第九章 抗生素

第九章抗生素

⏹第一节抗生素的概况

⏹一、抗生素的定义

⏹抗生素是生物在其生命活动过程中产生的一种代谢产物或其人工衍生物，它们在很

低浓度时就能抑制或影响它种生物的生命活动。

⏹抗生素产生者包括微生物、昆虫、寄生虫、癌细胞等多种生物。

⏹抗生素种类很多，其化学结构、作用机制和抗菌谱各异，在医疗、农业、畜牧业等

方面应用十分广泛。

⏹抗生素是一类最重要的化学治疗剂

⏹第一个抗生素——青霉素在上世纪40年代问世，至今已寻找到9千多种新的抗生

素和合成过7万多种半合成抗生素，但其中只有50-60种是临床上常用的抗生素。

⏹抗生素的化学结构

⏹抗生素的化学结构多样，如氨基酸衍生物、寡肽类、多肽类、多肽-大环内脂类、含

嘌呤或嘧啶类、糖苷类、糖苷-大环内脂类、乙酸或丙酸衍生物、多烯或多炔类抗生素等。

⏹抗菌谱

⏹抗生素的作用对象有一定的范围，称之为抗菌谱。

⏹分为广谱抗生素（如氯霉素、金霉素、土霉素、四环素等）

⏹窄谱抗生素（如青霉素、多粘菌素等）。抗生素的抗菌性能具有选择性作用、选择

性毒力和引起细菌的耐药性。

⏹二、拮抗作用和抗生素

⏹一类微生物抑制或杀死它类微生物的作用称为微生物间的拮抗作用(antagonism)。

⏹1877年，巴斯德——同一培养基两种不同微生物有拮抗现象

⏹1890年，Garperini——放线菌

⏹1929年，Flemming——青霉素

⏹1943年，Waksman——链霉素（土壤）

⏹三、抗生素的抗菌性能

⏹抗生素作用到菌类的生理方面，干扰菌类的一种或几种代谢机能。作用特点如下：

⏹1、选择性作用结构和代谢方式不同，抗生素的作用方式也不相同

⏹青霉素——G＋，多黏菌素——G－，

⏹氯霉素、四环素、金霉素等——G＋、G－，

⏹2、选择性毒力：构成感染症化学治疗的基础。

⏹3、引起细菌的耐药性：有一些菌株调整或改变代谢途径

四、新抗生素的寻找目标：

1、抗肿瘤

2、抗耐药性金黄色葡萄球菌,大肠杆菌和结核杆菌

3、抗绿脓杆菌和变形杆菌

4、抗小型病毒

⏹第二节细菌对抗生素耐药性的生化机理

⏹五种类型：

⏹（1）产生导致抗生素失效的酶；

⏹（2）改变对抗生素敏感的部位；

⏹（3）降低细胞透过抗生素的能力；

⏹（4）产生药物，将药物泵出体外；

⏹（5）耐药性遗传结构和传播。

一、耐药菌产生导致抗生素失效的酶

1、β-内酰胺环的破裂导致β-内酰胺类抗生素的失效

2、乙酰化导致氯霉素失效

金黄色葡萄球菌和大肠杆菌耐药标记都在质粒中。氯霉素经乙酰化转变为3-乙酰和1、3-二乙酰衍生物

3、磷酸化、腺苷酰化或N-乙酰化导致氨基环醇类抗生素的失效酶(促钝化)

钝化作用可分为三种类型：

（1）磷酸化，由磷酸转移酶催化，磷酸供体是ATP

（2）腺苷酰化，由腺苷转移酶催化；

（3）N-乙酰化，由乙酰基转移酶催化。

磷酸化和腺苷酰化在-OH基上进行，乙酰化在-NH上进行

⏹二、耐药菌改变对抗生素敏感的部位

⏹例如链霉素由于核糖体30S亚基中的S12蛋白质的改变而产生耐药性。S12蛋白质

的两个部位发生单一氨基酸置换，这种置换是由于染色体基因突变的结果。S12蛋白质中氨基酸的置换引起30S亚基结构的改变，因而不再能与链霉素结合，这样链霉素也就不能抑制蛋白质的生物合成而起抑菌作用。

