细菌耐药机制
简述细菌的耐药机制
简述细菌的耐药机制
细菌的耐药机制指的是细菌对抗抗生素的能力，使其能够在存在抗生素的环境中存活和繁殖。
下面是常见的细菌耐药机制：
1. 靶标修改：细菌通过改变抗生素作用的靶点来减少抗生素的结合能力。
这使得抗生素无法有效地与细菌靶标结合，从而降低其抑制细菌生长的效果。
2. 药物代谢：细菌能够产生酶来降解或改变抗生素的结构，使其失去药物活性。
这包括β-内酰胺酶、氨基糖苷酶等。
3. 药物外排：细菌能够通过多种泵机制将抗生素从细胞内排出。
这些泵可以将抗生素推出细菌细胞，降低抗生素在细菌内的浓度，从而减少其对细菌的杀菌作用。
4. 耐药基因的水平转移：细菌能够通过水平基因转移，将抗生素抵抗性的基因从一个细菌传递到另一个细菌。
这使得细菌能够快速地获得抗生素耐药性。
5. 生物膜形成：细菌可以生产粘附于细菌表面的生物膜，使得抗生素难以渗透到细菌内部，从而减少其抑制细菌生长的效果。
细菌的耐药机制可以单独存在，也可以同时出现，使得细菌对多种抗生素产生耐药性。
这对临床治疗造成了很大的挑战，因为耐药菌株难以被常规抗生素有效杀灭，需要寻找新的抗菌策略。
细菌的五种耐药机制
细菌的五种耐药机制
细菌的耐药机制主要包括五种，分别是：
1. 靶点变异：细菌通过改变药物的靶点，使得药物无法与其结合，从而失去了药物的作用。
这种耐药机制常见于抗生素的应用中，如青霉素、四环素等。
2. 药物降解：细菌通过产生酶类物质，使得药物在体内被降解，从而失去了药物的作用。
这种耐药机制常见于抗生素的应用中，如β-内酰胺酶、氨基糖苷酶等。
3. 药物泵：细菌通过产生药物泵，将药物从细胞内部排出，从而失去了药物的作用。
这种耐药机制常见于抗生素的应用中，如四环素、氨基糖苷类等。
4. 代谢途径变化：细菌通过改变代谢途径，使得药物无法进入细胞内部，从而失去了药物的作用。
这种耐药机制常见于抗结核药物、抗真菌药物等。
5. 细胞壁变化：细菌通过改变细胞壁的结构，使得药物无法穿透细胞壁进入细胞内部，从而失去了药物的作用。
这种耐药机制常见于青霉素、头孢菌素等β-内酰胺类抗生素的应用中。
以上是细菌的五种耐药机制，这些机制的出现使得细菌对药物的抵抗力增强，对于人类的健康和生命安全带来了巨大的威胁。
因此，我们需要加强对细菌的研究，
开发出更加有效的抗生素和治疗方法，以保障人类的健康和生命安全。
细菌耐药性机制
• 3、改变细菌外膜通透性： • 很多光谱抗菌药都对铜绿假单胞菌无效或作用很弱，主要 是抗菌药物不能进入铜绿假单胞菌菌体内，故产生天然耐 药。细菌接触抗生素后，可以通过改变通道蛋白（porin） 性质和数量来降低细菌的膜通透性而产生获得性耐药性。 正常情况下细菌外膜的通道蛋白以OmpF和OmpC组成非 特异性跨膜通道，允许抗生素等药物分子进入菌体，当细 菌多次接触抗生素后，菌株发生突变，产生OmpF蛋白的 结构基因失活而发生障碍，引起OmpF通道蛋白丢失，导 致β-内酰胺类、喹诺酮类等药物进入菌体内减少。在铜绿 假单胞菌还存在特异的OprD蛋白通道，该通道晕粗亚胺 培南通过进入菌体，而当该蛋白通道丢失时，同样产生特 异性耐药。
• 细菌对抗生素产生耐药性的基因学机制 1、细菌生物膜的形成 2、耐药性基因学最新研究进展-整合子 整合子是存在于细菌中可移动的基因捕获 和表达的遗传单位细菌通过整合子系统,在 整合酶作用下,不断从周围环境捕获外来耐 药基因,通过启动子作用得以表达,从而使细 菌具有耐药性和多重耐药性
• 最新研究发现，细菌整合子携带的耐药基因有70 余种。 同时,整合子作为一个移动遗传元件,通过质粒、转 座子在细菌同种或不同种属间进行基因水平转移, 使细菌的耐药性在病原菌中广泛传播,因此整合子 系统对于研究细菌耐药性的传播具有非常重要的 意义。 国外研究的整合子在细菌种属间的分布文献多有 报道,整合子在细菌间的传播借助于转化、转导及 接合来完成,可跨越菌属间的界限,整合子的水平转 移可解释耐药基因的扩散和多重耐药菌株的产生
防治措施
