2_氨基_6_氯嘌呤的合成
2-氯-6-N-芳基取代嘌呤衍生物的合成
2-氯-6-N-芳基取代嘌呤衍生物的合成陆鸿飞;唐丛焕;张雷;张冬;张萌;沈新新;渠陆陆【摘要】N6嘌呤衍生物是重要的核苷类药物的中间体.以2-氨基-6-氯嘌呤为原料,通过重氮化反应制得2,6-二氯嘌呤,收率30.5%.2,6-二氯嘌呤分别与苯胺、邻氯苯胺和对氯苯胺,通过N-烃基化反应制得2-氯-6-N-芳基嘌呤,收率75.2%;2-氯-6-N-2′-氯苯基嘌呤,收率68.5%和2-氯-6-N-4′-氯苯基嘌呤,收率63.2%.使用元素分析、核磁共振、质谱和红外光谱对所得产品进行分析,结果表明所得产品为目标产品.2-氯-6-N-芳基取代嘌呤衍生物合成的最佳工艺条件为:n (2,6-二氯嘌呤)∶n (苯胺衍生物) =1∶5,使用戊醇为反应中的溶剂,其用量为m (C5H11OH)∶m (2,6-二氯嘌呤) =23∶1,反应温度为80 ℃.【期刊名称】《江苏科技大学学报（自然科学版）》【年(卷),期】2009(023)004【总页数】3页(P358-360)【关键词】N6-嘌呤衍生物;N-烃基化反应;合成【作者】陆鸿飞;唐丛焕;张雷;张冬;张萌;沈新新;渠陆陆【作者单位】江苏科技大学,材料科学与工程学院,江苏,镇江,212003;江苏科技大学,材料科学与工程学院,江苏,镇江,212003;江苏科技大学,材料科学与工程学院,江苏,镇江,212003;江苏科技大学,材料科学与工程学院,江苏,镇江,212003;江苏科技大学,材料科学与工程学院,江苏,镇江,212003;江苏科技大学,材料科学与工程学院,江苏,镇江,212003;江苏科技大学,材料科学与工程学院,江苏,镇江,212003【正文语种】中文【中图分类】U661.43嘌呤衍生物是一类很重要的药物中间体，对癌症、艾滋病、白血病等具有特殊的功效[1-2].嘌呤环由嘧啶环和咪唑环稠合而成，嘌呤环中可以发生取代的位置只有4个，即C2, C6, C8和N9.其中，N9号位接入糖基，可合成核苷类药物.嘌呤母环中可以作为分子式修饰的位置只有C2, C6, C8三个位置，因此，这三个位置的分子式修饰一直是人们研究嘌呤母环化学反应的重点.研究结果显示，在嘌呤环的C6位通过C—N键引入取代基团是一类很重要的反应，所生成的嘌呤衍生物具有非常好的生物活性[3-4]，大多6-胺基取代嘌呤衍生物可以直接应用于医药行业中.在嘌呤环中引入胺基的方法有2种：一种是以6位卤代嘌呤为原料，通过6-氯嘌呤或6-溴嘌呤和氨基化合物在N, N-二甲基甲酰胺(DMF)溶剂中回流反应生成[5-6]，这种方法的反应条件相对温和，收率相对较高，但所用原料成本较高，且反应时间过长；另一种是以6位羟基取代嘌呤为原料，在一定的反应条件下生成目标化合物.此方法反应路线条件比较苛刻，两步总收率不高，但选择性比较好.本文通过2, 6-二氯嘌呤，选用戊醇为溶剂，分别与苯胺、邻氯苯胺和对氯苯胺反应，大大缩短了反应时间.1 实验1.1 合成路线具体合成路线如下.试剂和反应条件：(a) HCl/ NaNO2/ CuCl/60 ℃; (b)C6H4RNH2/C5H11OH/80 ℃.1 2 3a～3ca. R=H b. R=o-Cl c. R=p-Cl1.2 试剂与仪器2-氨基-6-氯嘌呤(1)为工业品，其它原料为化学纯.Yansco显微熔点仪(温度计未校正)；Brucker ARX-300型核磁共振仪 (TMS为内标，CDC13为溶剂)；PE-2400元素分析仪；Ultra Am TSQ quntium型高分辨质谱仪.1.3 化合物的合成1) 2,6-二氯嘌呤(2)的合成在装有温度计、恒压滴液漏斗和搅拌器的三口烧瓶中，加入原料(1)5 g质量浓度为20%的浓盐酸60 mL，冰盐浴下搅拌成盐.在温度降至-4 ℃后向烧瓶中缓慢滴加4.5 g NaNO2溶于10 mL水，滴加完毕后保持-4 ℃反应30 min，使用淀粉-碘化钾试纸确定重氮化反应结束，充分搅拌后加入过量尿素除去过量的NaNO2，拆去冰盐浴，向烧瓶中加入5.97 g CuCl，加热至60 ℃左右，保温2 h，再次冰浴冷却，控制温度在-4 ℃.向烧瓶中滴加质量浓度为50%的NaOH溶液，调节pH 值至6，静置、过滤，将滤饼放入真空干燥箱中干燥，即得淡黄色固体(2)，收率30.5%，m.p.182～183 ℃(文献[7]中是180～182 ℃)；1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ：8.43 (s，1H)，11.90(s，1H)；MS (EI) m/z：187.11 (M-1，72)；Anal. calcd for C5H2N4Cl2：C 31.77，H 1.07，N 29.64；found C 31.69，H1.11，N 29.62.2) 2-氯- 6-N-芳基嘌呤(3a)合成在三口烧瓶中加入原料(2)1.5 g，10 mL苯胺，40 mL 戊醇，在80 ℃搅拌反应2 h.TLC跟踪反应至无原料点[展开剂V甲醇∶V乙酸乙酯= 1 ∶4].冰水浴中静置冷却，析出固体，过滤，滤饼烘干，得白色固体(3a)，收率75.2%.m.p.