⏹耐利福霉素的菌株，由于染色体突变，改变了复制酶或称依赖RNA的RNA聚合

酶的β-亚基，其结果使复制酶不能与抗生素结合。

⏹三、耐药菌降低细胞透过抗生素的能力

⏹（1）合成一种通透障碍物。

⏹（2）耐药菌基因突变影响通透系统的某一部分，使转运某抗生素的功能部分或全

部丧失。

⏹（3）产生转运抗生素的拮抗系统。耐四环素的菌株，能诱导产生四环素转运的拮

抗系统，此系统是染色体外基因所决定的。

⏹四、耐药性的遗传结构和传播

⏹细菌的耐药基因：染色体上或质粒

⏹染色体和质粒在细菌细胞中各自独立存在，都是复制子，都是自我复制的遗传单位。

⏹质粒可以通过转导或接合在细菌群体中进行耐药性的传播。

⏹五、产生药泵，将药物嘣出体外

⏹细菌产生的一种主动转运方式，将进入细胞内的药物泵出至胞外

⏹第三节抗生素的抗菌作用机理

⏹抗生素的抗菌作用，主要是抑制微生物细胞新陈代谢的某些环节或某些酶系统。

⏹抗生素的作用机理归结如下：

⏹1、抑制核酸的合成；

⏹2、抑制蛋白质的合成；

⏹3、改变细胞膜的通透性；

⏹4、干扰细胞壁的形成；

⏹5、作用于能量代谢系统和作为抗代谢物。

⏹一、抑制核酸的合成

⏹有些抗生素，如放线菌素、丝裂霉素（自力霉素）、光神霉素（光辉霉素）、亚德里

亚霉素和色霉素A3等能和DNA结合，使DNA失去摸板功能，从而抑制它的复制和转录。起着DNA摸板功能的抑制剂作用。

⏹另一些抗生素，如：利福霉素、利福平等是通过与细菌RNA聚合酶的结合而抑制

转录的起始。

⏹（一）放线菌素D (放线菌素K2（更生霉素）)

⏹放线菌素D特异性地与双链DNA非共价结合，使之失去作为RNA合成的模板功

能。

⏹放线菌素D的环肽堵塞了小沟，妨害RNA聚合酶沿DNA模板继续移动，因而阻

断RNA链的延长。

⏹（二）丝裂霉素C (自力霉素)

⏹在细胞内形成氢醌衍生物，与DNA反应时引起DNA双链间的共价交联，阻止了双

链的拆开，而抑制了DNA的复制

⏹氮丙啶基和氨甲酰基参与形成交联。

⏹鸟便嘌呤和胸腺嘧啶都参与和丝裂霉素C的结合，但鸟便嘌呤更容易与丝裂霉素C

结合。

⏹（三）利福霉素和利福平（萘氢醌）

⏹利福霉素，特别是利福平是细菌的依赖DNA的RNA聚合酶的特效抑制剂。专门抑

制转录的起始，但并不妨碍聚合酶DNA模板的结合。

⏹干扰RNA链的第一个磷酸二酯键的形成，阻断RNA新链的起始，但并不影响链的

延长即：不影响已在合成的RNA链的转录。

⏹利链菌素的作用方式也是与聚合酶的β亚基结合，但是它除了阻断转录起始之外同

时发生阻断RNA链的延长。

⏹二、抑制蛋白质的合成

⏹mRNA是蛋白质合成的模板。蛋白质合成大体上可分为四个阶段：

⏹（1）氨酰-tRNA的合成；第一步氨基酸的活化；第二步活化氨基酸的转移；

⏹（2）肽链合成的起始；

⏹（3）肽链的延长；

⏹（4）肽链合成的终止。

⏹干扰蛋白质合成的抗生素包括利福霉素类，氨基糖苷类，四环素类和氯霉素

⏹能抑制蛋白质生物合成的抗生素很多。

⏹抑制蛋白质生物合成的几个主要环节的抗生素作用机理：

抑制氨酰-tRNA的形成（吲哚霉素）

抑制蛋白质合成的起始（链霉素、庆大霉素、卡那霉素、新霉素、春日霉素等）

抑制肽链的延长（四环素、氯霉素、红霉素、麦迪霉素、螺旋霉素等）

抑制蛋白质合成的终止(氯霉素、嘌呤霉素等)

⏹三、改变细胞膜的通透性

⏹与细菌的细胞膜相互作用而影响膜的渗透性，这对细胞具有致命的作用。以这种方

式作用的抗生素有多粘菌素和短杆菌素。

⏹多肽类抗生素具有表面活性剂的作用，能降低细菌细胞膜的表面张力，改变细胞膜

的通透性，甚至破环膜的结构，使氨基酸、单糖、核苷酸、无机盐离子等外漏，影响细胞正常代谢，致使细菌死亡。

⏹四、干扰细胞壁的形成

⏹抑制细胞壁的合成会导致细菌细胞破裂死亡，以这种方式作用的抗菌药物至少包括

青霉素类和头孢菌素类，哺乳动物的细胞没有细胞壁，不受这些药物的影响。

⏹青霉素、头孢菌素、杆菌肽、D-环丝氨酸、磷霉素和万古霉素等对细菌细胞壁合成

具有抑制作用。但它们抑制生物合成的环节和方式可以不同。

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