• • • • • • • • 1、加强对抗菌药物的研究 2、针对耐药机制合理选择抗菌药物 3、以回复突变为理论依据，循环使用抗菌药物 4、减少非必须抗菌素药物的应用 5、严格执行消毒隔离制度 6、建立细菌耐药监测网 7、研制开发新型抗菌药物 8、破环耐药基因
细菌抗药性机制
细菌抗药性机制细菌抗药性是指细菌对抗生素的抵抗能力，从而不再对某些药物产生疗效。
这是一个全球性的问题，使得治疗感染疾病变得更加困难，甚至变得无效。
细菌抗药性的机制是多样的，包括基因突变、水平基因转移和生物膜形成等多种因素。
本文将深入探讨细菌抗药性的机制以及当前的应对策略。
一、基因突变机制基因突变是细菌抗药性发展中的关键机制之一。
细菌的基因组中存在着一些关键基因，这些基因编码了药物的靶标或者调控药物进入细菌内部的通道。
当这些基因发生突变时，药物就无法正常作用于细菌，导致细菌对抗生素产生耐药性。
基因突变机制通常是自然选择的结果，只有那些具有突变基因的细菌才能在抗生素环境下生存下来。
二、水平基因转移机制水平基因转移是一种细菌之间的基因交换方式，可以使得一种抗药性基因在不同的细菌之间传播。
这种机制使得细菌可以迅速获得抗药性基因，从而对抗生素产生耐药性。
具体来说，水平基因转移可以通过三种途径实现：转化、转导和共轭。
转化是指细菌通过吸收自由DNA片段来获取新的基因，转导是指利用细菌噬菌体传播基因，而共轭则是指细菌通过质粒的传递进行基因交换。
这些机制使得细菌耐药基因的传播变得非常迅速和广泛。
三、生物膜形成机制生物膜是细菌表面形成的一种黏稠物质，可以保护细菌免受外部环境的伤害，包括抗生素的侵袭。
细菌通过形成生物膜，可以减缓药物的渗透速度，从而降低药物的有效浓度，使得细菌对抗生素具有更高的耐受性。
此外，生物膜还为细菌提供了一个理想的环境，使得细菌能够更好地与其他细菌进行基因交换，从而增加了抗生素耐药性的发展。
针对细菌抗药性的机制，科学家和医生们不断努力寻找解决方案。
其中，以下策略被广泛应用于临床实践中：1. 合理使用抗生素：避免滥用和过度使用抗生素，遵循抗生素使用的指导原则，减少细菌暴露于抗生素的机会，减缓细菌抗药性的发展。
2. 开发新型抗生素：持续投入科研力量，开发新型抗生素，以应对细菌抗药性的挑战。
通过合理的药物设计和创新的抗生素目标，可以增加抗生素的疗效并减少细菌产生抗药性的机会。
细菌的主要耐药机制
细菌的主要耐药机制1.产生灭活抗生素的各种酶1.1 β—内酰胺酶(β-lac tamas e)β—内酰胺类抗生素都共同具有一个核心β—内酰胺环，其基本作用机制是与细菌的青霉素结合蛋白结合，从而抑制细菌细胞壁的合成。
产生β—内酰胺酶是细菌对β-内酰胺类抗菌药物产生耐药的主要原因。
细菌产生的β-内酰胺酶，可借助其分子中的丝氨酸活性位点，与β—内酰胺环结合并打开β—内酰胺环，导致药物失活。
迄今为止报道的β—内酰胺酶已超过300种，1995年B ush等将其分为四型：第1型为不被克拉维酸抑制的头孢菌素酶；第2型为能被克拉维酸抑制的β-内酰胺酶；第3型为不被所有β—内酰胺酶抑制剂抑制的金属β-内酰胺酶(需Zn2+活化)。
可被乙二胺四乙酸和P-c hloro mercu riben zate所抑制；第4型为不被克拉维酸抑制的青霉素酶。
临床常见的β—内酰胺酶有超广谱β—内酰胺酶、头孢菌素酶(A mpC酶)和金属酶。
1.1.1超广谱β-内酰胺酶(Ext ended-Spec trumβ-lact amase s,ESB Ls)ESB Ls是一类能够水解青霉素类、头孢菌素类及单环类抗生素的β—内酰胺酶，属Bush分型中的2型β—内酰胺酶，其活性能被某些β—内酰胺酶抑制剂(棒酸、舒巴坦、他唑巴坦)所抑制。
ESBLs主要由普通β-内酰胺酶基因(T EM—1，TEM—2和SHV—1等)突变而来，其耐药性多由质粒介导。
自1983年在德国首次发现ESB Ls以来，目前已报道的TEM类ESBIs已有90多种，SHV类ESBL s多于25种。
TEM型和SHV型ESBL s主要发现于肺炎克雷伯菌和大肠埃希菌，亦发现于变形杆菌属、普罗威登斯菌属和其他肠杆菌科细菌。
细菌耐药机制
三、细菌细胞膜渗透性改变
