食品毒理学 第三章 外源化学物生物转化和生物转运

第三章外源化学物生物转化和生物转运外源化学物对机体的毒性作用，一般取决于两个因素：①外源化学物的固有毒性和接触量；②外源化学物或其活性代谢物到达作用部位的效率。

一、外源化学物的体内动态过程吸收→分布→生物转化（代谢）→排泄Absorption → Distribution → Metabolism → Excretion二、生物转运1. 生物膜的化学组成脂质双分子层基架，分子数超过蛋白质分子数100倍以上。

(稳定性和流动性)蛋白质镶嵌或贯穿于脂质双分子层中，各种功能的物质基础。

糖类多为短糖链，与膜脂质或蛋白质结合，形成糖脂或糖蛋白。

有的可作为膜受体的识别部分，特异性地和激素或递质分子相结合；有的则作为抗原物质，表达某种免疫信息液态/流动镶嵌模型（fluid mosaic model）以液态的脂质双分子层为基架,其中镶嵌着具有不同分子结构和不同生理功能的球形蛋白质。

3.意义生物膜这种液态/流动镶嵌结构与外源性化学物转运密切相关。

膜的流动性1. 使膜可以承受较大的张力和外形变化而不致破裂，即使发生较小的断裂，也可以自动融合修复；2. 使细胞具有变形能力生物膜与细胞物质、能量和信息的转换息息相关。

4.生物膜的功能5.生物膜的生物转运方式6.影响生物转运的因素外源化学物本身的结构、分子量的大小、脂/水分配系数的大小、带电性、与内源性物质的相似性等。

影响简单扩散的主要因素生物膜的浓度梯度、厚度、面积、脂/水分配系数、解离度等。

脂/水分配系数 (lipid/water partition coefficient)：化学物在含有脂和水的体系中，在分配达到平衡时在脂相和水相的溶解度比值。

第二节吸收吸收外源化学物从接触部位通过生物膜屏障进入血液循环的过程。

吸收部位消化道、呼吸道、皮肤；注射（皮下注射、肌肉注射和静脉注射）；染毒首过效应除口腔和直肠外，从胃和肠吸收到局部血管的物质都要汇入肝门静脉到达肝脏之后再进入体循环，未到体循环就被肝脏代谢和排泄的现象首过效应积极的保护作用（肝脏非靶器官）在吸收部位发生代谢后再进入体循环的现象都称为首过效应一、经消化道吸收消化道是水和食物中外源物的主要吸收部位，从口腔到直肠的各个部位都可吸收外源化学物，经消化道吸收主要在小肠内进行小肠是消化道中最长的部分1.吸收机制：简单扩散膜孔过滤载体中介吞噬或胞饮等脂溶性的非解离型的有机化学物分子以被动扩散方式通过消化道粘膜上皮层到达粘膜的血液外源化学物经膜孔(直径为0.4nm)滤过主要是较小(分子量小于200)的水溶性分子一些金属类可以经特异的转运载体机制吸收，如铬和锰可以通过铁转运机制吸收，铅可以利用钙转运机制吸收等一些颗粒物质如偶氮染料和聚苯乙烯乳胶可通过吞噬或胞饮作用进入小肠上皮细胞2. 影响胃肠道吸收的因素（1）外源化学物的性质固体物质且在胃肠中溶解度较低者，吸收差；脂溶性物质较水溶性物质易被吸收；同一种固体物质，分散度越大，与胃肠道上皮细胞接触面积越大，吸收越容易；解离状态的物质不能借助简单扩散透过胃肠粘膜而被吸收或吸收速度极慢。

（2）机体方面的影响胃肠蠕动情况(滞留时间)、胃肠道充盈程度（胃肠道内食物的量和质）、胃肠道酸碱度、胃肠道同时存在的食物和外源化学物、某些特殊生理状况、肠内菌丛的影响等。