>250 ℃；IR (KBr，γ/ cm-1): 3 134.33～3 007.02，1 593.20～1 581.63，1 496.76～1 433.11，1 303.88～1 101.35；MS (EI) m/z：246.19(M+1)； 1HNMR(DMSO-d6，300MHz)δ：3.35(s, 1H)，7.09(t, 2H)，7.40(m, 2H)，7.82(m, 2H)，8.24 (s, 1H)，10.21(s, 1H)；Anal. calcd for C11-H8N5Cl：C53.77，H 3.26，N 28.51；found C 53.74，H 3.28，N 28.52.3) 2-氯- 6-N-2′-氯苯基嘌呤(3b)合成在三口烧瓶中加入原料(2)1.5 g，10 mL邻氯苯胺,45 mL戊醇,在100 ℃加热搅拌反应12 h.TLC跟踪反应至无原料点[展开剂 V甲醇∶V乙酸乙酯=1 ∶5].冰水浴中静置冷却, 析出固体，过滤，滤饼烘干，得白色固体(3b)，收率68.5%.m.p.>250 ℃； IR (KBr，γ/ cm-1)：3 109.25，1 604.77，1 473.62～1 436.97，1 298.09～1 033.05；MS(EI) m/z：280.47 (M+1)；Anal. calcd forC11H7N5Cl2：C 47.14，H 2.50，N 25.00；found C 47.10，H 2.53，N 24.98.4) 2-氯- 6-N- 4′-氯苯基嘌呤(3c)合成在三口烧瓶中加入原料(2)1.5 g，3 g对氯苯胺，55 mL戊醇，在100 ℃下搅拌反应4 h.TLC跟踪反应至无原料点[展开剂 V甲醇∶V乙酸乙酯=1 ∶5].冰水浴中静置冷却, 析出固体，过滤，滤饼烘干，得白色固体(3c)，收率53.2%.m.p.>250 ℃；IR (KBr，γ/ cm-1)：3 118.90～3 010.88， 1 587.42～1 564.27，1 492.90～1 444.68，1 253.73～1 091.71；MS (EI) m/z：280.46 (M+1). Anal. calcd forC11H7N5Cl2：C 47.14, H 2.50，N 25.00；found C 47.19，H 2.48，N 25.01.2 结果与讨论2.1 溶剂种类对反应的影响以N, N-二甲基甲酰胺 (DMF) 和戊醇为溶剂进行反应，结果见表1.戊醇为反应溶剂时产品的收率明显高于DMF溶剂.这是因为戊醇是质子极性溶剂,促进仲胺盐的形成对反应起到促进作用.因此，使用戊醇比较合适.表1 溶剂种类对反应的影响Table 1 Effect of different solvents on the yield %化合物DMF戊醇(3a)52.375.2(3b)40.268.5(3c)49.863.22.2 溶剂用量对反应的影响使用戊醇为溶剂,反应温度80 ℃原料(2)取1.5 g，原料投料比n (2) ∶n (苯胺衍生物)=1 ∶5.选择不同的戊醇用量，TLC跟踪反应至无原料点为反应终点，结果见表2.表2 溶剂用量对反应的影响Table 2 Effect of solvent dosage on the yield %化合物剂使用量/mL20304050(3a)39.354.775.276.4(3b)23.145.668.568.9(3c)26.339.463.266.3当溶剂用量为20 mL时，目标化合物的收率分别为39.3%，23.1%，26.3%.当溶剂用量上升到40 mL时，目标化合物的收率分别上升为54.7%，45.6%，39.4%，溶剂用量对产品收率的影响明显.而当溶剂从40 mL升到50 mL时，产品的收率几乎无变化.但溶剂用量过多，会增加实验成本并会造成反应物浓度降低，导致反应时间延长，因此，用量40 mL比较合适.溶剂戊醇与原料的质量比m(C5H11OH) ∶m (2) =23 ∶1.2.3 反应温度对反应的影响使用戊醇作为溶剂, m (C5H11OH) ∶m(2)=23 ∶1，原料(2)为1.5 g (8 mmol)，原料投料比∶n (2) ∶n (苯胺衍生物)=1 ∶5.选择不同的反应温度，TLC跟踪反应至无原料点为反应终点，结果见表3.表3 反应温度对反应的影响Table 3 Effect of reaction temperature on the yield %化合物反应温度/℃406080100(3a)未反应41.975.266.2(3b)未反应26.568.559.2(3c)未反应31.663.251.3反应温度低于40 ℃时，反应无法进行，随着反应温度提高，到60 ℃，目标化合物的收率分别为41.9%，26.5%，31.6%；到80 ℃时，目标化合物的收率分别提高到75.2%，68.5%，63.2%；而当反应温度继续提高到100 ℃时，产品的收率出现了下降，这是因为产物中出现很多2位烃化产物.2.4 原料配比对反应的影响使用戊醇为溶剂，m (C5H11OH) ∶m (2)=23 ∶1，原料(2)取1.5 g，考察不同的原料配比对反应收率的影响，结果见表4.表4 不同原料配比对反应收率的影响Table 4 Effect of different ratio of raw material on the yield %化合物n (2)∶n (苯胺衍生物)1∶31∶51∶7(3a)40.575.275.6(3b)42.668.568.9(3c)38.863.262.3当n (2) ∶n (苯胺衍生物) =1 ∶3时，目标化合物的收率分别为40.5%，42.6%，38.8%.