变态反应性疾病特异性免疫治疗药物临床研发指导原则

变态反应性疾病特异性免疫治疗药物临床

研发指导原则

Clinical development of products for specific immunotherapy for the treatment of allergic diseases

2008年11月 欧盟EMEA发布

2010年3月 药审中心组织翻译

比利时优时比制药有限公司翻译

药审中心最终核准

目录

执行概要 (3)

1.引言 (3)

2.适用范围 (4)

3.法律依据 (4)

4.主要指南正文 (5)

4.1 病人特征和病人选择 (5)

4.2 除了变应原之外的治疗药物 (6)

4.3 临床试验的策略和设计 (7)

4.4 儿童人群的疗效 (13)

4.5 安全性 (14)

定义和缩写 (15)

变态反应性疾病特异性免疫治疗药物临床研发指导原则

执行概要

本指南旨在为变态反应疾病的特异性免疫治疗（例如鼻结膜炎与昆虫毒素变态反应的处理与长期治疗）所用变应原药物（例如以活性成份为基础的药物：变应原浸出物、重组变应原、纯化天然变应原、改良变应原）的研发过程中试验设计、产品疗效与安全性相关内容进行明确规定。

1.引言

全球范围内变异性疾病如过敏性鼻炎/过敏性鼻结膜炎、过敏性哮喘和食物过敏的增加与环境因素、遗传易感性变化和潜在的变应性免疫反应自然病程有关。当暴露于变应原后受影响的患者会出现免疫球蛋白E（IgE）介导的过敏反应，随后出现不同器官或系统的相关症状。这些变应原主要为花粉、螨虫、动物毛、霉菌、昆虫毒素和食物中的蛋白成份。

除应用药物对症治疗外，恰当的预防措施和免疫调节治疗等长期治疗策略也有重要的作用。特异性免疫治疗是指过敏患者应用变应原制品多次重复给药，激活机体免疫调节机制，从而持续缓解患者此后暴露于自然变应原后的过敏症状以及对药物的需求，改善生活质量。

特异性免疫治疗是吸入性变应原和昆虫毒液引起的变态反应性疾病可靠的治疗方法，可缓解疾病相关症状 [1,2,3,5]。IgE介导的食物过敏是造成急性过敏症和过敏相关死亡的重要病因，但目前缺乏有效的治疗措施。有关食物变态反应性疾病特异性治疗的临床研究尚未结束，但有关舌下用药的初步结果已经发表[4]，食物变态反应性疾病特异性治疗已经纳入欧盟第七框架研发计划。

尽管导致特异性免疫治疗临床疗效的机制目前尚不完全清楚，但通过研究可能的作用机制后发现，免疫治疗可能会改变变态反应疾病的病程。特异性免疫治疗会伴有变应原特异性“封闭”抗体IgG（如IgG4和IgA）的增加，变应原特异性IgE反应的降低或不变，以及效应细胞（如肥大细胞、嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞）的招募和活化减少。这些作用均由T淋巴细胞反应的变化所致。免疫治疗可导致免疫偏离现象，使过敏触发的以产生IL-4和IL-5为主的Th2型反应向以产生干扰素γ与IL-2为特征的Th1型反应的有利方向偏离，并诱导T

调节细胞增加IL-10的产生和TGF-β的表达。

上述免疫学变化伴随着变应原诱导的T细胞依赖的皮肤/肺迟发性过敏反应的抑制，成功的特异性免疫治疗在停止治疗后可显示有明显的抑制病情的作用。然而迄今为止作用机制尚未完全明确，而且前述免疫应答反应的变化并不能预测疾病的临床转归。尽管如此，我们仍建议临床研究进一步明确免疫学变化与临床转归之间的关联。

