2_氨基_6_氯嘌呤的合成

2 - 氨基 - 6 - 氯嘌呤 ( Ⅰ)又名 6 - 氯鸟嘌呤 ,是
合成法昔洛韦的重要中间体 ,还可用于抗癌消炎和降
血压药物的合成 [1 ] 。国内对其合成未见报道 。其合成
路线一 :采用鸟嘌呤与五硫化磷反应 , 6 - 位上引入巯
基 ,再与氯气反应得 1,此路线气味大 ,污染环境 ,且硫
代鸟嘌呤不稳定 [2 ] ;路线二 :采用鸟嘌呤与三氯氧磷在
Abstract: 2 - Am ino - 6 - chloropurine ( Ⅰ) was synthesized from guanine as starting m aterial. In this p rocess guanine reacted w ith N , N - dimethylformam ide and phosphorus to give 2 - dimethylam inom ethyleneam ino - 6 chloropurine ( Ⅲ). ( Ⅲ) was hydrolyzed in 12% aqueous solution of acetic acid at 70 ℃ to p roduce 2 - formyl2 am ino - 6 - chloropurine ( Ⅳ). ( Ⅳ) was then hydrolyzed in a 10% aqueous solution of sodium hydroxide at 20 ℃, followed by neutralization w ith hydrochloric acid to have ( Ⅰ). The over yield calculated on guanine was 71%. Key words: guanine; 2 - am ino - 6 - chloropurine; synthesis
酯反应制备 2 - 氨基 - 6 - 氯嘌呤 ,尽管收率尚行 ,约
为 70% ,但制备 2, 4, 5 - 三氨基 - 6 - 氯嘧啶非常困 难 [6 ] ;路线五 : 由鸟嘌呤 ( Ⅱ) 与二甲基甲酰胺 (DMF)
在氯化剂作用下得 2 - 二甲氨基甲烯亚氨基 - 6 - 氯
嘌呤 ( Ⅲ) , Ⅲ经 酸 解 得 2 - 甲 酰 氨 基 - 6 - 氯 嘌 呤
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江 苏 化 工 2005年 6月
鸟嘌呤 (工业级 ,浙江诚意药业有限公司 ) ,其余 试剂为化学纯 。 1. 2 实验步骤 1. 2. 1 合成 2 - 二甲氨基甲烯亚氨基 - 6 - 氯嘌呤 (Ⅲ)
在干燥的反应瓶中 ,加入 200 mL 1, 2 - 二氯乙烷 、 40 mL DMF、20 g鸟嘌呤 ,然后于 20～30 ℃下 ,滴加 35 mL POCl3 ,滴完保温搅拌 1 h,然后升温回流 5 h,反应 完 ,冷却 ,反应液滴入 10 ℃以下的 300 mL 水中 ,分出 有机相回收套用 ,水相用 10% NaOH 调 pH 为 7 ～8。 然后抽滤得 Ⅲ,湿品不必烘干 , TLC检测为一个点 。展 开剂 V Βιβλιοθήκη Baidu CH2 Cl2 ) ∶V ( CH3OH) = 9∶1。 1. 2. 2 合成 2 - 甲酰氨基 - 6 - 氯嘌呤 ( Ⅳ)
第 33卷第 3期 2005年 6月
江 苏 化 工
J iangsu Chem ical Indu
Vo
stry
l. 33 Jun.
No. 3 2005
应用与开发
2 - 氨基 - 6 - 氯嘌呤的合成
陈文华 , 赵 雷 ①
相转移催化剂四甲基氯化铵下 ,直接氯化再水解 ,制得
Ⅰ,这合成路线因鸟嘌呤低溶解性使产物收率低 ,约为
30% ,并且要使用大量的昂贵相转移催化剂 [3 ] ; 路线
三 :以鸟嘌呤与乙酐酰化制得 2, 9 - 二乙酰基鸟嘌呤 ,
再氯化 ,此合成路线需使用昂贵的相转移催化剂 [4, 5 ] ;
路线四 :采用 2, 4, 5 - 三氨 - 6 - 氯嘧啶与原甲酸三乙
(常州工程职业技术学院应化系 ,江苏 常州 213004)
摘要 :探讨了合成 2 - 氨基 - 6 - 氯嘌呤的工艺条件 。以鸟嘌呤为起始原料 ,由鸟嘌呤与二甲基甲酰胺和三氯氧磷 反应得 2 - 二甲氨基甲烯亚氨基 - 6 - 氯嘌呤 ,再在 12%的醋酸水溶液中于 70℃酸解得 2 - 甲酰氨基 - 6 - 氯嘌呤 , 在 10%的氢氧化钠水溶液于 20℃水解 ,接着中和得 2 - 氨基 - 6 - 氯嘌呤 。以鸟嘌呤计总收率为 71%。 关键词 :鸟嘌呤 ; 2 - 氨基 - 6 - 氯嘌呤 ;合成 中图分类号 : TQ463 + . 5 文献标识码 : A 文章编号 : 1002 - 1116 (2005) 03 - 0033 - 02
genital cancer w ith boron neutron cap ture therapy [ P ]. WO: 96 14 073, 1996 - 05 - 17. [ 2 ] Daves G D J r, Nobell C W , Roland K R, et al. Potential purine antagonistsⅩⅫ . The p reparation and reactions of cetain derivatives of 2 - am ino - 6 - purinethiol [ J ]. Journal of the American Chem ical Society, 1960, 82: 2 633～2 640. [ 3 ] Raymond H M , Lewis J R. Process for the p reparaton of 2 - m ino - 6 - chloropurine [ P ]. EP: 0 203 685, 1986 12 - 03. [ 4 ] James K C R. Preparation of 2 - m ino - 6 - chloropurine [ P ]. WO: 93 15 075, 1993 - 08 - 05. [ 5 ] Rainer S, Rainer R. Verfahren zur herstellung von 2 - a2 m ino - 6 - chloro purin und 2 - acylam ino - 6 - chloro purinen [ P ]. EP: 0 684 243 A1 , 1995 - 04 - 22. [ 6 ] Chrislopher H J. Process for the p reparation of 2 - am ino - 6 - chloropurine[ P ]. WO: 94 07 892, 1994 - 04 - 14. [ 7 ] IgiM asam i, Hayashi Taketo. M ethod for p roducing 2 - a2 m ino - 6 - halogenopurine and synthesis intermediate therefor[ P ]. EP: 543 095 A2 , 1993 - 05 - 26.