当n (2) ∶n (苯胺衍生物) 降到1 ∶5时，目标化合物的收率分别可以达到75.2%，68.5%，63.2%.此时苯胺衍生物用量的增加能够明显提高产品的收率，而继续提高苯胺衍生物的用量，即使n (2) ∶ n (苯胺衍生物) =1 ∶7时，产品的收率几乎没有什么变化.因此，n (2) ∶ n (苯胺衍生物) =1 ∶5作为反应的原料配比是比较合适的.3 结论以(1)为原料，通过重氮化制得(2)，收率30.5%.通过N-烃基化反应制得(3a)，收率75.2%；(3b)的收率68.5%；(3c)的收率63.2%.合成2-氯-6-N-芳基取代嘌呤衍生物的最佳工艺条件为n (2) ∶ n (苯胺衍生物) =1 ∶5,使用戊醇为反应溶剂，其用量为m (C5H11OH) ∶ m (2) =23 ∶1, 反应温度为80 ℃.参考文献(References)[1] Van A A, Petros M, Piet A. Antiviral activity of C-Alkylated pruine nucleosides obtained by crose-coupling with tetralkyltin reagnts [J]. Journal of Medicinal Chemistry, 1993, 36: 2938-2942.[2] Estsp K G, Josef K A. Synthesis and structureactivity relantionships of 6-heterocyclic substituted purine as inactivation modiflers of cardiac sodium channels [J]. Journal of Medicinal Chemistry, 1995,38: 2582-2595.[3] Ianr H, Christine E A, Johanne B， et al. N2-substituded-O6-Cyclohexylmethyl guanine derivatives:potent inhibitors of cyclin-dependent kinases 1 and 2 [J]. Journal of Medicinal Chemistry, 2004, 47: 3710-3722.[4] Narender P, Suyerl B, Padmanava P, et al. Synthesis and reactions of 2-Chloro-and 2-Tosyl-oxy-2′-deoxyinosine derivatives [J] . Journal of Organic Chemistry, 2005, 70: 7188-7195.[5] Patricia I, Hansg C. 2,6,9-Trisubstituted Purines: optimization towards highly pascal F pot-ent and selective CDK1 inhibitors [J]. Bioorganic and Medicinal Chemistry, 1999, 9: 91-96.[6] Richard E, Austin, John F. Microwave-assisted solid-phase synthesis (MASS) of 2, 6,9-trisubstituted purines [J]. Tetrahedron Letters, 2002, 43:6169-6171.[7] 陆鸿飞，陆明，章丽娟.嘌噙2位卤素取代衍生物的合成[J].应用化学，2006，23(10):1156-1160.Lu Hongfei, Lu Ming, Zhang Lijuan. Syntheses of z-haloge nopurine dericatives[J].Chinese Journal of Applied Chemistry,2006,23(10):1156-1160.(in Chinese)。
一种高产能制备6-氯嘌呤的方法
关于6-氯嚓吟的合成方法研究报道比较多，袁凤英等閃 对6-氯嚓吟的合成路线进行了综述。由基本化工原料制备6氯嚓吟的全合成路线也有文献报道回，但未见工业化生产案 例。目前工业上主要以次黄瞟吟或乙酰基次黄嚓吟为原料进 行合成。张军洁等报道了以乙酰次黄瞟吟为原料，以三 氯氧磷为氯化剂，在缚酸剂存在下1059反应5h得到6-氯嚓 吟。翁建全等z以次黄嚓吟为原料，双（三氯甲基）碳酸 酯为氯化剂，N,N-二甲基甲酰胺为催化剂，在特定条件下， 总反应时间6小时左右，得到6-氯嚓吟。这些方法虽然得到 的6-氯嚓吟的收率都比较高，但反应时间比较长，使产能受 到限制。
回收部分三氯氧确.生产过程中产生的废水通过纳滤过滤初步处理后，加入生石灰生成固体废渣除磷.剩余废水通过蒸发结晶生成氯化
钠.本工艺用时非常短，大大地提高了产能.产品纯度高(99.7%, HPLC),收率可达90. 0%.