格兰阴性菌细胞壁的外膜上有脂多糖， 孔蛋白等通透性低，是一种有效的屏 障，不仅使细菌不易受到机体杀菌物 质的作用，还可阻止某些抗菌药的进 入，是细菌耐药的机制之一 这种耐药是非特异性的，主要见于阴 性细菌中
而在革兰氏阳性菌中细胞膜被一层厚 厚的肽聚糖细胞壁所包裹。尽管细胞 壁具有很强的机械强度，但由于其结 构比较粗糙，几乎不影响抗菌药物这 样的小分子物质扩散至细胞内。
1.转化 主要指耐药菌溶解后释放出的DNA进 入敏感菌体内，其耐药基因与敏感菌 的同种基因重新组合，使敏感菌成为 耐药菌。转化过程常限于革兰氏阴性 菌。
2.转导 主要是借助于噬菌体将耐药基因转移 给敏感菌，由于噬菌体有特异性，且 通过噬菌体传播的DNA量很少，因 此耐药性的转导现象仅能发生在同种 细菌内，通常仅能传递对一种抗菌药 的耐药性。临床上是金黄色葡萄球菌 耐药性转移的惟一的方式。
一般来说，两个外排系统的作用都各 不相同,其中特异性外排系统一般只 作用于单一的底药性外排系 统可以作用于多种抗菌药或者一些结 构和功能不相关的复合物。
多重耐药系统 主动泵出活动增强和外排药物通透性 下降的协同作用。 例如：铜绿假单胞菌MexA-MexBOprM表达增强和OprD2的缺失，对亚 胺培南耐药 特点：结构上无关的多重抗生素耐药， 但是对氨基糖苷类敏感，多见于大肠 埃希菌，铜绿假单胞菌。
细菌耐药机制
细菌耐药现状
特点： 1.耐药性形成越来越快 2.细菌耐药谱越来越广 3.细菌耐药性传播速度越来越快 4.耐药强度越来越高
细菌耐药的基因机制
根据遗传特性，将细菌耐药性分为两类 1.固有性耐药：来源于该细菌本身染色体 上的耐药基因,代代相传,具有典型的种属 特异性。 2.获得性耐药：由于细菌在生长繁殖过程 中，其DNA发生改变而使其形成或获得 了耐药性表型
《细菌耐药机制》课件
目录
CONTENTS
• 细菌耐药性的概述 • 细菌耐药性的产生机制 • 细菌耐药性的传播途径 • 细菌耐药性的防控措施 • 结论与展望
01 细菌耐药性的概述
细菌耐药性的定义
细菌耐药性是指细菌对某种抗菌药物 产生耐受性，使得该抗菌药物无法有 效抑制或杀死细菌。
细菌耐药性是由于基因突变或获得外 源基因所导致，是细菌为适应环境变 化而产生的一种生存机制。
耐药机制的复杂性
细菌耐药机制非常复杂，涉及多 个基因和蛋白的相互作用，目前 的研究尚未完全揭示其奥秘。
数据整合与分析的
挑战
大量的细菌耐药数据需要有效的 整合与分析方法，以挖掘更深层 次的规律和机制。
未来研究的方向和重点
发展新型研究技术
未来需要发展更高效、更精准的研究方法和技术 ，以深入探究细菌耐药机制。
01
指耐药细菌通过繁殖将耐药性传递给后代，主要发生在菌株或
菌种之间。
耐药基因的遗传
02
耐药基因可以存在于细菌的染色体上，通过遗传物质传递给后
代，使后代获得耐药性。
耐药细菌的进化
03
在长期抗生素选择压力下，细菌发生基因突变和进化，产生更
强的耐药性。
细菌耐药性的水平传播
01
02
03
水平传播
指耐药细菌通过直接接触 或间接接触在不同菌株或 菌种之间传递耐药性。
细菌耐药性的分类
天然耐药性
某些细菌天生对某些抗菌药物具有抵 抗力，不受抗菌药物影响。
获得性耐药性
细菌在接触抗菌药物后，通过基因突 变或获得外源基因而获得对药物的耐 受性。
细菌耐药性的发展历程
20世纪50年代
青霉素等抗菌药物的发现和应用，有效控制 了细菌感染。
细菌耐药性机制
由于耐药菌的存在，治疗感染性疾病的成本不断增加，给患者和医 疗机构带来了沉重的经济负担。
02
细菌耐药性机制研究
耐药基因的遗传与变异
耐药基因的遗传
细菌耐药性可以通过基因复制和传递在细菌种群中传播，从 而形成耐药基因库。这些耐药基因可以编码产生相应的耐药 蛋白，从而让细菌具备耐药性。
耐药基因的变异
通过科普教育、公益宣传等活动，向公众普及细菌耐药 性的基础知识，提高他们对耐药性的认识水平。同时， 加强公众对合理使用抗菌药物的意识，避免不必要的药 物使用和传播耐药菌株的风险。此外，提高科研人员和 医务工作者的科学素养，确保他们在实践中能够科学地 应对细菌耐药性问题。
THANKS