反应方程式 :
O
Cl
Cl
HN
N
H2N N N H
Ⅱ
(CH3) 2NCH POC l3
N
N
HC H3 C N
NNN H
CH3
Ⅲ
CH3COH
ON
N N aOH
N
N
HCl
HCNH N N H
H2N N N H
Ⅳ
Ⅰ
1 实验
1. 1 主要仪器与试剂
北京科仪电光仪器厂 XT - 5 显微熔点测定仪 (温 度计未校正 ) ;岛津公司 LC - 10Avp 高效液相色谱仪 ; 德国 B ruker Tensor - 27型红外光谱仪 ( KB r压片 ) 。
O
O
Cl
( Ⅳ) , Ⅳ再水解得 2 - 氨基 - 6 - 氯嘌呤 ( Ⅰ) ,总收率 60% [7 ] 。我们参照文献 [ 7 ]进行改进 ,改进后的工艺方 便 、简捷 ,易于工业化生产 。在合成 ( Ⅲ)时 ,文献 [ 7 ] 报道后处理时分解三氯氧磷无温度控制 ,如按其方法 合成得不到纯度高的 Ⅲ,且影响收率 。经实验证实 Ⅲ 在强酸性水溶液中 ,大于 15 ℃时 6 - 位上的氯开始水 解 ,因此控制反应液加入水中分解三氯氧磷时的温度 显得尤为重要 ,经改造后工艺要求 10 ℃以下分解三氯 氧磷 。分解结束 ,分去 1, 2 - 二氯乙烷有机相 ( 1, 2 二氯乙烷脱水回收套用 ) ,水相用液碱代替碳酸钠中 和 ,克服了碳酸钠中和时产生的大量二氧化碳气泡 ,便 于操作 ,同时革除了原文献中污染大的氨水重结晶 。 此工艺特点 :产品的纯度达到 99% ,含量 ≥99% ,以鸟 嘌呤计总收率达 71% ,操作简单 ,设备要求低 。现已 实现工业化生产 。
①收稿日期 : 2005 - 02 - 25 作者简介 :陈文 华 ( 1963 - ) , 男 , 副 教 授 、高 级 工 程 师 , 硕 士 , 主 要 从 事 医 药 中 间 体 、原 料 药 合 成 和 教 学 。电 话 : 13961231271, E - mail: whchen@ email. czie. net。
将湿品 Ⅲ与 100 mL 12%的醋酸溶液混合于 70 ℃ 下反应 1 h,反应过程中现象是先溶解后析出 。反应完 冷却至室温 ,抽滤 ,得 Ⅳ,湿品不必烘干 , TLC检测为一 个点 。展开剂为 V ( CH2 Cl2 ) ∶V ( CH3OH ) = 9∶1。 1. 2. 3 合成 2 - 氨基 - 6 - 氯嘌呤 ( Ⅰ)
Syn thesis of 2 - Am ino - 6 - chloropur ine
CHEN W en2hua, ZHAO Lei
(D epa rtm en t of A pplied Chem istry, Changzhou V oca tion College of Eng ineering and Technology, Changzhou 213004, Ch ina)
将湿品 Ⅳ加到 150 mL 10% NaOH溶液中于 20 ℃ 下水解反应 3 h,反应完在 20 ℃下用 1 ∶1 盐酸调 pH 为 7. 5,静止 、过滤 、水洗得 2 - 氨基 - 6 - 氯嘌呤粗品 。 在 20 ℃下 ,湿 2 - 氨基 - 6 - 氯嘌呤粗品溶于 130 mL 5%的 NaOH 溶液中 ,加活性碳脱色 0. 5 h,过滤 。滤液 加水至 1 000 mL ,用 5%盐酸调到中性 ,过滤水洗烘干 得 16 g 2 - 氨基 - 6 - 氯嘌呤 。以鸟嘌呤计收 率 为 71% (纯度 99% , 含量 ≥99% ) , m. p. : 300 ℃ (分解 ) [文献 [7 ] : 300 ℃ (分解 ) ]。经元素分析确证 ,用于制 得的法昔洛韦符合 [W S - 006 ( X - 006 ) - 99 ]药品标 准。
2 结论
以鸟嘌呤为起始原料 ,与二甲基甲酰胺和三氯氧 磷反应制得 2 - 氨基 - 6 - 氯嘌呤 。以鸟嘌呤计总收 率为 71%。该工艺操作简单 、安全 、收率高 、成本低 , 是生产 2 - 氨基 - 6 - 氯嘌呤的一种良好方法 。
参考文献 : [ 1 ] Schinazi R F, Keane T E, L iotta D C. Treatment of uro2