关键词：6-氯嗥吟；次黄嗥吟；氯代反应；三氯氧磷；高产能
ghly Production Capacity Method for Preparation of 6-Chloropurine
Mei Liqin, Zheng Yun
(Zhejiang Yongning Pharmaceutical Co” Ltd., Zhejiang, 318020) Abstract: 6-Chloropurine waspreparedwith the reaction ofhypoxanthine andphosphorus oxychloride in thepresence ofN,N-dimethylanilineas
为了克服6-氯瞟吟现有生产工艺的缺点，提高产能，我 们对6-氯嚓吟的制备工艺做了进一步的研究，现报道一条反 应时间短，产能高，产品纯度好的工艺路线。另外还根据工 艺反应的特点，开发了一条工业化中应用较方便的用纳滤技 术处理含磷废水的工艺，减少废水排放量，提高环境保护。 2.研究内容
以6-氯嘌呤为原料合成2-氟腺嘌呤的新方法
2016年第35卷第8期 CHEMICAL INDUSTRY AND ENGINEERING PROGRESS ·2533·化工进展以6-氯嘌呤为原料合成2-氟腺嘌呤的新方法夏然1，孙莉萍2，渠桂荣3（1新乡学院化学化工学院，河南新乡 453003；2新乡学院生命科学与技术学院，河南新乡 453003；3河南师范大学化学化工学院，河南新乡 453007）摘要：医药中间体2-氟腺嘌呤的合成主要存在3个问题：①使用易爆炸的重氮化反应；②原料成本高；③总收率不高，规模化难度大。
这些问题限制了2-氟腺嘌呤的进一步广泛应用。
为了解决以上问题，本文以廉价的6-氯嘌呤为原料，先用四氢吡喃基保护6-氯嘌呤9位NH；然后以二氯甲烷为溶剂，在三氟乙酸酐和四丁基硝酸铵体系作用下，以85%的收率得到6-氯-2-硝基-9-吡喃基嘌呤；继而以DMF为溶剂，和NH4F反应，以83%的收率得到2-氟-6-氯嘌呤；最后在饱和的NH3/CH3OH溶液中氨解，得到2-氟腺嘌呤。
共4步，总收率58%，产物及中间体的分离纯化不需要柱层析。
同时考察了保护基团和反应规模对收率的影响。
本方法原料廉价易得，避免使用高毒和剧毒试剂，操作安全简便，有较好的实际应用价值。
关键词：6-氯嘌呤；2-氟腺嘌呤；硝化；氟代；合成；溶剂萃取中图分类号：O 626.32 文献标志码：A 文章编号：1000–6613（2016）08–2533–04DOI：10.16085/j.issn.1000-6613.2016.08.36A novel method for the synthesis of 2-fluoroadenine from 6-chloropurineXIA Ran1，SUN Liping2，QU Guirong3（1College of Chemistry and Chemical Engineering，Xinxiang University，Xinxiang 453003，Henan，China；2School of Life Science and Technology，Xinxiang University，Xinxiang 453003，Henan，China；3College of Chemistry and Chemical Engineering，Henan Normal University，Xinxiang 453007，Henan，China）Abstract：The conventional synthesis of 2-fluoroadenine suffers from dangerous diazo reaction，expensive starting materials，low total yields and small scales，which limit the further application of 2-fluoroadenine. In order to overcome the preceding problems，a new method for the synthesis of 2-fluoroadenine from more commercially available 6-chloropurine was developed. The key intermediate 6-chlro-2-nitro-9-pyranylpurine was obtained from N9-pyranyl protected 6-chloropurine with a yield of 85% in butyl ammonium nitrate and trifluoroacetic anhydride and using CH2Cl2 as solvent. Then，6-chlro-2-nitro-9-pyranylpurine reacted with NH4F with a yield of 82% in DMF followed by the ammonolysis in NH3/CH3OH solution. Finally，2-Fluoroadenine was obtained with a total yield of 58% through such a 