基团保护
第五章 基团保护和去保护
2．与被保护分子能有效的结合 保护基与被保护分子形成的结构，必须能经受住随后所 要发生的主要反应条件的作用，而不致于被破坏。 例如， 为了使醛基在碱性条件或氧化条件下不发生变化 ，就要选择醇将它制成缩醛保护起来。因为缩醛是一种双醚 键结构，对碱或氧化剂很稳定。但在酸性条件下却经不住“ 考验”，必然发生水解而复原。此即去掉保护基的办法。 3．在保持分子的其他部分结构不损坏的条件下易除去 假如保护基引入不易，除去困难，或者虽容易引入，而 去掉时会损坏分子的其他部分结构，这样的保护基反而会导 致合成的失败。至少是会影响合成路线的简捷性。这样的基 团也不便作为保护基。 二、保护基的实例应用 例1 设计5-甲基-5-羟基-2-已酮的合成路线
1）分析 TM俗名敏克静，是一种抗过敏药，用于寻麻 疹、神经性皮炎等的治疗。
从结构上看，以哌嗪为母体，两端有两个活性中心— —仲二胺。但是，两端所引入的取代基不同，应分别作处 理，故拆开如下：
前已介绍，可用铵盐形式保护。
(2) 合成 首先合成原料。 a) 间－甲基苄基氯的制备：
b)α-（对-氯苯基）苄基溴的制备：
（4）变成氨基甲酸酯 a) 试剂合成：
b) 实施保护：
作用：对酸、碱、氧化剂均稳定。 去除：
二、醇类——羟基的保护 1. 特性 醇易氧化，易烷化成醚，酰化成酯，仲醇和叔醇还容易脱水。 2．保护法 常用有三种方法： （1）成醚 保护：
作用：对格氏试剂、还原剂LiAIH4、氧化剂CrO3均稳定。 去除：
b. 催化 是指对整个反应的活化。现在较好的催化剂是N ， N ＇ - 二 环 己 基 碳 化 二 亚 胺 （ N ， N ＇ -DiCycIohexyIcarbodiimide）简称DCC。 （a）制备：
基团的保护
12.4 基团的保护（P209）保护基应满足下列3点要求（李209）：(1) 保护基在温和条件下容易引入所要保护的分子。
(2) 保护基与被保护基形成的结构能够经受住保护阶段所发生的反应的条件，而不起反应。
(3) 保护基易于在温和条件下除去，即可以在不损及分子其余部分的条件下除去，而且对反应物分子不起其他作用(如不会因空间效应而引起立体结构的变化)。
一、羟基的保护醇与酚都容易被氧化、烷基化和酰基化（酚羟基使苯环易于氧化）。
但有不同，仲醇和叔醇常易脱水，有时要加以阻止。
保护醇类ROH 的方法一般是将羟基制成醚类ROR ′或酯类ROCOR ′，前者对氧化剂或还原剂都有相当的稳定性。
这是羟基保护的主要方法。
（一）形成甲醚类（讲）先用碱脱去羟基的质子，再与合成子+CH 3作用，如使用试剂NaH ／(CH 3)2SO 4、CH 3I/OH -或(CH 3)2SO 4/OH -。
ROH ROCH 3333对RMgX 、LiAlH 4、CrO 3、碱稳定。
C 6H 5OH C 6H 5OCH 3C 6H 5OH CH 3I 或(CH 3)2SO 4-HI对RMgX 、LiAlH 4、CrO 3、碱稳定。
（二）形成混合型缩醛⑴ 四氢吡喃醚ROTHP （Tetrahydropyranyl ）（讲）制备时，使用二氢吡喃与醇类在酸催化下进行加成作用。
对RMgX 、LiAlH 4、CrO 3、碱、金属氢化物稳定。
（前讲义）ROH O ,TsOH,Et O ROH +2欲恢复到醇类，则在酸性水溶液中进行水解，即可脱去保护基团。
（三）形成乙酸酯类(ROCOCH 3)用乙酐在吡啶中将一级、二级醇转变为乙酸酯，吡啶是用来吸收生成的乙酸（巨167）：ROH ROCOCH 3K 2CO 3溶液(CH 3CO)2O 吡啶-CH 3OH ROH二、二醇的保护三、羰基的保护 最重要的是形成缩醛和缩酮。
缩醛和缩酮的保护基不与碱、氧化试剂或亲核试剂(如H -，RMgBr)作用，而通常以酸水解回复到羰基。
有机化学-保护基团
MeO MeOOC HO COOMe OH
OMe MeOOC COOMe O O
TsOH
LiAlH4
HOH2C O O
CH2OH
OCH3 OH TsOH O O
OH
糖类，甘油
H2C OH HC OH H2C OH
CH3COCH3 HCl
H2C O HC O H2C OH
脱保护： 稀酸水溶液，rt; 或加热。
O (CH3CO)2O, Py
O
HO
AcO
O (CH3CO)2O, Py HO AcO
O
苯甲酸酯类似乙酸酯可用于羟基的保护。适用于有机 金属试剂(如有机铜)、催化氢化、硼氢化物还原、路 易斯酸、氧化反应等时的羟基保护。就水解而言，苯 甲酸酯作为保护基比乙酸酯稳定。苯甲酸酯的裂解去 保护同样一般采用碱性水解或醇解，有时也可以用锂 铝氢还原法去保护。
苯甲酸酯的裂解去保护同样一般采用碱性水解或醇解有时也可以用锂铝氢还原法去保护27三形成缩酮上述的甲醚苄醚叔丁基醚等简单醚保护基在上保护基或去保护时常常需要酸性条件这对于一些含有对酸敏感的基团的化合物显然是不合适的
第七章 保护基团 (protective groups)
参考文献： T. W. Greene, Protective groups in organic synthesis, third edition
ROCH2Ph
优先保护伯醇
Br
BnBr, NaH, DMF -70-40oC
Br
H OH
OH
97%
H OH
OCH2Ph
4.形成硅醚 硅醚保护：Me3Si（TMS）， Et3Si（TES）， tBuMe2Si(TBDMS), t-BuPh2Si(TBDPS), i-Pr3Si(TIPS).