感谢观看
针对耐药机制的治疗策略
要点一
抑制细菌产生耐药基因
通过基因编辑技术，抑制细菌产生耐药基因的表达，从而 降低耐药性。
要点二
利用噬菌体治疗
利用噬菌体特异性地裂解细菌，包括耐药菌，达到治疗目 的。
05
研究展望与挑战
加强耐药性监测与研究
总结词
为了更好地应对细菌耐药性的挑战，我 们需要加强耐药性的监测与研究。
药物外排
金黄色葡萄球菌通过药物 外排泵将抗生素排出体外 ，使其无法在菌体内发挥 作用。
改变药物靶点
金黄色葡萄球菌通过改变 药物靶点的结构，使药物 无法与其结合，从而失去 抗菌活性。
大肠杆菌耐药性机制
产生抗生素水解酶
01
大肠杆菌能够产生多种β-内酰胺酶，包括AmpC酶、
ESBLs等，水解β-内酰胺类抗生素。
全球流行
现在，细菌耐药性已经成为了全球 性的问题，不仅在医疗领域，在农 业、畜牧业等领域也普遍存在。
细菌耐药性机制的研究与对策
细菌耐药性机制的研究与对策在当今的医学领域，细菌耐药性已经成为一个日益严峻的全球性问题。
曾经能够轻易被抗生素击败的细菌，如今却在药物的压力下逐渐进化出了顽强的抵抗能力，使得治疗感染性疾病变得越发困难。
为了有效地应对这一挑战，深入研究细菌耐药性的机制并制定相应的对策显得至关重要。
细菌耐药性的产生机制多种多样，其中最为常见的包括以下几种。
首先是细菌产生灭活酶。
这些酶能够直接破坏或修饰抗生素，使其失去活性。
例如，β内酰胺酶可以水解青霉素和头孢菌素等β内酰胺类抗生素的β内酰胺环，从而使这些药物无法发挥作用。
其次是细菌改变药物作用靶点。
抗生素通常通过与细菌细胞内的特定靶点结合来发挥抗菌作用。
然而，细菌可以通过基因突变等方式改变这些靶点的结构，使得抗生素无法与之有效结合。
比如，肺炎链球菌通过改变其青霉素结合蛋白的结构，降低了对青霉素的亲和力，从而导致耐药性的产生。
再者，细菌降低细胞膜的通透性也是常见的耐药机制之一。
细胞膜是药物进入细菌细胞的重要通道，细菌可以通过改变细胞膜的结构和组成，减少药物的摄取。
例如，铜绿假单胞菌的外膜上存在着特殊的蛋白通道，能够限制某些抗生素的进入。
此外，细菌还可以通过主动外排机制将已经进入细胞内的药物排出体外。
这种外排泵能够将多种不同类型的抗生素排出细胞，从而使细菌在药物存在的环境中得以生存。
细菌耐药性的形成并非一蹴而就，而是在多种因素的共同作用下逐渐发展的。
抗生素的不合理使用是导致细菌耐药性产生的重要原因之一。
在医疗领域，医生有时会过度使用抗生素，或者在没有明确细菌感染的情况下盲目使用。
在农业和畜牧业中，为了促进动物生长和预防疾病，大量的抗生素被添加到饲料中，这也加速了耐药菌的产生和传播。
另外，患者自行用药、不按照医嘱完成疗程等行为也为细菌耐药性的发展提供了“温床”。
当患者在症状稍有缓解时就擅自停药，未能彻底清除体内的细菌，残留的细菌在药物压力下更容易产生耐药性。
面对细菌耐药性这一严峻挑战，我们需要采取一系列综合的对策。
细菌耐药的机制
细菌耐药的机制
细菌耐药的机制
一、细菌耐药机制
细菌耐药是指细菌可以耐受一定剂量的抗菌药物而不被杀灭的能力，这种能力来源于细菌本身的一种机制或方式，耐药机制的研究对于抗菌药物的开发与使用具有重要意义。
细菌耐药机制主要包括以下几种：
1、药物代谢：抗生素经过细菌代谢，获得降解产物，从而抑制抗生素的活性，抗生素被细菌代谢降解的过程称为药物代谢。
2、膜抗性：抗生素被细菌细胞膜所吸收抑制，从而减弱抗生素的作用，这种机制称为膜抗性。
3、非特异性阻断：抗生素可能破坏细菌活性结构，从而降低抗生素的活性，这种机制称为非特异性阻断。
4、合成阻断：抗生素可能阻断细菌的基因表达，防止细菌的抗药性基因表达，这种机制称为合成阻断。
5、自噬阻断：抗生素可能破坏细菌的自噬机制，使得细菌无法抵抗外在环境的侵害，这种机制称为自噬阻断。
二、细菌耐药的对策
细菌耐药对医学上的治疗具有重要意义，但是细菌耐药正在越来越成为一个问题，为了在治疗过程中有效避免细菌耐药的发生，应当采取以下几种措施：
1、合理使用抗生素：应当避免过度使用抗生素，减少耐药菌的
繁殖和传播，尽量使用广谱的抗生素。