胃肠道pH值与吸收物种差异不同动物间差异同物种不同部位的吸收差异很大口部分药物（如亚硝酸甘油、吗啡）。

胃酒精和少量水分。

大肠水分和无机盐、葡萄糖和一些药物。

小肠能力最强、种类最多。

是主要吸收的部位总结:主要营养物质的吸收（人体生理学）二、经呼吸道吸收①易溶于水的气体如二氧化硫、氯气等在上呼吸道吸收；②水溶液性较差的气体如NO、光气等则可深入肺泡，并主要通过肺泡吸收。

2③气态物质到达肺泡后，主要经简单扩散透过呼吸膜进入血液吸收效率：呼吸系统尤其是肺泡 > 消化道 > 皮肤影响因素血／气分配系数是气体在呼吸膜两侧的分压达到动态平衡时，在血液内的浓度与在肺泡空气中的浓度之比。

此系数愈大，气体愈易被吸收入血液。

例如乙醇的血／气分配系数为1300，乙醚为15，二硫化碳为5，乙烯为0.4，说明乙醇远比乙醚、二硫化碳和乙烯易被吸收。

三、经皮肤吸收外源化学物经皮肤的吸收量与其脂溶性成正比，与分子量成反比表皮损伤、皮肤潮湿程度、皮肤血流量等也会影响皮肤的吸收人体不同部位皮肤对毒物的通透性不同阴囊＞腹部＞额部＞手掌＞足底四、注射皮下注射、肌肉注射和静脉注射等是临床常用的给药方式。

在毒理学实验中对啮齿类动物还有腹腔内注射染毒。

吸收途径的毒理意义不同的吸收途径会影响外源化学物进入血液中的速度和浓度以及毒效应第三节分布概念分布是外源化学物吸收进入血液或淋巴液后，随体循环分散到全身组织器官的过程。

影响因素组织局部的血流量、游离型化学物的浓度梯度、从毛细血管向实质细胞的转运速度、外源化学物与组织的结合点和亲合程度等等一、外源化学物在体内的存在和运输溶解状态与血红蛋白结合吸附于红细胞表面或与红细胞膜上某些成分结合与血浆蛋白结合与血浆的有机酸形成复合物二、外源性化学物的器官分布及再分布分布（受血流量影响）开始阶段，器官或组织内外源性化学物的分布主要取决于器官组织的血液供应量。

血液供应愈丰富的器官，外源化学物分布愈多再分布（受相互亲和力影响）按照外源性化学物与器官的亲合力大小，选择性地分布在某些器官机体的特殊屏障影响分布不均衡的另一因素代谢快慢影响机体的特殊屏障血—脑屏障血—胎盘屏障血—眼屏障血—睾丸屏障……血-器官屏障三、外源性化学物的贮存进入机体内的外源化学物常出现在特定器官蓄积的现象。

靶器官及其以外的蓄积现象统称为贮存库。

贮存库的重要意义降低靶器官损伤的可能性外源性化学物进入机体后能否引起靶器官的损伤主要取决于外源性化学物能否在靶器官达到临界浓度。

在一定的染毒剂量范围内，贮存库是调节外源性化学物在靶器官浓度的重要因素，在一定程度上起到降低靶器官损伤可能性的作用。

机体潜在的一种隐患当机体受到某些外界因素的作用和影响时，原来蓄积在贮存库的外源性化学物又会大量释放入血，而造成毒性损害。

第四节排泄排泄是外源化学物及其代谢产物由机体向外转运的过程，是机体物质代谢过程中最后一个重要环节。

排泄途径（主要是经尿和胆汁）主要途径是肾脏，随尿排出；其次是经肝、胆通过消化道，随粪便排出；再次随各种分泌液排出（汗液、乳汁、唾液等）；挥发性化学物还可经呼吸道，随呼出气排出。

生物转化吸收→分布→生物转化（代谢）→排泄Absorption → Distribution → Metabolism → Excretion大多数活的有机体可以有效阻止水溶性有毒物质透过，但不能阻止其对绝大多数脂溶性有毒物质的吸收生物转化（biotransformation）概念外源化学物在机体内经酶催化发生的化学结构变化称为生物转化。