有机合成课件保护基团
要点二
详细描述
在有机合成中，酮是一种常见的反应物和产物，但它的羰 基容易受到氧化和还原等反应的影响。为了保护酮的羰基 ，可以使用各种保护基团，如甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧 羰基等。这些保护基团可以与酮形成稳定的化学键，从而 避免酮参与不必要的反应。
THANKS
谢谢
详细描述
在有机合成中，羧酸是一种常见的反应物和产物，但它的羧基容易受到脱羧和氧化等反应的影响。为了保护羧酸 ，可以使用各种保护基团，如甲酯、乙酯、丙酯等。这些保护基团可以与羧酸形成稳定的化学键，从而避免羧酸 参与不必要的反应。
醛基保护基团的应用实例
总结词
醛基保护基团能够保护醛免受氧化和还原等反应的影响。
保护。
硅氧基
如三甲基硅氧基，常用 于醇的保护，易于脱去
。
磷酸酯基
如磷酸三乙酯、磷酸三 丁酯等，适用于醇的保
护，并可耐强酸。
氨基保护基团
乙酰基
常用于伯胺的保护。
苯磺酰基
适用于仲胺和叔胺的保护，可 在酸性条件下脱去。
甲磺酰基
适用于仲胺的保护，可在酸性 条件下脱去。
丙酮肟基
适用于伯胺的保护，可在酸性 条件下脱去。
羧基保护基团
甲酯基
常用于羧酸的保护，可在碱性条件下脱去。
苯甲酯基
适用于不活泼羧酸的保护，可在碱性条件下 脱去。
乙酯基
适用于羧酸的保护，可在碱性条件下脱去。
氨基甲酸酯基
适用于羧酸的保护，可在酸性或碱性条件下 脱去。
醛基保护基团
烯丙基
常用于醛的保护。
苯甲酰基
适用于醛的保护，可在酸性条件下脱 去。
乙酰基
亲核加成反应
在形成氮-保护基团时，通常发 生亲核加成反应，即试剂进攻有 机物中的硝基、磺酸酯等基团，
第九章基团保护
3.苄醚 苄醚
用于保护糖类及氨基酸中的醇羟基
4．烯丙醚 ．
烯丙醚可用醇与烯丙基溴在碱催化下制备。 在中等酸性及碱性条件下是稳定的
5．三甲基硅烷醚 ．
优点：引入及脱去的条件均非常缓和。 方法：在有机碱（如吡啶）存在下加入氯代三甲基硅烷以及在酸性催化 剂存在下加入六甲基三硅烷胺。
保护剂：三甲基硅烷、二甲基异丙基硅烷基、二甲基叔丁基硅烷 基、三苄基硅烷基等。
第九章 基团保护在药物合成中的应用
4学时 学时
学习目标： 学习目标： 了解基团保护的含义、方法及其应用，理想保护基的 要求； 掌握醇、酚羟基的保护方法，了解各类保护法特点、 脱保护方法及其应用； 掌握氨基的保护方法，了解各类保护法的特点、脱保 护方法及其应用； 掌握羧酸的O—H键和硫醇的S—H键的保护方法，了解 各类保护法的特点、脱保护方法及其应用； 掌握醛、酮羰基的保护方法，了解各类保护法的特点、 脱保护的方法及其应用。
Br
CuBr2/AI2O3 CCI4
Br
Br
SO2Na RX
AI2O3 超声波
SO2R
习
题
1．在什么情况下需要进行基团的保护，基团保护的含义是什么？ 对理想保护基的基本要求有哪些？ 2.常用的醇、酚羟基的保护方法有哪些？举2—3例说明其应用。 3.常用的氨基的保护方法有哪些？举例说明其应用。 4.常用的羧酸的O—H键和硫醇的S—H键的保护方法有哪些？ 举例说明其应用。 5.常用的醛、酮羰基的保护方法有哪些？各大类举一例说明其应用。
保护氨基的基团：苄基及苯甲基 苄基 用胺与氯化苄在碱存在下，制备胺的单及双苄基衍生物。双苄基衍 物可以选择催化氢化氢解为单苄基衍生物，进一步催化氢化或钠/液 氨还原，可将苄基脱去。 三苯甲基 三苯甲基的主要优点是易于在缓和条件下脱去。 在多肽合成中，三苯甲基可用于保护α-氨基酸的氨基，应用于青霉 素的合成中。由于位阻大，不仅屏障了氨基，也有利于形成β-内酰 胺小环。
第十一章基团保护与活化在药物合成中的作用
（2）硫缩醛保护基：
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三、羧酸的O 键及硫醇的S 三、羧酸的O-H键及硫醇的S-H键的保护
3．硫醇酯保护基 （1）常用的硫醇酯保护基： 巯基可以生成S-脂肪酸酯（RCOSR’）、S-芳香酸酯 （ArCOSR’）、S-烷氧羧酸酯（ROCOSR’）、S-烷基氨 基甲酸酯（RNHCOSR’）及二硫碳酸酯（RSCOSR’）等 衍生物来保护。
式中，t-BuOK为叔丁醇钾；Rh(1)=RhCl(PPh3)3；DABO为二氮杂 双环[2.2.2]辛烷。
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一、醇、酚羟基的保护
4．苄醚保护基 ． (1)苄醚的制备与脱除: (2)应用实例:
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一、醇、酚羟基的保护
5．三苯基甲醚保护基 ． (1)三苯基甲醚的制备与脱除:
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一、醇、酚羟基的保护
（3）异亚丙基缩酮 ）
黑 , 醋霉菌
发 烟硫 酸
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一、醇、酚羟基的保护
2．环状原甲酸酯保护基 核糖核苷在酸催化下，可与原甲酸三甲酯 或三乙酯进行原酸酯交换生成相应的2’,3’-O-烷 氧次甲基衍生物。
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一、醇、酚羟基的保护
3．环状碳酸酯保护基 ． （1）D-呋喃葡萄糖-1,2,5,6-二碳酸酯
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三、羧酸的O 键及硫醇的S 三、羧酸的O-H键及硫醇的S-H键的保护
（3）硫醚保护基的脱保护： 用银盐可以只脱去半胱氨酸中的S-三苯甲基， 而用80％乙酸则仅脱去半胱氨酸中的N-三苯甲基。
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三、羧酸的O 键及硫醇的S 三、羧酸的O-H键及硫醇的S-H键的保护
基团保护方法
基团保护方法
以下是 8 条关于基团保护方法的内容：
1. 嘿，你知道吗，有一种基团保护方法叫酯化保护！就像给基团穿上一件坚固的盔甲。
比如在合成复杂分子时，为了不让某个基团捣乱，我们就可以把它变成酯呀。
这多神奇！
2. 哇塞，还有醚化保护呢！这就好比给基团罩上一个保护罩。
举个例子，在一些反应里，我们把基团醚化，让它乖乖待着，不影响我们想要的反应进行。
3. 听我说呀，酰胺化保护也很厉害哟！就如同给基团找了个安全的小窝。
比如说，特定情况下，把基团变成酰胺，它就安稳啦。
4. 嘿呀，你晓得不，硅烷化保护超有用的呀！它简直是基团的超级保镖。
就像在某些精细合成中，用硅烷化给基团提供强大保护。
5. 哇哦，苄基化保护可是不能小瞧的呢！这就好像给基团围了一道篱笆。
想想看，特定反应需要的时候，苄基化保护能发挥大作用呢。
6. 咦，酰基化保护也很棒呀！它像是给基团戴上了一顶特别的帽子。
比如在某些合成路线里，酰基化保护让反应顺顺利利的。
7. 嘿，还有烷氧基甲基化保护呢！这不就是给基团安排了一个专属房间嘛。
在一些复杂反应体系中，这种保护方法太实用啦。
8. 哎呀呀，卤代保护也不容忽视啊！简直是基团的秘密武器。
像在一些情况下，卤代一下，起到的保护作用可大着呢！总之，基团保护方法多种多样，各有各的神奇之处，我们可得好好掌握呀！。
第7章基团的保护
CH2Cl O OH 砒 啶 或 Ph 3CCl 苄醚 O CPh3 CH2
H2
/ Pd-C 催化氢 解
或 Na / C2H5OH
OH H2O, HOAc r. t. 易水解
三 苯甲醚
（5）叔丁基醚 叔 丁 基 醚 对 强 碱 性 条 件 稳 定， 但 可 以 为 烷 基 锂 和
Grignard 试 剂 在 较 高 温 度 下 进 攻 破 坏。 它 的 制 备 一 般 用
2、缩醛和缩酮衍生物
（1）四氢吡喃醚
O OH , TsO H O O 混合型缩醛结构 H2O ， H+ OH
Et 2O
H+ O O
RO H RO H O
-H
+
RO
O
一元醇在TsOH存在下与二氢吡喃作用生成四氢吡喃醚。 对碱、格氏试剂、烷基锂、氢化铝锂、烃化剂和酰化剂均稳定。
缺点是：不能用于在酸性介质中进行反应。此外，若用于旋光性醇， 由于引入了一个新的手性中心，将导致生成非对映异构体的混合物， 分离困难，造成产率降低。然而它在室温条件下，即能进行催化水解。
O R R'
(MeO)3CH, MeOH InCl3(5mol%) Cyclohexane reflux HO(CH2)nOH InCl3(5mol%)
第二节 羟基的保护
①
RR'C-CH2CH2OH OH R'H + RCOCH2CH2OMgX
H2O
+
RCOCH2CH2OH + R'MgX
③ Na R''X ②
RCOCH2CH2OR''
④ R'MgX H3O
基团保护方法及其应用
三、缩醛和缩酮衍生物
方法：
1．环缩醛（酮）衍生物
2．环状碳酸酯衍生物
1．环缩醛（酮）衍生物
在酸性催化剂存在下加入六甲基三硅烷胺。
引入及脱去的条件均非常缓和
广泛应用于保护糖、甾体及其它醇的羟基，同时可降低 它们的极性。
5.三甲基硅烷醚保护基
脱除方法：在稀醇溶液中加热回流 例如：前列腺素的合成
举例：缩氨酸的合成
L -丝氨酸用HMDS/TMSCl 处理转化为三甲基衍生物，
随后与光气反应环化得中间体。
脱甲酰基方法：用碳酸氢钾/稀甲醇或其他缓和碱