4-step process. Chromatography was not necessary in the separating and purifying steps. The effects of protecting groups and reaction scales were investigated. The presented method avoided the toxic regents and expensive substrates and was simpler and safer，showing better practical application prospect.Key words：6-chlropurine；2-fluoroadenine；nitration；fluorination；synthesis；solvent extraction2-氟腺嘌呤（化合物1）是一种重要的医药中间体，用于核苷类抗病毒药物氟达拉滨[1]、磷酸氟达拉滨[2]、2-氟腺苷[3-4]等药物的合成，国内外需求量大。
6-氯鸟嘌呤核苷的合成
6-氯鸟嘌呤核苷的合成
1.原料：在合成6-氯鸟嘌呤核苷时，首先需要准备原料包括2-氨基-6-氯嘌
呤、5'-脱氧腺苷和三乙胺。
这些原料可以通过商业途径购买，确保质量符合要求。
2.反应条件：在合成过程中，需要将2-氨基-6-氯嘌呤与5'-脱氧腺苷进行磷
酸化反应，然后在三乙胺的作用下进行氯化反应，最终得到6-氯鸟嘌呤核苷。
3.合成步骤：首先将2-氨基-6-氯嘌呤与5'-脱氧腺苷进行磷酸化反应，磷酸
化反应可以通过使用磷酸二氢钾和磷酸二氢钠的混合溶液来实现。
然后将得到的产物在三乙胺的作用下进行氯化反应，氯化反应可以通过加入氯化钠和亚硝酸钠的混合溶液来实现。
最后通过重结晶得到目标产物6-氯鸟嘌呤核苷。
4.产物纯化：得到的6-氯鸟嘌呤核苷需要进行纯化，可以使用柱层析等方法
进行纯化，去除杂质，提高产物的纯度。
一种2-氨基-6-氯嘌呤的合成方法[发明专利]
![一种2-氨基-6-氯嘌呤的合成方法[发明专利]](https://img.taocdn.com/s3/m/0ac150e6b8f3f90f76c66137ee06eff9aef849a4.png)
(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201711421799.1(22)申请日 2017.12.25(71)申请人 中山市得高行知识产权中心（有限合伙）地址 528415 广东省中山市小榄镇宝丰小榄工业大道南25号二楼02室(72)发明人 谢小坚 梁荣强 (74)专利代理机构 北京天盾知识产权代理有限公司 11421代理人 胡凯(51)Int.Cl.C07D 473/40(2006.01)(54)发明名称一种2-氨基-6-氯嘌呤的合成方法(57)摘要本发明公开了化学合成技术领域的一种2-氨基-6-氯嘌呤的合成方法，该合成方法的具体步骤如下：S1：在干燥的反应瓶中加入200～300ml的1,2-二氯乙烷、40～60ml四氢呋喃以及20～30g的鸟嘌呤，滴加30～40ml的三氯氧磷；S2：反应液添加1～3g展开剂并滴入300～500ml 的混合溶液中，过滤后得到固体反应物；S3：将固体反应物与100～200ml的12％醋酸溶液混合于70～80℃下反应1～2h，得到湿品产物；S4：制得2-氨基-6-氯嘌呤粗品；S5：过滤水洗烘干制得2-氨基-6-氯嘌呤精品，本发明工序简单、安全，收率高，成本低，适宜推广应用，且在合成的过程中对设备的要求低，副产物少，反应条件温和，不会产生环境污染。
权利要求书1页 说明书3页 附图1页CN 108084184 A 2018.05.29C N 108084184A1.一种2-氨基-6-氯嘌呤的合成方法，其特征在于：该合成方法的具体步骤如下：S1：在干燥的反应瓶中加入200～300ml的1,2-二氯乙烷、40～60ml四氢呋喃以及20～30g的鸟嘌呤，于20～30℃下，滴加30～40ml的三氯氧磷，滴加完毕后保温搅拌1～3h；S2：随后升温回流反应，反应完毕后，反应液添加1～3g展开剂并滴入300～500ml的混合溶液中，反应1～3h，冰水冷却至10～15℃，过滤后得到固体反应物；S3：将固体反应物与100～200ml的12％醋酸溶液混合于70～80℃下反应1～2h，反应完毕后冷却至室温，抽滤，得到湿品产物；S4：将湿品产物加入到100～200ml的氢氧化钠溶液中于20～30℃下水解反应2～4h，随后添加促进剂参加反应，静置、过滤、水洗制得2-氨基-6-氯嘌呤粗品；S5：将2-氨基-6-氯嘌呤粗品溶于100～200ml的氢氧化钠溶液中，添加脱色剂脱色，过滤，滤液调节pH值至中性，过滤水洗烘干制得2-氨基-6-氯嘌呤精品。
2-氨基-6-氯嘌呤的合成方法[发明专利]
![2-氨基-6-氯嘌呤的合成方法[发明专利]](https://img.taocdn.com/s3/m/e8a189ccccbff121dd3683f5.png)
专利名称：2－氨基－6－氯嘌呤的合成方法
专利类型：发明专利
发明人：陈文华,刘巧云,丁敬敏,仝礼,任褚兵,张婷申请号：CN200710133649.0
申请日：20070927
公开号：CN101139348A
公开日：
20080312
专利内容由知识产权出版社提供
