程度一致，低白蛋白血症。
CAEBV诊断标准
1999年Kawa提出： 慢性或反复发作性传单样综合征持续3个月以 上。 异常EBV抗体谱：抗EBV-VCA抗体和抗EA 抗体滴度升高（ EBV-VCA IgG滴度1:1280 或更高），缺乏抗EBNA抗体，或两者均有。 无原发性免疫异常的证据。 外周血单个核细胞EBV基因组存在（PCR） 发热、肝脾大、肝功损害和全血细胞减少提 示严重病历，预后不良。
小脑炎、脑膜脑炎、横贯性脊髓炎、颅神经
炎等。 病理生理机制不清,可能与病毒的直接侵入以 及由此引起的免疫反应、炎症反应有关。有 报道从EBV 脑炎患儿脑脊液中分离出EBV , 说明EBV 直接侵入可能是EBV 脑炎的发病 机制之一
中枢神经系统病变
急性出血性脑白质炎（Hurst‘s 病）
干扰素治疗：可持续缓解但有继发甲低可能。
治疗
免疫化疗6mp、激素、CSA被提出用于
CAEBV，但无证据显示出有效性。
CAEBV感染的T/NK细胞表达多药耐药P-糖
蛋白，其所产生的淋巴瘤化疗效果极差.
治疗
近来有报道同基因骨髓移植成功治疗该病，
移植可以消除EBV感染的细胞，重建EBV特 异性细胞免疫，然而移植存在较高危险性。
(94 %) 、脾脏肿大(49 %) 、肝脏肿大(6 %) 、 黄疸(4 %) 及皮疹(7 %) 对氨卞青霉素或阿莫西林的高敏状态 严重并发症： 脾破裂、上气道阻塞、间质性肺炎、脑炎、 HLH等
急性感染
致死性传单/X连锁淋巴增殖综合征
T细胞介导的免疫调节缺陷导致无法控制的B
细胞增殖，造成许多器官中出现坏死，以及 化学因子介导的炎性血管损伤。
诱导被感染细胞进入裂解期，寻求靶向治疗。
凝血功能紊乱：凝血与抗凝均可异常。
EBV-HLH
中枢异常
MRI具有早期诊断意义。
CSF可有蛋白升高，细胞数增加，以淋巴单
核为主。
In the endoneurial space, many Macrophages are visible
One macrophage is labeled by Silver granules, it is located in Schwann cell cytoplasm, which is labeled by gold particles. (MS normal myelin sheath )
EBV
感染的检测
特异的血清学实验测定EBV 相关抗体
EBV 相关蛋白质和基因组的检测
免疫荧光、组化和Western印迹杂交方法检 测LMPs；EBER1/2是潜伏感染细胞内表达 最丰富的病毒RNA，通过原位杂交方法可用 于潜伏感染诊断；实时PCR检测病毒DNA拷 贝数。 EBV 基因组阳性细胞系的建立
EBV相关噬血细胞综合征
病理生理：EBV感染所致CD8+T细胞的异常
增殖及其激活巨噬细胞，导致炎症性细胞因 子大量释放产生高细胞因子血症或称为细胞 因子风暴。
EBV相关噬血细胞综合征
急性EBV - HL H 时,由于被EBV 感染的B 细
胞数量较少, 有可能延迟了EBV 特异性杀伤T 细胞的出现及功能成熟,因而被EBV 感染的淋 巴细胞增殖、活化, 释放细胞因子, 激活单核 巨噬系统吞噬血细胞及浸润组织器官造成免 疫损伤。 慢性EBV-HLH通常感染T/NK细胞。
当B细胞再循环至口咽部，成熟B细胞 转化为浆细胞可能触发EBV进入裂解 期，病毒复制，释放入唾液感染新的 宿主或同一宿主中未感染的B细胞。
治疗
急性感染：更昔落韦、丙球、激素 到目前为止CAEBV的治疗尚未确定，抗病毒
和免疫调节如更昔落韦、阿昔、阿糖、干扰 素、白介2过继病毒特异细胞毒T淋巴细胞输 注都有应用，然而尚无确定有效的方案。
潜伏感染
病毒随被感染细胞周期复制，S期仅复制一
次，分裂并产生子代个体。 表达EBNAs、LMPs基因，前者尤其EBNA2 与病毒复制及细胞永生有关，后者尤其 LMP1是潜在致癌基因，与细胞增殖和生长 调控有关。
Straathof KC,Bollard CM,Rooney CM,et al.Immunotherapy for EBV associated cancers in children.Oncologist,2003,8(1):83-98
起病的严重病变持续超过6个月，伴随明显的 EBV抗体滴度的升高。VCAIgG》5120， EAIgG》640，或EBNAIgG《2，2）主要器 官受累的组织学证据如间质性肺炎、某些骨 髓细胞的低增生，葡萄膜炎、淋巴结炎、持 续性肝炎或脾大。3）感染组织中EBV数量增 加。 然而很多病历无法满足上述指标，或滴 度不足、或仅有皮疹如虫咬性皮炎或种痘样 水疱病而无脏器受累。
A: 硬膜下渗出, 多处坏死(CT) B:大片高信号融合区(T2加权) C:对称性小脑白质的坏死
A: (MRI)T2 加权白质局部高信号
B: (MRI) 1年后同一患者白质和皮质萎缩
(MRI) 小脑T1加权, 小箭头示软脑膜增 强, 宽箭头血管周围 间隙增强(淋巴)细胞 及噬血细胞浸润
T2加权MRI, 小脑高密度 (继发脱髓鞘)
CAEBV
T细胞型：
感染的T 细胞被激活，释放炎性因子（γ 干扰素、IL-6、TNF-α），导致严重炎症和发 热，并诱导多克隆B细胞—高滴度EBV抗体， 高IgG水平（高于NK细胞型）。 NK细胞型： 虫咬性皮炎、高IgE，原因不清，预后较T 细胞型好。
口咽部EBV感染幼稚B细胞，表达全部潜伏蛋白（潜伏3型），由此使B细胞激活、增殖，并移动至淋巴滤泡形成生发中心。
CAEBV
过去的研究证实CAEBV患者EBV特异性细胞
毒T细胞（CTL）活性缺陷
CAEBV患者所表达的LMP1通过白介10对T
细胞具有免疫抑制作用；CAEBV患者在调节 淋巴细胞激活或增殖方面存在缺陷，导致 EBV特异性CD8T细胞数量的减少
CAEBV诊断标准
Straus1988诊断标准：1）以原发EBV感染
EBV相关疾病 血液病中心 杨双
流行病学特点
感染率占世界人口90%以上
初次感染多发生于年幼儿，可无任何临床表
现。但在少数儿童尤其年长儿和年轻人可发 生传染性单核细胞增多症、EBVAHS、重症 传单 部分携带者于多年后可出现一系列EBV相关 疾病：CAEBV、EBVAHS、多种恶性肿瘤
生物学特点
CAEBV诊断标准
Richarson标准： 慢性反复传单症状持续1年以上。 EBV抗体EA上升和/或EBNA下降。 无原发性免疫缺陷或近期感染可解释的目前 状况。 为临床方便1993年仓繁隆信简化该标准： 超过半年高热、肝脾淋巴结肿大，慢性肝 炎，或全血细胞或部分血细胞减少等症状， 由EBV所致淋巴增殖综合征即可诊断。