2、药物杂交：不同类型的抗生素可以形成杂交，增强抗菌作用，可以有效减少耐药菌的繁殖。
3、抗菌的技术：通过“联合抗菌疗法”，结合多种抗菌药物及各种抗菌技术，有效限制耐药菌的繁殖。
4、定期监测：定期监测病原体的抗药性，及时筛查耐药菌的类型和分布，根据耐药性及时调整抗生素的类型及剂量。
5、抗菌药物的开发：抗菌药物的新型药物的开发是一项重要的研究，以满足复杂的耐药菌的治疗要求。
细菌耐药性产生的机理
细菌耐药性产生的机理
1、细菌产生破坏药物结构的灭活酶。
该耐药细菌常常可以产生一种或多种灭活酶或钝化酶来水解或修饰进入细菌细胞内的药物，使之失去生物活性，这是引起细菌耐药性的最重要的机制。
2、靶位的改变。
药物作用靶位改变后会使其失去作用位点，从而使药物失去作用。
3、细菌生物被膜的形成。
这类细菌群体耐药性极强，可以逃避宿主免疫作用，且感染部位难以彻底清除，是临床上难治性感染的重要原因之一。
4、阻碍抗菌药向细菌内的渗透。
细菌细胞壁的障碍或细胞膜通透性的改变，使抗菌药无法进入细胞内达到作用靶位而发挥抗菌效能，这是细菌自身的一种防卫机制。
5、主动外排系统(外排泵)。
细菌细胞膜上存在一类蛋白，可将药物选择性或非选择性地排出细菌细胞外，从而使达到作用靶位的药物浓度明显降低而导致耐药。
细菌的主要耐药机制
细菌的主要耐药机制细菌的主要耐药机制1.产生灭活抗生素的各种酶1.1β—内酰胺酶(β-lactamase)β—内酰胺类抗生素都共同具有一个核心β—内酰胺环，其基本作用机制是与细菌的青霉素结合蛋白结合，从而抑制细菌细胞壁的合成。
产生β—内酰胺酶是细菌对β-内酰胺类抗菌药物产生耐药的主要原因。
细菌产生的β-内酰胺酶，可借助其分子中的丝氨酸活性位点，与β—内酰胺环结合并打开β—内酰胺环，导致药物失活。
迄今为止报道的β—内酰胺酶已超过300种，1995年Bush等将其分为四型：第1型为不被克拉维酸抑制的头孢菌素酶；第2型为能被克拉维酸抑制的β-内酰胺酶；第3型为不被所有β—内酰胺酶抑制剂抑制的金属β-内酰胺酶(需Zn2+活化)。
可被乙二胺四乙酸和P-chloromercuribenzate所抑制；第4型为不被克拉维酸抑制的青霉素酶。
临床常见的β—内酰胺酶有超广谱β—内酰胺酶、头孢菌素酶(AmpC酶)和金属酶。
1.1.1超广谱β-内酰胺酶(Extended-Spectrumβ-lactamases,ESBLs)ESBLs是一类能够水解青霉素类、头孢菌素类及单环类抗生素的β—内酰胺酶，属Bush分型中的2型β—内酰胺酶，其活性能被某些β—内酰胺酶抑制剂(棒酸、舒巴坦、他唑巴坦)所抑制。
ESBLs主要由普通β-内酰胺酶基因(TEM—1，TEM —2和SHV—1等)突变而来，其耐药性多由质粒介导。
自1983年在德国首次发现ESBLs以来，目前已报道的TEM类ESBIs已有90多种，SHV类ESBLs多于25种。
TEM型和SHV型ESBLs主要发现于肺炎克雷伯菌和大肠埃希菌，亦发现于变形杆菌属、普罗威登斯菌属和其他肠杆菌科细菌。
国内近年来随着三代头孢菌素的广泛使用，产ESBLs菌的检出率逐年增加。
NCCLs规定，凡临床分离的大肠埃希氏菌和克雷伯氏菌均应监测是否为产ESBLs 菌株；若产生，无论体外对第三代头抱菌素、氨曲南的药敏结果如何，均应报告对三代头孢菌素及氨曲南耐药。
细菌耐药机制
细菌耐药机制细菌耐药机制是指细菌逐渐对抗常规抗生素治疗的能力。
这种现象已经成为公共卫生领域的重大挑战，因为它威胁着人类的健康和生命。
解析细菌耐药机制对于制定有效的治疗策略和预防措施至关重要。
一、细菌耐药机制的分类细菌耐药机制可以分为两类：先天性耐药和后天性耐药。
先天性耐药是指某些细菌天生对某些抗生素具有抵抗能力，这是由于其细胞壁或细胞膜的特殊结构所致。
后天性耐药是细菌在抗生素使用过程中逐渐产生抵抗能力。
二、细菌耐药机制的主要原因1. 基因突变: 细菌经过基因突变，产生了新的代谢途径，使其无法受到抗生素的干扰。
2. 基因水平上的水平转移: 细菌通过水平基因转移，可以获得抗生素抵抗基因。
这种机制被称为"耐药基因携带者"。