摘要：本发明涉及一种2－氨基－6－氯嘌呤(1)的合成方法，依次包括如下步骤：先将三氯氧磷在低温下滴入N，N－二甲基甲酰胺配成混合溶液，然后滴入鸟嘌呤(2)的1，2－二氯甲烷中反应得2－二甲氨基甲烯亚胺基－6－氯嘌呤(3)；该反应产物(3)滴入水中，分出有机相回收套用，水相用碱金属氢氧化物溶液调pH为3～5，加热反应得2－甲酰氨基－6－氯嘌呤(4)湿品；上述反应产物(4)湿品再在碱金属氢氧化物溶液中进行水解反应，然后用盐酸调节pH值，得2－氨基－6－氯嘌呤(1)粗品，最后纯化得目标产物(1)精品。
申请人：常州工程职业技术学院
地址：213164 江苏省常州市武进区隔湖中路3号
国籍：CN
代理机构：常州市天龙专利事务所有限公司
代理人：张萍
更多信息请下载全文后查看。
一种制备高纯度2
(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201710552625.2(22)申请日 2017.07.07(71)申请人 浙江工业大学地址 310014 浙江省杭州市下城区潮王路18号浙江工业大学(72)发明人 李坚军 应梦遥 苏为科 (74)专利代理机构 杭州浙科专利事务所(普通合伙) 33213代理人 吴秉中(51)Int.Cl.C07D 473/40(2006.01)(54)发明名称一种制备高纯度2-氨基-6-氯鸟嘌呤的合成方法(57)摘要本发明公开了一种制备高纯度2-氨基-6-氯鸟嘌呤的合成方法，该合成方法以式（II）所示的鸟嘌呤为原料，在有机溶剂中与Vilsmeier试剂于50-160℃温度下搅拌反应1-24h ，得到如式（III）所示的氯代中间体2-甲酰胺基-6-氯鸟嘌呤，所述如式（III）所示的氯代中间体在碱的水溶液作用下水解，分离纯化得到高纯度的式（I）所示的产物2-氨基-6-氯鸟嘌呤。
本发明通过对反应过程中生成的中间体进行分离，再进行下一步水解反应，得到高纯度的产物2-氨基-6-氯鸟嘌呤，经高效液相测定（HPLC）纯度达99.0%以上；本发明的合成方法收率良好，生产成本低，反应条件温和，操作简单，三废少，对环境友好，具有较大的实施价值和社会经济效益。
权利要求书2页 说明书5页CN 107312003 A 2017.11.03C N 107312003A1.一种制备高纯度2-氨基-6-氯鸟嘌呤的合成方法，其特征在于以式（II）所示的鸟嘌呤为原料，在有机溶剂中与Vilsmeier试剂于50-160℃温度下搅拌反应1-24h，得到如式（III）所示的氯代中间体2-甲酰胺基-6-氯鸟嘌呤，所述如式（III）所示的氯代中间体在碱的水溶液作用下水解，分离纯化得到高纯度的式（I）所示的产物2-氨基-6-氯鸟嘌呤。
2.根据权利要求1所述的制备高纯度2-氨基-6-氯鸟嘌呤的合成方法，其特征在于所述的Vilsmeier试剂由双(三氯甲基)碳酸酯与N,N-二取代酰胺在0-10℃温度下搅拌反应1h制得，所述的N,N-二取代酰胺优选为N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基-N-苯基甲酰胺中的一种；所述的双(三氯甲基)碳酸酯与N,N-二取代酰胺的投料物质的量比为1：3.0。
2-氨基-6-氯烟酸的合成工艺优化
广 东 化 工 2020年 第15期· 8 · 第47卷总第425期2-氨基-6-氯烟酸的合成工艺优化代正义1,2，路宇航1,2，黄文婧1,2，张梅1,2，姜西1,2，乐意1,2*，周志旭1,2*(1．贵州大学 药学院，贵州 贵阳 550025；2．贵州省合成药物工程实验室，贵州 贵阳 550025)[摘 要]2-氨基-6-氯烟酸合成是mTOR 抑制剂AZD8055、AZD2014等药物的重要中间体。
本文以2,6-二氯烟酸为原料对2-氨基-6-氯烟酸的合成进行了研究。
优化后的合成方法原料易得、后处理简便且产物纯度高，收率为90.2 %，适合工业化生产。
[关键词]2,6-二氯烟酸；2-氨基-6-氯烟酸；合成；工艺优化[中图分类号]TQ [文献标识码]A [文章编号]1007-1865(2020)15-0008-01Optimization of Synthesis Process of 2-amino-6-chioronatenic Acidnic AcidDai Zhengyi 1,2, Lu Yuhang 1,2, Huang Wenjing 1,2, Zhang Mei 1,2, Jiang Xi 1,2, Le Yi 1,2*, Zhou Zhixu 1,2*(1. School of Pharmaceutical Sciences, Guizhou University, Guiyang 550025； 2. Guizhou Engineering Laboratory for Synthetic Drugs, Guiyang 550025, China)Abstract: 2-Amino-6-chloroniacin is an important organic intermediate of mTOR inhibitors AZD8055 and AZD2014. In this paper, the target compound was synthesized by one-pot reaction with 2,6-dichloronicotinic acid as the starting material. The route has the advantages of low cost and easy availability, convenient post-treatment and high yield, and is suitable for industrial production. The total yield was 90.2 %.Keywords: 2,6-dichloronicotinic acid ；2-amino-6-chioronatenic acid ；synthesis ；process optimization烟酸类化合物是被广泛应用于农药和医药产品中，如新型高效除草剂烟嘧磺隆、吡氟酰草胺等[1]。