性试剂如非常稀的氨/甲醇。
应用举例
2.乙酸酯保护基
方法：用乙酐、乙酰氯、乙酸乙酯、乙酸五氟苯酯等试剂进行酰化。 在应用乙酐或酰氯时，可用吡啶、DMAP、TMEDA以及三氟化硼的乙醚复
合物来催化。
乙酸乙酯若以三氧化二铝或二氧化硅为载体，以硫酸氢钠为催化剂，可
应用，又反过来推动和提高了许多更加复杂的天然有机物和
药物的合成水平和速度。两者互相影响，形成了在多肽、核
酸、大环抗生素、甾体和生物碱等全合成工作的迅猛发展 。
理想保护基的要求
引入保护基的试剂应易得、稳定及无毒； 保护基不带有或不引入手性中心；
保护基在整个反应过程中是稳定的；
保护基的引入及脱去，收率是定量的； 脱保护后，保护基部分与产物容易分离。
己二烯、甲酸、甲酸铵等。
应用举例
抗肿瘤药阿糖胞苷的合成 ：用苄基保护阿拉伯糖
的羟基
4.烯丙醚保护基
在中等酸性及碱性条件下稳定 脱保护方法：强碱；缓和的条件下过渡金属试剂
Rh(1)、IBiblioteka (1)、Pd(0) 用于寡糖的合成
有机合成中的保护基团
有机合成中的保护基团在有机化学合成中，保护基团是一种重要的工具，用于保护化合物中的特定官能团或功能基团，以防止其在反应条件下发生不必要的变化或分解。
通过使用适当的保护基团，有机化学家能够实现高选择性和高收率的合成反应，从而有效地构建复杂的有机分子。
本文将介绍一些常见的保护基团及其在合成过程中的应用。
一、醇的保护基团1. 苄基（Bn）- 苄基是最常用的醇保护基团之一，它通过醇和苄溴化物反应制备。
苄基在碱性条件下可以容易地被去除，因此是一个理想的保护基团。
它广泛应用于糖类、多羟基醇和其他含醇化合物的合成中。
2. 丙二酰基（Ac）- 丙二酰基是另一种常用的醇保护基团。
丙二酰基化反应通常在醇和丙酰氯或丙二酸酐的存在下进行。
这个保护基团可以在碱性和酸性条件下容易去除，适用于多数醇类化合物的保护。
二、羧酸的保护基团1. 甲酯基（MeO）- 甲酯基是最常用的羧酸保护基团，在碱性或酸性条件下都可以容易去除。
甲酯化反应通常在酸催化下进行，可以实现选择性地保护羧酸基。
2. 苄基（Bn）- 苄基也可以用作羧酸的保护基团，它通过羧酸和苄溴化物反应制备。
苄基保护基团在碱性条件下容易去除，适用于一些特殊的有机合成反应。
三、胺的保护基团1. 丙酰胺基（AcNH）- 丙酰胺基是最常用的胺保护基团之一。
它通过胺和丙酰氯反应制备，可以在酸性条件下容易去除。
丙酰胺基在多肽合成和其他涉及胺基反应的有机合成中广泛应用。
2. 苄基（Bn）- 苄基也可以用作胺的保护基团，它通常通过胺和苄溴化物反应制备。
苄基在碱性条件下可以容易去除，适用于一些特殊的有机合成反应。
四、醛和酮的保护基团1. 乙二醇基（EG）- 乙二醇基是最常用的醛和酮的保护基团，它通过醛或酮和乙二醇反应制备。
乙二醇基在酸性条件下可以容易去除，适用于多数醛酮化合物的保护。
2. 氧代硅基（Si OR）- 氧代硅基是另一种常用的醛和酮保护基团，通过醛或酮和硅醇反应制备。
氧代硅基在酸性条件下可以容易去除，并可以通过适当的硅硫化剂在碱性条件下去除。
有机合成中的基团保护
有机合成中的基团保护在有机合成中，某些不希望起反应的官能团，在反应试剂或反应条件的影响下而产生副反应，这样就不能达到预计的合成目标，因此，必须采取措施保护某些官能团，待完成反应后再除去保护基，使其复原。
1、保护措施必须符合如下要求①只对要保护的基团发生反应，而对其它基团不反应；②反应较易进行，精制容易；③保护基易脱除，在除去保护基时，不影响其它基团。
2、常见的基团保护措施①羟基的保护在进行氧化或某些在碱性条件下进行的反应,往往要对羟基进行保护。
a.防止羟基受碱的影响，可用成醚反应。
b.防止羟基氧化可用酯化反应。
②对羧基的保护羧基在高温或碱性条件下，有时也需要保护。
对羧基的保护最常用的是酯化反应。
③对不饱和碳碳键的保护碳碳双键易被氧化，对它们的保护主要用加成反应使之达到饱和。
；④对羰基的保护（以信息题出现）羰基，特别是醛基，在进行氧化反应或遇碱时，往往要进行保护。
对羰基的保护一般采用生成缩醛或缩酮的反应。
（缩醛或缩酮）（缩酮）生成的缩醛或缩酮水解又变成原来的醛或酮。
3、题例解析例1、已知下列信息：①烯键在一定条件下氧化可生成二元醇：②醛能发生如下反应生成缩醛：缩醛比较稳定，与稀碱和氧化剂均难起反应，但在稀酸中温热，会水解为原来的醛。
现有如下合成路线：试回答下列问题：(1)写出A、B的结构简式：________、________。
(2)写出反应Ⅲ的化学方程式：________。