3. 靶标变化: 细菌靶标蛋白发生结构变化，导致抗生素无法与其结合，从而降低药效。
4. 药物外排: 细菌通过对抗生素的外排，将其从细胞内排出，从而减少抗生素对其产生作用。
5. 新酶产生: 细菌通过产生新的酶降解抗生素，使其无法发挥作用。
三、细菌产生耐药机制的条件1. 不正确的使用抗生素: 细菌暴露于亚治疗水平的抗生素剂量，容易产生耐药性。
2. 细菌定居在复杂环境中: 细菌在人体内定居，形成多种复杂环境，促使细菌产生耐药机制。
3.抗生素药物自身特性: 某些抗生素具有较强的选择压力，容易导致细菌产生耐药机制。
四、应对细菌耐药机制的措施1. 合理使用抗生素: 减少抗生素的滥用和不适当使用，确保正确的抗生素剂量和疗程，避免耐药菌株的产生。
2. 开发新的抗生素: 科学家需要持续研制新的抗生素，以应对不断出现的耐药菌株。
3. 加强感染控制措施: 强化医院环境清洁，加强手卫生和个人卫生习惯，减少感染传播。
4. 多学科合作: 联合医务人员、微生物学家、药剂师等多学科合作，制定全面有效的防治措施。
五、细菌耐药机制的前景展望细菌耐药机制是一个长期存在和不断发展的过程，但通过科学研究和全社会的共同努力，我们仍然能应对这一挑战。
细菌耐药机制汇总
二、细菌药物作用靶位变化
因为抗菌药作用旳靶位发生突变或被 细菌产生旳某种酶修饰而使抗菌药物 无法结合或亲和力下降，这种耐药机 制在细菌耐药中普遍存在。
主要有三种种方式：
1. 变化细菌靶蛋白 抗生素结合位点旳蛋白质构造发生 变化或被修饰，均可造成亲和力旳降 低
2. 产生新旳靶位 细菌遗传物质变异产生新旳低亲和 力蛋白酶，替代原先途径，拮抗抗菌 药物作用
细菌耐药旳生化机制
一、灭活酶或钝化酶旳产生 1.β-内酰胺酶 2.氯霉素乙酰基转移酶 3.红霉素酯化酶 4.氨基糖苷类钝化酶（乙酰转移酶：
磷酸转移酶：核苷转移酶）
β-内酰胺酶 机制：使青霉素类和头孢菌素类β-内
酰胺环旳酰胺键断裂而失去抗菌活性。 分类： A组活性部位为丝氨酸残基 B组为金属酶，活性部位为硫巯基 C组水解头孢菌素 D组为邻氨西林酶，水解苯唑西林
R因子决定旳耐药性：
R因子又称耐药性传递因子。R因子 与细菌旳染色体无关，具有质粒旳特 征，是一种传递性质粒。质粒 (P1asmld) 是细菌染色体外具有遗传 功能旳双链去氧核糖核酸，携带有耐 药性基因旳质粒称为耐药性质粒，耐 药质粒可经过细菌之间旳接合作用进 行传递，故称传递性耐药质粒，简称 R质粒。
3.接合 由接合传递旳耐药性也叫感染性耐药， 主要是经过耐药菌与敏感菌菌体旳直 接接触，由耐药菌将耐药因子转移给 敏感菌。接合转移不但可在同种菌之 间进行，也可在属间不同种菌之间进 行，经过接合方式，一次可完毕对多 种抗菌药耐药性旳转移。这种方式主 要出目前革兰氏阴性细菌中，尤其是 在肠道菌中。
4.转座子
细菌耐药旳生化机制
1. 产生灭活酶或钝化酶； 2. 抗菌药物作用靶位变化； 3. 影响主动流出系统； 4. 细菌生物被膜旳形成； 5. 细菌生物被膜旳形成； 6.交叉耐药性。
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抗菌药物作用机制
抑制核酸合成或作用，影响核酸代谢， 阻碍遗传基因的复制： 利福霉素类、灰黄霉素、喹诺酮类、甲 硝唑、呋喃类、新生霉素等 抑制细菌代谢：磺胺药、甲氧苄氨嘧啶 抑制结核环脂酸的合成：异烟肼
细菌耐药分类
固有耐药：染色体基因决定，代代相传。 如：肠道阴性杆菌对青霉素； 铜绿假单胞菌对氨苄西林； 链球菌对庆大霉素。 获得耐药：接触抗生素后，改变代谢途 径，得到的耐药。 质粒介导、染色体介导
G－菌株分布
占革兰阴性菌比例
18.4% 9.2%
23.0%
13.7% 14.2% 克雷伯菌属 大肠 不动杆菌属 绿脓
21.5%
肠杆菌属
其它
抗菌药物分类
β-内酰胺类 青霉素类：青霉素G、甲氧西林、氨苄 西林、 哌拉西林… 头孢类：一、二、三、四代… 其它β-内酰胺类：头霉素、碳青霉烯、 单环、酶抑制剂、氧头孢 氨基糖苷类：庆大霉素、阿米卡星、奈 替米星…
没包 括 2c 2d