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
2 结论
以鸟嘌呤为起始原料 ,与二甲基甲酰胺和三氯氧 磷反应制得 2 - 氨基 - 6 - 氯嘌呤 。以鸟嘌呤计总收 率为 71%。该工艺操作简单 、安全 、收率高 、成本低 , 是生产 2 - 氨基 - 6 - 氯嘌呤的一种良好方法 。
参考文献 : [ 1 ] Schinazi R F, Keane T E, L iotta D C. Treatment of uro2
反应方程式 :
O
Cl
Cl
HN
N
H2N N N H
Ⅱ
(CH3) 2NCH POC l3
N
N
HC H3 C N
NNN H
CH3
Ⅲ
CH3COH
ON
N N aOH
N
N
HCl
HCNH N N H
H2N N N H
Ⅳ
Ⅰ
1 实验
1. 1 主要仪器与试剂
北京科仪电光仪器厂 XT - 5 显微熔点测定仪 (温 度计未校正 ) ;岛津公司 LC - 10Avp 高效液相色谱仪 ; 德国 B ruker Tensor - 27型红外光谱仪 ( KB r压片 ) 。
酯反应制备 2 - 氨基 - 6 - 氯嘌呤 ,尽管收率尚行 ,约
为 70% ,但制备 2, 4, 5 - 三氨基 - 6 - 氯嘧啶非常困 难 [6 ] ;路线五 : 由鸟嘌呤 ( Ⅱ) 与二甲基甲酰胺 (DMF)
在氯化剂作用下得 2 - 二甲氨基甲烯亚氨基 - 6 - 氯
嘌呤 ( Ⅲ) , Ⅲ经 酸 解 得 2 - 甲 酰 氨 基 - 6 - 氯 嘌 呤
Syn thesis of 2 - Am ino - 6 - chloropur ine
CHEN W en2hua, ZHAO Lei
(D epa rtm en t of A pplied Chem istry, Changzhou V oca tion College of Eng ineering and Technology, Changzhou 213004, Ch ina)
O
O
Cl
( Ⅳ) , Ⅳ再水解得 2 - 氨基 - 6 - 氯嘌呤 ( Ⅰ) ,总收率 60% [7 ] 。我们参照文献 [ 7 ]进行改进 ,改进后的工艺方 便 、简捷 ,易于工业化生产 。在合成 ( Ⅲ)时 ,文献 [ 7 ] 报道后处理时分解三氯氧磷无温度控制 ,如按其方法 合成得不到纯度高的 Ⅲ,且影响收率 。经实验证实 Ⅲ 在强酸性水溶液中 ,大于 15 ℃时 6 - 位上的氯开始水 解 ,因此控制反应液加入水中分解三氯氧磷时的温度 显得尤为重要 ,经改造后工艺要求 10 ℃以下分解三氯 氧磷 。分解结束 ,分去 1, 2 - 二氯乙烷有机相 ( 1, 2 二氯乙烷脱水回收套用 ) ,水相用液碱代替碳酸钠中 和 ,克服了碳酸钠中和时产生的大量二氧化碳气泡 ,便 于操作 ,同时革除了原文献中污染大的氨水重结晶 。 此工艺特点 :产品的纯度达到 99% ,含量 ≥99% ,以鸟 嘌呤计总收率达 71% ,操作简单 ,设备要求低 。现已 实现工业化生产 。
34
江 苏 化 工 2005年 6月
鸟嘌呤 (工业级 ,浙江诚意药业有限公司 ) ,其余 试剂为化学纯 。 1. 2 实验步骤 1. 2. 1 合成 2 - 二甲氨基甲烯亚氨基 - 6 - 氯嘌呤 (Ⅲ)
在干燥的反应瓶中 ,加入 200 mL 1, 2 - 二氯乙烷 、 40 mL DMF、20 g鸟嘌呤 ,然后于 20～30 ℃下 ,滴加 35 mL POCl3 ,滴完保温搅拌 1 h,然后升温回流 5 h,反应 完 ,冷却 ,反应液滴入 10 ℃以下的 300 mL 水中 ,分出 有机相回收套用 ,水相用 10% NaOH 调 pH 为 7 ～8。 然后抽滤得 Ⅲ,湿品不必烘干 , TLC检测为一个点 。展 开剂 V ( CH2 Cl2 ) ∶V ( CH3OH) = 9∶1。 1. 2. 2 合成 2 - 甲酰氨基 - 6 - 氯嘌呤 ( Ⅳ)