解析：由题给信息知，欲使CH2=CH—CHO变为CH2OH—CHOH—CHO，需将C=C双键氧化，而—CHO对氧化剂敏感，故应先进行保护，待C=C双键氧化完毕，再将醛基还原出来，故合成路线为：答案：(1)A：CH2=CH=CH(OC2H5)2 B：CH2OH—CHOH—CH(OC2H5)(2)CH2OH—CHOH—CH(OC2H5) CH2OH—CHOH—CHO＋2C2H5OH例2、已知胺(R—NH2)具有下列性质：−R—NHCOCH3＋CH3COOH(Ⅰ)R—NH2＋(CH3CO)2O−→−R—NH2＋CH3COOH(Ⅱ)R—NHCOCH3＋H2O−→硝基苯胺是重要的化工原料，其合成路线如下：(1)a、c、e分别为________。
基团的保护
12.4 基团的保护（P209）保护基应满足下列3点要求（李209）：(1) 保护基在温和条件下容易引入所要保护的分子。
(2) 保护基与被保护基形成的结构能够经受住保护阶段所发生的反应的条件，而不起反应。
(3) 保护基易于在温和条件下除去，即可以在不损及分子其余部分的条件下除去，而且对反应物分子不起其他作用(如不会因空间效应而引起立体结构的变化)。
一、羟基的保护醇与酚都容易被氧化、烷基化和酰基化（酚羟基使苯环易于氧化）。
但有不同，仲醇和叔醇常易脱水，有时要加以阻止。
保护醇类ROH 的方法一般是将羟基制成醚类ROR ′或酯类ROCOR ′，前者对氧化剂或还原剂都有相当的稳定性。
这是羟基保护的主要方法。
（一）形成甲醚类（讲）先用碱脱去羟基的质子，再与合成子+CH 3作用，如使用试剂NaH ／(CH 3)2SO 4、CH 3I/OH -或(CH 3)2SO 4/OH -。
ROH ROCH 3333对RMgX 、LiAlH 4、CrO 3、碱稳定。
C 6H 5OH C 6H 5OCH 3C 6H 5OH CH 3I 或(CH 3)2SO 4-HI对RMgX 、LiAlH 4、CrO 3、碱稳定。
（二）形成混合型缩醛⑴ 四氢吡喃醚ROTHP （Tetrahydropyranyl ）（讲）制备时，使用二氢吡喃与醇类在酸催化下进行加成作用。
对RMgX 、LiAlH 4、CrO 3、碱、金属氢化物稳定。
（前讲义）ROH O ,TsOH,Et O ROH +2欲恢复到醇类，则在酸性水溶液中进行水解，即可脱去保护基团。
（三）形成乙酸酯类(ROCOCH 3)用乙酐在吡啶中将一级、二级醇转变为乙酸酯，吡啶是用来吸收生成的乙酸（巨167）：ROH ROCOCH 3K 2CO 3溶液(CH 3CO)2O 吡啶-CH 3OH ROH二、二醇的保护三、羰基的保护 最重要的是形成缩醛和缩酮。
缩醛和缩酮的保护基不与碱、氧化试剂或亲核试剂(如H -，RMgBr)作用，而通常以酸水解回复到羰基。
第五篇基团保护
ROH
NaOH,Me2SO4
Me3SiI ,CHCl3
ROCH3
一、羟基的保护基团
脱去甲基保护基，回复到醇类，通常使用 Lewis酸，如BBr3及Me3SiI，也就是引用硬软酸碱 原理（hard-soft acid and base principle），使氧原 子与硼或硅原子结合（较硬的共轭酸），而以溴离 子或碘离子（较软的共轭碱）将甲基（较软的共轭 酸）除去。
Ketal (acetal) Dithioketal Oxothioketal
Cyanohydrin 羟腈 Aminonitrile
Dioxolane 二氧戊环 Oxazolidine 咪唑烷
Imidazolidine Thiazolidine 噻唑烷 Dithiolane 二硫戊烷
Dithiane 二噻烷
(iii)1N HCl
Et
O
R2C=O
HOCH2CH2OH,H+ H3O+
O CH2 R2C
O CH2
三、羰基的保护
CO2CH3 HOCH2CH2OH
TsOH
O
benzene (86%)
CH2OH O
CH2OCOCH3 O
CO2CH3 O O LiAlH4 (67%) CH2OH O O
CH3COCl
BnO
O
Me N
O
O
HO OH
三、羰基的保护
保护羰基的方法可分为二种：
一是形成缩酮或其对等物
R CO
R'
RX
C R' Y
醛基是最容易形成缩醛或对等物的羰基，而苯环上 的酮基则是反应性最低的羰基。
一般说来，反应性是：
醛基 > 链状羰基（环已酮）> 环戊酮 > α,β-不饱 和酮 > 苯基酮。
第九章基团保护课件
第三节 羧酸的O—H键 及硫醇的S—H键的保护
羧酸分子-OH中的氢常用酯的形式来保护。巯基保护主要有硫醚、 硫缩醛及硫醇酯三类。
一、羧酸衍生物
1.取代乙酯 取代乙酯是使乙酯的乙基上增加取代基后，使酯基易发生烷氧键
断裂，乙基以烯的形式消除。 取代乙基有：β,β,β-三氯乙基，甲硫乙基，对硝基苯硫乙基和对
的化合物。 苄基在芳香环或次甲基上取代可以改变其对酸的敏感
性. 在苄基上连有给电子基时，能促进苄酯的酸催化烷氧
键断裂，而连吸电子基时则增加酯对酸水解的稳定性.