没包括 Pcase IV Pcase II, PCaseIII CXase
A A D
－ － －
2e
Ic
A
+
－
2f
3
没包 括
3
没包括
没包括
没包括
没包括
A
B
青霉素类、头孢菌 素类、碳青霉烯类
大多数-内酰胺类 包括碳青霉烯类 青霉素类
+
－
－
+
4
4
没包括
没包括
未测 定
－
NMC-A(从阴沟肠杆菌 分离)，Sme-1(从粘质 沙雷菌分离) L1(从嗜麦芽窄食黄单 胞菌分离)， Cer A(从脆弱拟杆菌 中分离 ) 青霉素酶 (从假单胞菌
MRSA ORSA
37.4 40.3 27.6 28.6
41.0 41.6
MRSE、ORSE检出率
100.0 90.0 80.0 70.0 60.0 50.0 40.0 30.0 20.0 10.0 0.0
MRSE ORSE
84.1
82.1
33.8 15.7 15.7
29.1
1998-1999
2000-2001
改变靶位蛋白
改变靶位蛋白与抗生素亲和力 增加靶位蛋白数量 产生敏感菌所没有的新蛋白
青霉素结合蛋白（PBPs）
Penicillin-Binding Proteins, PBPs 占细菌全部膜蛋白的1％ 多数存在内膜中 不同细菌内膜所含PBPs数目不等 肠杆菌属：6-8个 肺炎链球菌、化脓性链球菌：5个 金葡菌：5个 淋球菌：3个 流感杆菌：8个
四类酶的初步区别
CLAV 广谱、超广谱酶 ＋＋ CLOX ― EDTA ―
耐抑制剂广谱酶
AmpC酶
―
－
―
＋＋
―
―
金属酶
―
―
＋＋
AmpC
属BJM分类中的1组，Ambler分子类别中的 class C 广泛播散于肠杆菌科细菌，非发酵菌中也有发 现。 比ESBLs的底物谱更广。除对第一、二、三代 头孢菌素、单环类耐药外，对头霉素类和常用 酶抑制剂也具有强的活性。 对第四代头孢菌素和碳青霉烯类敏感，而且可 被低浓度的邻氯西林抑制。
MRSA
Methicillin-Resistant Staphylococcus aureus, MRSA 多了一个PBP2a 由mecA基因编码产生
MRSA、ORSA检出率
100.0 90.0 80.0 70.0 60.0 50.0 40.0 30.0 20.0 10.0 0.0
1998-1999 2000-2001 2002-2003
细菌耐药性的产生
抗菌药物激发细菌抗生能力，耐药。 耐药使得人类千方百计造出能杀灭 各种耐药菌的新抗生素。 道高一尺，魔高一丈。 出现对多种抗生素耐药的多重耐药 菌。
抗菌药物作用机制
干扰细菌细胞壁的合成，使其不能生长繁殖： -内酰胺类、万古霉素、磷霉素、环丝霉素等 损伤细菌细胞膜，破坏其屏障作用： 多粘菌素B、多粘菌素E、两性霉素B、制霉菌 素、米康唑、酮康唑等 影响细菌蛋白质合成，使其丧失生长繁殖的物 质基础： 四环素、氯霉素、大环内酯类、林可霉素类、 氨基糖苷类、夫西地酸等
VRE
Vancomycin-resistant Enterococci 固有耐药 ：－内酰胺类抗生素（特别 是头孢菌素和耐酶青霉素） 低浓度的氨基糖苷类抗生素 克林霉素 氟喹诺酮类抗菌药物 甲氧苄氨嘧啶-磺胺甲基异恶唑
VRE
获得性耐药：高浓度的－内酰胺类抗生素 高浓度的氨基糖苷类抗生素 糖肽类 四环素 红霉素 氟喹诺酮类抗菌药物 利福平 氯霉素 夫西地酸 呋喃妥英
细菌耐药机制
临床药理研究所 李耘
细菌分类
G＋ 葡萄球菌：金葡、表葡、溶葡、人葡… 链球菌：肺炎链、化脓链… 肠球菌：粪肠球菌、屎肠球菌… G－ 肠杆菌科：大肠、克雷伯、肠杆菌属、 枸橼酸、沙雷… 非发酵菌：绿脓、不动、嗜麦芽、产碱…
所占比例
年度
98-99
G＋比例
28.8%
G－比例
VRE
肠球菌对β-内酰胺类抗生素的耐药机制：
产生了与－内酰胺类亲和力低的PBP5 肠球菌对氨基糖苷类抗生素的耐药机制： 中度耐药（MIC在62~500mg/L之间）， 原因是通透性低； 高度耐药（MIC2000mg/L），原因之 一是产生氨基糖苷类制：
氯霉素 夫西地酸 大环内酯类 林可霉素类
β-内酰胺酶发展