截至目前特异性免疫治疗评估研究的设计在用药剂量、研究持续时间、纳入标准、终点选择、数据分析以及环境变量的控制等方面存在很大的差异。

2.适用范围

本指南旨在为特异性免疫治疗药物临床研发提供指导意见，从而使这类研究结果的判定更具可比性。

指南适用于特异性免疫治疗相关的所有临床研究，不考虑受累器官/系统（如鼻，上/下气道，多器官/全身反应）、变应原（花粉，螨虫，动物毛或皮屑，霉菌，昆虫毒素，食物）、变应原制品类型（浸出变应原，纯化变应原，改良变应原，吸附性变应原）及给药途径（皮下给药或舌下给药）。

指南不适用于非变应原引起的异位性皮疹/皮炎或非过敏性哮喘。

3.法律依据

本指南应与2001/83/EC导则（修订版）、欧盟其他适用指南及ICH指南一起解读。这些指南包括但不限于：

CPMP/EWP/2455/02 过敏性鼻结膜炎治疗药物临床研发指南

CPMP/EWP/908/99 CPMP 临床研究多因素问题注意事项

CPMP/EWP/1776/99 缺失数据注意事项

CPMP/2330/99 Meta分析或关键研究申请注意事项

CPMP/EWP/2863/99 基线协同变异校正注意事项

CPMP/EWP/2922/00 哮喘治疗药物临床研究指南备忘录

CPMP/ICH/2711/99, ICH Topic E11 Step 4 儿科药品临床研究指南备忘录 CPMP/ICH/363/96, ICH Topic E9 Step 4 临床研究统计学原理指南备忘录 CPMP/ICH/364/96, ICH Topic E10 Step 4 临床研究对照组选择指南备忘录 CPMP/BWP/243/96 变应原药物指南备忘录

CPMP/BWP/304831/07 变应原药物生产及质量条款指南（草案）

EMEA/CHMP/BMWP/101695/2006 生产过程变更后生物制品可比性指南

CPMP/ICH/5721/03, ICH Topic Q5E Step 5 生产过程变更后生物制品可比性指南备忘录

CPMP/ICH/377/95, ICH Topic E2A Step 4 临床安全性资料处理：加速定义与标准

CPMP/ICH/137/95, ICH Topic E3 Step 5 临床研究报告格式与内容

CPMP/ICH/378/95, ICH Topic E4 Step 5 药物注册支持性剂量反应资料 CPMP/ICH/135/95, ICH Topic E6 (R1) Step 5 优良临床试验规范指南

4.主要指南正文

4.1 病人特征和病人选择

4.1.1 诊断

参加特异性免疫治疗试验的病人，需详细记录进入研究之前的过敏史。

IgE介导的疾病史，例如过敏性鼻炎/鼻结膜炎或过敏性哮喘需要至少连续2年的季节性发作，或者一年常年性发作才被认可，同时这些诊断需要符合目前的国际指南[6, 7]。

昆虫毒液过敏史需要有详细的过敏症状的描述，同时需要根据评分系统对昆虫叮咬部位评分。[8]

4.1.2 病人选择

患有过敏性气道疾病的受试者其对应的变应原数量存在差异。很少病人是对单一变应原过敏，大多数病人对多组变应原过敏，多变应原可能在过敏谱的尾端出现。因此，在特异性免疫治疗研究中，很难入选只对单一变应原过敏的患者。但是，应当尽可能入选对有限的几种变应原过敏的患者。总之，需要记录可能发挥作用的变应原，通过适当的检测，排除其它变应原造成的影响。对于特异性免疫治疗的变应原，以及其它可能对研究结果产生偏倚的变应原，需要进行皮试和IgE水平测定（验证过的变应原特异的IgE定量检测系统）。这对于由花粉或者霉菌引起的季节性过敏性鼻炎/鼻结膜炎，以及通常由尘螨或毛皮动物引起的常年性过敏性鼻炎/鼻结膜炎很重要。患者可以同时对季节性和常年性的变应原都过敏，这使得研究的复杂程度增加。但是，不是所有的敏感性都有临床有关性。