二、硫醇衍生物
1.硫醚 是硫醇保护基
常见的保护基有苄基、取代苄基、三苯甲基及叔丁基硫醚 通常用亲核性取代反应来制备
制备方法: 在碱催化下，将硫醇转变为亲核性更强的硫醇盐离子， 再与试剂反应。或将醇、烯、卤代物在酸催化下，生成碳正离子， 然后再与硫醇反应。
剂存在下加入六甲基三硅烷胺。
保护剂：三甲基硅烷、二甲基异丙基硅烷基、二甲基叔丁基硅烷 基、三苄基硅烷基等。
二、羧酸酯衍生物
1.甲酸酯
特点是易于形成，并可以在乙酰基及其他酰基存在下选择性地 脱除。 甲酰化的方法，可以用90%甲酸；70%甲酸中含少量的过氯 酸；甲酸/醋酐的吡啶溶液；甲乙酸酐/吡啶以及DMF和苯甲酰氯的加 成物等法制备。脱甲酰基则可用碳酸氢钾/稀甲醇或其他缓和碱性试 剂
硫缩酮对绝大多数碱性或中性反应条件是稳定的 硫缩酮（醛）用Raney镍氢解还原成相应的烃基
用酸断裂硫缩醛（酮）结果常常不令人满意。可在不同溶剂中用 汞盐、或在丙酮中用氯化汞与碳酸镉处理。也可以采用氯化硫酰 在湿硅胶存在下，室温氧化脱去保护，可以得定量收率的酮。
三、烯醇和烯胺衍生物
1.烯醚和硫代烯醚
保护基团方法大全
保护基团方法大全Protecting Groups in Organic Synthesis选择保护基的原则：(1) 保护基的供应来源，包括经济程度。
(2) 保护基团必须能容易进行保护，且保护效率高。
(3) 保护基的引入对化合物的结构论证不致增加过量的复杂性，如保护中忌讳产生新的手性中心。
(4) 保护以后的化合物必须承受的起以后进行的反应和后处理过程。
(5) 保护基以后的化合物对分离、纯化、各种层析技术要稳定。
(6) 保护基团在高度专一的条件下能选择性、高效率地被除去。
(7) 去保护过程的副产物和产物能容易被分离。
呼之即来，挥之即去。
呼之即来，挥之即去。
切莫请神容易，送神难。
切莫请神容易，送神难。
羟基的保护基1). 酯类保护基 t-BuCO (Piv); PhCO; MeCO; ClCH2CO et al.OH HO OH OHPivCl (1eq) Py-CH2Cl2 0-25 oCHOOO90% Nicolaou, K. C.; Webber, S. E. Synthesis, 1986, 453酯类保护基的除去(cleavage) 碱性条件下水解，水解能力：t-BuCO(Piv) < PhCO < MeCO < ClCH2CO 常用的碱：K2CO3, NH3, NH2NH2, Et3N, i-Pr2NEt et al 去除Piv一般用较强的强碱体系，如KOH/H2O, LiAlH4, DIBAL, KBHEt3OTBDMS TBDMSO O O OTBDMSDIBAL(2.5eq) CH2Cl2, -78 oCTBDMSOOH95% Nicolaou, K. C.; Webber, S. E. Synthesis, 1986, 453ClCH2CO的去除可以用硫脲，氨/甲醇，苯，吡啶水溶液，NH2CH2CH2SH, NH2CH2CH2NH2, PhNHCH2CH2NH2 等除去。
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冰乙酸（30min，r.t.）。
用于多肽合成中含羟基氨基酸和甾类化合物合成时醇羟基
的保护
3. 苄醚保护基
用于保护糖类及氨基酸中的醇羟基 苄醚常常是结晶性固体，对碱、某些亲核试剂及氧化剂、氢
化铝锂等是稳定的。
脱除方法：氢解
10%Pd-C是最常用的催化剂，另外，
Raney-Ni，Rh-Al2O3也是常用的氢解催化剂。或环己烯、环
强亲核试剂（如碘化镁、碘化甲基镁、碘化锂在2,4,6—三
甲基吡啶中回流、氨基钠/六氢吡啶、乙硫醇钠、丙硫醇钠、 对甲苯硫酚钠等）
应用举例
常用三卤化硼为脱甲基试剂。反应条件温和，可
于室温下进行。三氯化硼可选择性的对羰基邻位 的甲氧基脱除保护。
OMe COOMe MeO COOMe BCl3 MeO
