影响药物作用的因素

影响药物作用的因素

众所周知,文献中所载各种药物的作用及其强度、时间等资料都就是根据实验室或临床研究结果的数据统计所得的均数或其它综合值。医学研究中许多事物现象都呈正态分布。药物作用也不例外,在个体上的表现必然会有差异。其次,任何实验研究或临床研究都就是在某种一定的条件(药物制剂,用药方案,机体状态与环境等)下进行的,如果这些条件有了改变,则个体差异就会更为明显。例如,由于遗传或其它原因(如年龄、疾病等),有的病人对某些药物特别敏感(高敏性),有的病人则能耐受较大剂量(耐受性),甚至有人对某些药物可以产生特殊反应(特异质)。所以,在临床用药时必须考虑可能影响药物作用的各种因素！研究用药的个体化(individualization),才能得到良好效果。

影响药物作用的主要因素分为药物、机体状态与环境条件等三个方面。

一、药物方面的因素

1、剂量问题一次给药时药物作用的量效关系比较容易掌握。在连续给药时还须考虑两次给药之间的间隔时间。通常按照在一定时间内给药总剂量不变的原则,两次给药间隔时间长则每次的用药量就较大,而血药浓度的波动也较大。这时就必须注意峰浓度就是否可能超过最低中毒浓度,谷浓度就是否可能低于最低治疗浓度等问题。为了减小血药浓度的波动,可以缩短给药间隔时间。这时必须适当减少每次用药量,以免蓄积中毒。静脉点滴给药时血药浓度的波动最小,但滴入药液的浓度与滴人速度必须经计算后予以控制。在安全性较大的药物,在首剂时可给以适当的“突击剂量”,以便缩短到达血药稳态浓度的时间。

2、药物剂型问题同一药物的不同剂型吸收速率与分布的范围可以不同,从而影响药物起效时间、作用强度与维持时间等。皮下或肌内注射吸收较口服为快,水溶液的吸收又比油溶液或混悬液为快;口服给药时溶液剂型吸收最快,散剂次之,片剂与胶囊等须先崩解,故吸收较慢。一般说来,吸收快的剂型药物血浓度的峰值较高,单位时间内排出也较多,故维持时间较短。吸收太慢则血药峰浓度可能太低而影响疗效。

为了达到不同目的,设计了多种特殊的药物剂型。例如,糖衣片(胶囊)可避免苦味。肠溶片或胶囊可减少药物对胃的刺激。缓释制剂可使药物缓慢释出,而控释制剂controlled release preparation)能使药物以近似恒速释放,不仅延长药效,且能减少血药浓度的波动。有时还可能有其它优点。例如,微孔膜包衣控释片就是以胃肠道不能溶蚀的多聚物与少量水溶性“微孔物质”

(如十二烷基硫酸镁、蔗糖等)混同制成包衣、包裹水溶性药物片心而成。此类片剂在肠内因“微孔物质”被溶解而形成微孔,药物小分子可从微孔扩散而出,不仅可以延缓释出速度,延长作用时间,还能减少药物制剂中可能存在的大分子杂质的释出。如在药物上接上一个特殊的“定向载体”,引导药物向其一定的靶组织定向分布,不仅可以增加靶组织内的药物浓度,提高疗效,而且因减少靶组织以外的药物分布而可以减少不良反应。例如,将某种单克隆抗体连接到抗肿瘤药物上,把药物导向肿瘤部位分布,就是提高抗肿瘤药物疗效的途径之一。将药物包裹在双分子脂质膜中制成的脂质体制剂,与细胞膜的亲与力高,也能起类似作用。近年开发了一些经皮肤全身给药的剂型,例如,将硝酸甘油制成贴膜剂,贴在前胸,药物透皮缓慢吸收。这类制剂有作用持久与药物不首先经肝而无首过效应的特点。还有所谓“贮库剂型”,指将药物小片植入皮下,药物缓慢释放,发挥持久作用,如长效避孕药。必须指出,多数缓释剂型的剂量往往高于普通剂型的一次用量,由于个体差异,有的病人也可能在应用缓释剂型后产生较预想为高的血药浓度,甚至发生不良反应。对此临床医师必须警惕。

3、制药工艺问题提取与纯化等制药工艺的精粗,影响药物杂质的含量。杂质或不纯物如不能除净,可能会影响药物本身的作用,大分子杂质还可能导致过敏反应等。因此,制药纯度就是应该重视的一个问题。制药工艺的差异,包括所用赋形剂的不同,可能导致药物颗粒大小不同而影响药物吸收。因此,同一种药物的制药工艺不同的两种片剂,虽然其纯度、崩解度等项指标都符合规定,在服用后血药浓度却也可能有相当大的差异,甚至相差数倍,疗效当然也大不相同。故制剂工艺应有严格的控制。作为临床医师则应在用药过程中密切观察病人对同一药物的不同制剂的反应有无差异。如有差异则应追查其原因。