生物转化的产物称为代谢产物(metabolites)。

意义①水溶性增加不易通过生物膜进入细胞，容易排泄到尿和胆汁中②毒性降低生物转化之后，化学结构发生了变化，改变它和靶生物大分子之间的反应活性，影响外源化学物毒性生物转化反应结局代谢解毒经生物转化大部分外源化学物的代谢产物，毒性降低，易于排出体外，称为代谢解毒。

解毒反应代谢活化经生物转化一部分外源化学物毒性被增强的现象，称为代谢活化。

毒性增强（造成细胞毒性、致癌、致突变和致畸等）主要担负生物转化的器官是肝脏。

其他器官如肾脏、小肠、肺脏和皮肤、胎盘等的生物转化能力明显低于肝脏，称为肝外代谢过程。

按生物转化反应的先后顺序分①I相反应对脂溶性物质的氧化、还原和水解反应②Ⅱ相反应指一种或多种具有一定极性的外源化学物或I相反应产物与内源性辅助因子(结合基团)进行化学结合的反应第二节Ⅰ相反应Ⅰ相反应：指对脂溶性物质的氧化、还原和水解反应（包括羟基化、环氧化、脱氨基和脱硫基反应、-SH、-COOH等)，使脂溶性物质成为等等），使外源化学物暴露或产生极性基团(如-OH、-NH2易于反应的活性代谢物，即水溶性增高并适合于Ⅱ相反应的底物。

第三节Ⅱ相反应Ⅱ相反应是指具有一定极性的外源化学物与内源性辅因子(结合基团)进行化学结合的反应。

除乙酰基和甲基结合反应外，其他Ⅱ相反应都使外源化学物的水溶性显著增加，促进其排泄。

大多数Ⅱ相生物转化酶存在于胞浆，但UDP-葡糖醛酸转移酶是微粒体酶。

内源性辅因子需要经生物合成来提供。

一般可以将内源性辅因子作为体内的防御性因子，但有例外。

有些具有极性基团的外源化学物可以不经过Ⅰ相反应而直接参与Ⅱ相反应。

第四节影响生物转化的因素遗传生理因素、动物物种、性别、年龄等2.1 外源化学物代谢酶的诱导诱导(induction)指有些外源化学物可使某些代谢过程催化酶系的酶蛋白的合成量增加，伴有活力增强。

能引起酶诱导的物质称为诱导剂(inducer)。

P-450系的诱导剂有5类：①巴比妥类，如苯巴比妥(PB)诱导2B1/2、2C、3A1/2；②多环芳烃类，如3-甲基胆蒽(3MC)、TCDD(2,3,7,8-四氯二苯二恶烷，二恶英)等，诱导1A1/2；③醇／酮，如乙醇、异烟阱，诱导2E1；④甾类，如孕烯醇酮16α-腈、地塞米松，诱导3A1/2；⑤氯贝特(安妥明)类过氧化物酶体诱导剂，诱导4A1/2。

此外,多氯联苯(PCB)兼有PB和3MC样诱导作用。

诱导剂对外源化学物代谢和毒作用的影响：(1) 如果化学物仅经一个途径代谢，诱导可增加其代谢速率。

如该化学物经此途径代谢解毒，诱导可降低毒性。

(2) 如果化学物经几个途径代谢，而仅有一个途径被诱导，诱导可改变这些代谢途径间的平衡，增强或降低毒性。

(3) 如被诱导的同工酶不涉及某化学物的代谢，则诱导不影响该化学物的代谢。

(4) 诱导还可能改变酶促反应的立体化学特异性。

抑制作用类型(1) 抑制物与酶的活性中心发生可逆或不可逆性结合。

(2) 两种不同的化学物在同一个酶的活性中心发生竞争性抑制。

(3) 减少酶的合成。

(4) 破坏酶。

(5) 变构作用。

(6) 缺乏辅因子。

马来酸二乙酯可耗尽GSH，抑制其他化学物经GSH结合代谢。

3. 其他因素营养状态、疾病等。