三甲基硅烷醚脱保护基
举例：前列腺素的合成
二、形成羧酸酯衍生物
方法：
甲酸酯
乙酸酯
苯甲酸酯及其衍生物
1.甲酸酯保护基
特点是易于形成，并可以在乙酰基及其他酰基存在
下选择性地脱除。
保护方法:可以用90%甲酸；70%甲酸中含少量的过
氯酸；甲酸/乙酐的吡啶溶液；甲乙酸酐/吡啶以及 DMF和苯甲酰氯的加成物等 。
基团保护反应
当一个化合物有多个官能团时，假如想在官能团A处进行
转换反应，而不希望影响到分子中其他官能团B、C等时，
常先使官能团B、C等与某些试剂反应，生成其相应的衍生 物，待达到目的之后再恢复为原来的官能团的反应 。
基团保护的重要性
近年来由于合成复杂的天然有机物的需要，促进了对基团保
护的研究和发展，而许多新型、选择性高的保护基的出现和
质子化作用：适用于保护氨基以防止氧化
举例：氯霉素的合成
N N
2 O2N
C CH2NH2 O
O2N
O2
NO2
O2N
N N NO2
O2N
C CH2 Br C6H12N4 O
H
O2N
C CH2NH2 HCl O
二、质子化及螯合作用
螯合作用：形成稳定的过渡金属络合物
第三节羧酸的O—H键及硫醇的
应用，又反过来推动和提高了许多更加复杂的天然有机物和
药物的合成水平和速度。两者互相影响，形成了在多肽、核
酸、大环抗生素、甾体和生物碱等全合成工作的迅猛发展 。
理想保护基的要求
引入保护基的试剂应易得、稳定及无毒； 保护基不带有或不引入手性中心；
保护基在整个反应过程中是稳定的；
保护基的引入及脱去，收率是定量的； 脱保护后，保护基部分与产物容易分离。
对伯醇羟基进行选择性酰化，而对分子中的仲醇、酚羟基没有影响。
2.乙酸酯保护基
脱酯基的方法：用50%氨-甲醇溶液进行氨解，但是结构中的
苯甲酰基也要脱除，在用氢氧化钠-吡啶的条件下酰氨基比 较稳定。利用试剂Bu3SnOMe在二氯乙烷中或三氟化硼-乙醚
在湿乙腈中可选择性地脱除葡萄糖差向异构体羟基上的乙酰
酮化反应温度必须低于20℃，这有利于双丙酮糖的生成，保证收率。若
高于20℃，将有利于单丙酮糖的生成，使收率降低。
注意事项
双丙酮糖液在酸性中不稳定，碱性中较稳定，因此中和时，必须保持碱
性和低温条件。
2．环状碳酸酯衍生物
广泛用于糖化学，其次是核苷及甘油酯化学
环状碳酸酯保护基对酸性试剂比较稳定
主要内容
醇、酚羟基的保护 氨基的保护 羧酸的O—H键及硫醇的S—H键的保护 醛酮羰基的保护
第一节
醇、酚羟基的保护
方法：
成醚
成酯
成缩醛、缩酮
一、 形成醚类衍生物
方法：
1. 甲醚
2. 叔丁基醚
3. 苄醚 4. 烯丙醚 5. 三甲基硅烷醚
1. 甲醚保护基
甲基化方法：采用硫酸二甲酯及浓氢氧化钠溶液或
OH COOMe COOMe
2. 叔丁基醚保护基
ROH + Me2C=CH2 ROCMe3
保护方法：将待保护的醇溶于二氯甲烷或成悬浮物，在酸
催化下，加入过量异丁烯在室温下反应，即可得到高收率
的相应叔丁基醚。 常用的催化剂有浓硫酸或三氟化硼—
磷酸络合物。
脱保护方法：无水三氟乙酸（1~16h，0~20℃）及溴化氢/
脱甲酰基方法：用碳酸氢钾/稀甲醇或其他缓和碱
性试剂如非常稀的氨/甲醇。
应用举例
2.乙酸酯保护基
方法：用乙酐、乙酰氯、乙酸乙酯、乙酸五氟苯酯等试剂进行酰化。 在应用乙酐或酰氯时，可用吡啶、DMAP、TMEDA以及三氟化硼的乙醚复
合物来催化。
乙酸乙酯若以三氧化二铝或二氧化硅为载体，以硫酸氢钠为催化剂，可
行，也可以用氨水或碱性离子交换树脂水解。三氯或三氟乙 酰基还可用硼氢化钠还原从多肽上脱除。
（2）邻苯二甲酰基及其他二酰基
方法：将胺与邻苯二甲酸酐的混合物在150~200℃加热制备 ，
所生产的邻苯二甲酰基条件稳定。
脱保护方法：肼解法、NaBH4-i-PrOH-H2O及MeNH2-EtOH等分
基，若苯甲酰基和乙酰基共存则采用DBU或甲氧基镁可选择 性地脱除乙酰基。
3．苯甲酸酯及其衍生物