4、复方制剂(成药)问题复方制剂实即联合用药的一种方便病人服用的制剂,应该考虑药物的相互作用。必须指出,复方制剂的成分及各自的剂量均已固定,因此未见得能适应每个病人的需要,不太符合“药物治疗必须个体化”的精神。医师在使用这类制剂时要根据病人情况,有选择地重点观察病人的某些方面的反应！以便据以调整用药。

二、机体方面的因素

1、年龄不同年龄的病人对药物的作用的反应可能有较大的差异。因为在机体生长发育以及衰老等过程的不同阶段,各项生理功能与对药物的处置能力都可能有所不同,从而影响药物的作用。老年人及儿童期尤其值得注意。

(1)老年人:老年人的主要器官功能有所减退。例如,肝代谢某些药物的能力可能降低,肾小球滤过率与肾小管分泌功能均有所下降,故应用相同剂量的药物时老人的血药浓度要比青年人高,

半衰期则延长,有的药物可相差数倍。例如,肌注青霉素G20万u,1、5h后老人(70～81岁)的血药浓度为青年人(15～30岁)的3倍;3h后老人为青年的13倍。另一方面,各器官生理功能的老年性变化常使靶组织(器官或细胞)对药物作用的敏感性发生改变,整体的代偿调节功能也降低,因而

常表现为对药物的耐受能力减小。例如,老人对多种中枢神经抑制药的反应增强,有时老人对某些药物还会表现特异的反应,例如,用阿托品易出现兴奋,甚至产生精神失常;用苯巴比妥也能出

现兴奋、烦躁,应用不啡可能出现敌对情绪等。总之,给老年人用药一般规定只用成人剂量的3/4,如用成人剂量则可能常常发生药物过量。但也有相反情况,老年人对某些药物的反应较成人为弱。例如,老年人β肾上腺素受体的密度与对配体的亲与力有所降低,故对β受体激动药的作用反应较青年、成年人为弱。因此,应该根据不同药物及病人的情况具体分析,慎重选择药物与决定其剂量。

(2)儿童:儿童,特别就是幼儿,身高体重均较成人为小,不能按成人剂量用药,这就是不言而喻的。但儿童不就是小型成人,在解剖、生理、病理等方面都与成人有所不同,而且正处于生长发育阶段,多种功能参数存在着年龄依赖性的发展变化,因此,儿童用药不能将成人剂量简单地按

体重比例递减。例如,小儿胃肠道吸收功能的特点,使多种药物口服吸收明显比成人为少;小儿肌群小,皮下脂肪少,肌内注射时易引起周围血管收缩而影响吸收;相反,小儿,特别就是新生儿,皮肤角化层薄,药物易穿透吸收,局部用药也易致中毒,如用“樟脑丸”(萘)保藏的衣服也可致新生儿溶血性贫血,阿托品滴眼也可引起全身反应。又如,小儿血浆蛋白结合药物的能力较低,血中游离药物较成人为多,故在血药浓度相同时药物对小儿的作用较成人为强。加上年龄越小时血脑屏障功能越不完善,药物越容易进人中枢神经系统,例如不啡、可待因等,儿童特别敏感而易引起中毒。儿童肝肾功能尚未完全发育成熟,某些药物代谢酶活性不足,肾血流量,肾小球滤过率与肾小管分泌功能较小,因而代谢与清除药物较慢,更易引起药物作用过强或中毒反应。例如,新生儿用氯霉素后因不能形成葡萄糖醛酸酯排泄而可致“灰婴综合征”,氨基糖苷类抗生素也易发生中毒。小儿体液占体重的比例较成人为大,对影响水盐代谢与酸碱平衡的药物比成人更为敏感。另一方面,儿童对有一些药物,如强心苷,却又较成人更能耐受。更有一些药物儿童反应可能与成人完全不同,例如,加巴喷丁(gabapentin或叫Neurontin)就是一种抗癫痫的有效新药,对成人就是效果肯定的,但对儿童却有毒,12岁以下儿童应予禁用。总之,儿童对药物的反应与成人既有量上的不同,也可能发生质上的区别,在新药选用时更应特别慎重。因此,儿童用药就是一个复杂的问题,特别就是药物剂量历来就是儿科医生关注的重点。目前临床采用的几种计算儿童用药剂量的办法各有优缺点,应根据儿童年龄与发育情况及所用药物的特点,采用合适的计算方法,并考虑可能影响