genital cancer w ith boron neutron cap ture therapy [ P ]. WO: 96 14 073, 1996 - 05 - 17. [ 2 ] Daves G D J r, Nobell C W , Roland K R, et al. Potential purine antagonistsⅩⅫ . The p reparation and reactions of cetain derivatives of 2 - am ino - 6 - purinethiol [ J ]. Journal of the American Chem ical Society, 1960, 82: 2 633～2 640. [ 3 ] Raymond H M , Lewis J R. Process for the p reparaton of 2 - m ino - 6 - chloropurine [ P ]. EP: 0 203 685, 1986 12 - 03. [ 4 ] James K C R. Preparation of 2 - m ino - 6 - chloropurine [ P ]. WO: 93 15 075, 1993 - 08 - 05. [ 5 ] Rainer S, Rainer R. Verfahren zur herstellung von 2 - a2 m ino - 6 - chloro purin und 2 - acylam ino - 6 - chloro purinen [ P ]. EP: 0 684 243 A1 , 1995 - 04 - 22. [ 6 ] Chrislopher H J. Process for the p reparation of 2 - am ino - 6 - chloropurine[ P ]. WO: 94 07 892, 1994 - 04 - 14. [ 7 ] IgiM asam i, Hayashi Taketo. M ethod for p roducing 2 - a2 m ino - 6 - halogenopurine and synthesis intermediate therefor[ P ]. EP: 543 095 A2 , 1993 - 05 - 26.
2 - 氨基 - 6 - 氯嘌呤 ( Ⅰ)又名 6 - 氯鸟嘌呤 ,是
合成法昔洛韦的重要中间体 ,还可用于抗癌消炎和降
血压药物的合成 [1 ] 。国内对其合成未见报道 。其合成
路线一 :采用鸟嘌呤与五硫化磷反应 , 6 - 位上引入巯
基 ,再与氯气反应得 1,此路线气味大 ,污染环二 :采用鸟嘌呤与三氯氧磷在
Abstract: 2 - Am ino - 6 - chloropurine ( Ⅰ) was synthesized from guanine as starting m aterial. In this p rocess guanine reacted w ith N , N - dimethylformam ide and phosphorus to give 2 - dimethylam inom ethyleneam ino - 6 chloropurine ( Ⅲ). ( Ⅲ) was hydrolyzed in 12% aqueous solution of acetic acid at 70 ℃ to p roduce 2 - formyl2 am ino - 6 - chloropurine ( Ⅳ). ( Ⅳ) was then hydrolyzed in a 10% aqueous solution of sodium hydroxide at 20 ℃, followed by neutralization w ith hydrochloric acid to have ( Ⅰ). The over yield calculated on guanine was 71%. Key words: guanine; 2 - am ino - 6 - chloropurine; synthesis
将湿品 Ⅳ加到 150 mL 10% NaOH溶液中于 20 ℃ 下水解反应 3 h,反应完在 20 ℃下用 1 ∶1 盐酸调 pH 为 7. 5,静止 、过滤 、水洗得 2 - 氨基 - 6 - 氯嘌呤粗品 。 在 20 ℃下 ,湿 2 - 氨基 - 6 - 氯嘌呤粗品溶于 130 mL 5%的 NaOH 溶液中 ,加活性碳脱色 0. 5 h,过滤 。滤液 加水至 1 000 mL ,用 5%盐酸调到中性 ,过滤水洗烘干 得 16 g 2 - 氨基 - 6 - 氯嘌呤 。以鸟嘌呤计收 率 为 71% (纯度 99% , 含量 ≥99% ) , m. p. : 300 ℃ (分解 ) [文献 [7 ] : 300 ℃ (分解 ) ]。经元素分析确证 ,用于制 得的法昔洛韦符合 [W S - 006 ( X - 006 ) - 99 ]药品标 准。
将湿品 Ⅲ与 100 mL 12%的醋酸溶液混合于 70 ℃ 下反应 1 h,反应过程中现象是先溶解后析出 。反应完 冷却至室温 ,抽滤 ,得 Ⅳ,湿品不必烘干 , TLC检测为一 个点 。展开剂为 V ( CH2 Cl2 ) ∶V ( CH3OH ) = 9∶1。 1. 2. 3 合成 2 - 氨基 - 6 - 氯嘌呤 ( Ⅰ)
①收稿日期 : 2005 - 02 - 25 作者简介 :陈文 华 ( 1963 - ) , 男 , 副 教 授 、高 级 工 程 师 , 硕 士 , 主 要 从 事 医 药 中 间 体 、原 料 药 合 成 和 教 学 。电 话 : 13961231271, E - mail: whchen@ email. czie. net。
第 33卷第 3期 2005年 6月
江 苏 化 工
J iangsu Chem ical Indu