应用：碳水化合物及核苷醇羟基的保护 苯甲酸酯衍生物主要包括对苯基苯甲酸酯、2,4,6-三甲基苯
甲酸酯，O-二溴甲基苯甲酸酯、O-碘代苯甲酸酯等。
以Bu2O2及Ph3P为试剂则位阻大的羟基发生酰化，且光学活性
（1）单酰化
脱除方法：碱性水解；酸性醇解
（1）单酰化
乙酰化方法：用酰氯或酸酐通过酰化来制备 ；或在DCC存在
下用酸直接酰化。
从丙二酸酯开始制备α-氨基酸的方法中，经过亚硝化，还
原乙酰化，生成的乙酰氨基丙二酸酯再烃化，水解，即得不
同的氨基酸。
（1）单酰化
乙酰保护基脱除方法：用稀氢氧化钠或氢氧化钡在室温下进
一、形成N—C键保护
1．酰基衍生物
2．氨基甲酸酯类衍生物
3．烃基衍生物
1．酰基衍生物
（1）单酰化
可用甲酰基、乙酰基及取代乙酰基
保护氨基
甲酰化方法：胺与98%甲酸共热。在有些情况下采
用恒沸蒸馏法除去生成的水更好。
或者乙酰氯与甲酸钠或98%甲酸与乙酸酐作用生成
甲乙酸酐
（1）单酰化
应用：维生素C中间体的制备
工艺过程 配料比：L－山梨糖:丙酮:发烟硫酸:氢氧化钠＝l:9:0.4:0.6（质量比） 将丙酮、发烟硫酸在5℃以下压至溶糖罐内，加入山梨糖，在15～20℃
下溶糖6h后再降温至－8℃，保持6～7h得酮化液。然后在温度不超过
25℃时把酮化液加入18～22%氢氧化钠溶液中，中和至pH8.0～8.5。下 层硫酸钠用丙酮洗涤，回收单丙酮糖；上层清液常压蒸馏至100℃后， 减压蒸馏至约90℃为终点，再用苯提取蒸馏后剩余溶液，然后减压蒸馏 苯液得双丙酮糖，白色结晶（m.p.77～78℃）。收率88%。
生成氨基甲酸叔丁酯
脱除方法：酸性水解
3．烃基衍生物
（1）苄基
保护方法：胺与氯化苄碱存在下制备胺的单及双苄基衍生物 脱除方法：催化氢化氢解
（2）三苯甲基
保护方法：胺与溴（氯）代三苯甲烷在碱存在下制备
脱除方法：催化氢化氢解；温和条件下酸水解
应用 ：青霉素V钾的生产
二、质子化及螯合作用
（3）异亚丙基缩酮
在甾体、糖（包括核苷）及甘油酯化学中得到广泛应用
举例：从山梨醇合成维生素C。 为了保护C6位伯醇基不被氧化，就必须在硫酸存在下先用丙
酮处理L—山梨糖，形成双丙酮衍生物；氧化后还必须水解生 成二异丙叉衍生物（不稳定，难以分离出），再经转化而得 维C。
应用：维生素C的生产
S—H键的保护
方法：
一、羧酸衍生物
二、硫醇衍生物
一、羧酸衍生物
方法：
取代乙酯 叔丁酯 苄基、取代苄基及二苯甲基酯 其他酯
1. 取代乙酯
保护方法：羧酸与醇直接酯化法 脱除方法：碱性消除
2. 叔丁酯
保护方法：由酰氯与叔丁醇在碱（如吡啶）存在下
或羧酸与异丁烯在硫酸催化
脱保护的方法：酸性水解
（1）亚乙基缩醛
广泛应用于糖化学中 一般亚乙基保护基在中性及碱性条件下是稳定的 脱除时可用酸性水解
（2）苯亚甲基缩醛
广泛用于糖及甘油酯化学 可用二醇与苯甲醛在酸性催化剂（如氯化氢、硫酸、对甲苯
磺酸或无水氯化锌）存在下生成；也可将二醇与苯甲醛二甲
缩醛在酸催化下进行缩醛交换来制备。
碘甲烷与氧化银中进行，采用DMF或DMSO作溶剂可 加速反应。
优点：对酸、碱和氧化剂均稳定 缺点：不易脱去
1. 甲醚保护基
脱去甲醚的方法
各种酸的酸解（如硫酸在室温下，浓盐酸封管加热、氢溴酸
/乙酸回流、氢碘酸回流、盐酸吡啶盐熔融）
氧化剂的氧化（如硝酸；铬酸酐；硫酸铈） Lewis酸（如氧化铝、三溴化铝、三氯化硼、三溴化硼等）
第一讲
河北化工医药职业技术学院
第九章 基团保护在药物
合成技术中的应用
制药工程教研室 杜会茹
工作任务
完成醇、酚羟基成醚、成酯、缩醛、缩酮的
保护方法及脱保护。
学习目标
1．了解基团保护的含义、基团保护方法及其
应用、理想保护基的要求。
2．掌握醇、酚羟基的保护方法，了解各类保
护法特点、脱保护方法及其应用。
反应。可以不用溶剂，也可以在DMF、二氧六环、乙醚、苯 等溶剂中进行。
1．环缩醛（酮）衍生物
环缩醛（酮）在绝大多数中性或碱性介质中是稳定的。 例如，它们在一般烃化及酰化反应的碱性条件下不受影响；