第一阶段是由于青霉素的广泛应用，导 致产生质粒介导青霉素酶，致使耐青霉 素金黄色葡萄球菌大量增加。 第二阶段是随着广谱青霉素的使用，在 肠杆菌科及其它一些革兰阴性菌中，出 现能够水解这类抗生素的质粒介导广谱 酶，如：TEM-1、SHV-1等。
中分离)
β-内酰胺酶分类
以分子结构为基础的分类 1980年，Ambler提出， A, B 1981年，Jaurin和Grundstrom补充，C 1988年，Huovinen再补充， D
β-内酰胺酶热点
近年来，与细菌耐药发展和新抗生素开 发密切相关的β－内酰胺酶有4类： ①ESBLs； ②对酶抑制剂敏感性下降的β－内酰胺酶； ③质粒介导AmpC酶； ④水解碳青霉烯类的β－内酰胺酶。
以其功能为基础的分类 1968年，Sawai， 可诱导的头孢菌素酶 广谱β－内酰胺酶 1973年，Richmond和Sykes， class I~V 1976年，Sykes和Matthew， A、B两大类 1981年，Mitsuhashi和Inoue， 头孢菌素酶Csase 青霉素酶Pcase 头孢呋辛水解酶Cxase
抗菌药物分类
大环内酯类：红霉素、阿齐霉素、克拉 霉素、罗红霉素… 氟喹诺酮类：环丙沙星、左氧沙星、莫 西沙星、加替沙星… 多肽类：万古霉素、替考拉宁… 四环素类：米诺环素、替加环素… 氯霉素类：氯霉素 林可霉素和克林霉素
微生物间的抗生现象
抗生物质：微生物生长末期产生 的次级代谢产物。抑制自身蛋白、 酶，降低代谢，节能；杀灭对手。 抗生现象：为了不被其它微生物 产生的抗生物质侵入与杀灭，不 断加强自身耐受与抵御能力。
CSase Pcase V Pcase I CXase
C A A A
头孢菌素类 青霉素类 青霉素类，头孢菌 素类 青霉素类，窄谱与 超广谱头孢菌素类， 单环类 青霉素类 青霉素类，羧苄西 林 青霉素类，邻氯西 林 头孢菌素类
Amp C酶(从阴性菌中 分离)；MIR-1 青霉素酶 (从阳性菌中 分离) TEM-1, TEM-2, SHV1 TEM-3至TEM-26， SHV-2至SHV-6，催产 克雷伯菌K1酶 TEM-30至TEM-36， TRC-1 PSE-1，PSE-3， PSE-4 OXA-1至OXA-11， PSE-2 可诱导头孢菌素酶 (从普通变形杆菌分离)
β-内酰胺酶发展
20世纪70年代，以呋辛为代表的第二代 耐广谱酶头孢菌素开始在临床应用，产 生染色体介导的头孢菌素酶，这是β － 内酰胺酶发展的第三阶段。 20世纪80年代以来，随着第三代头孢菌 素和单环类抗生素的广泛使用，ESBLs大 量出现，第四阶段 。 第五阶段：碳青霉烯酶
β-内酰胺酶分类
细菌耐药机制
产生灭活酶。改变抗生素结构使其灭活。 改变靶位蛋白。改变细菌细胞内与抗生 素作用靶位，使细菌对该抗生素不再敏 感，但仍能发挥其正常功能。 降低抗生素在菌体内的集聚。 改变外膜通透性，减少抗生素进入 增加外流
产生灭活酶
抗生素 β-内酰胺类 氨基糖苷类 灭活酶 β-内酰胺酶 氨基糖苷灭活酶 乙酰化酶 腺苷化酶 核苷化酶 磷酸化酶 氯霉素乙酰转移酶 I型氯霉素乙酰转移酶 酯酶I、酯酶II 核苷酸转移酶
2002-2003
100
10
MSSA MRSA
20
30
40
50
60
70
80
90
0
青霉素G 苯唑西林 甲氧西林 氨苄西林 阿莫西林 莫西林/ 克拉维酸 头孢唑林 头孢克洛 头孢呋辛 头孢丙烯 头孢曲松 头孢他啶 头孢噻肟 头孢哌酮 头孢哌酮/ 舒巴坦 头孢妥仑 头孢吡肟 亚安培南 美洛培南 红霉素 庆大霉素 环丙沙星 氧氟沙星 司巴沙星 左氧沙星 莫西沙星 加替沙星 万古霉素 去甲万古
主动流出机制
底物非常广泛，且一种细菌中可存在多 种不同的主动流出系统 是细菌形成多重耐药的主要原因。
主动流出机制研究方法
传统：进行完整的细胞物质运动力学分 析。以同位素或荧光标记转运底 物。易受干扰。 Rosen和Mcclee法：
反翻膜泡（Inverted membrane vesicles）。 用法国压力器（French press）破坏细胞，离 心收集膜沉淀，制成膜泡。使完整细胞的内面 转为膜泡外面，主动外排变为主动摄取。