药理学绪论及药物代谢动力学

药动学重要参数
•组织器官
•Free •Bound
•分布
•吸收
•游离型药
•排泄
•结合型药
•SYSTEMIC •CIRCULATION
•肝（生物转化
•第一节 药物分子的跨膜转运 • Drug Transport
•Cell membrane
•一、药物通过细胞膜的方式
•滤过 •简单扩 散•Question
•⑸注射给药 • 肌肉、皮下、皮内、静脉、动脉、鞘内。
•A.静脉、动脉无吸收过程
•B.动脉、鞘内特殊给药途径(目的:提高靶器官的药物浓度)
•⑹局部给药 •皮肤、眼、鼻、咽喉等 •A.多产生局部作用 •B.亦有全身作用，脂溶性药物经皮给药如硝酸甘油软膏 • 或贴皮剂。
•二、分布(d••1Qi.sPutr特eisb异tuio性tnio高n还) 是低？P总量和结合点有限否? •。••12⑴..影定药响义物分与布是血的•••指23.浆.药主是b药o蛋物要否物u与白n具因从dP有(素结pd血药lr合au循•••s理白脂αg是m-环能效酸蛋蛋否a否应系p可性白白r通？统逆o糖•过t+？e到蛋弱i跨n是达酸)白膜结否性组转存合D织运在•+？器差弱官异碱?的性过D 程
•噻嗪类利尿药与体内尿酸竞争
•痛风
•Question •肾小管的主动分泌对临床用药有何影响?
•⑶肾小管的重吸收 ➢增加重吸收，可延长作用时间，但可致蓄积中毒 ➢减少重吸收，能降低中毒可能，但作用时间缩短。 ➢减少重吸收的措施：改变尿液pH值。
•Question • 游离型药物和代谢产物分别经肾排泄有什么意义？ • 为什么？
•
第二节 药物的体内过程
吸收 分布 代谢 排泄
absorption distribution metabolism excretion
•消除
•一、吸收(absorption) •1. 定义： 药物从用药部位进入血循环的过程。 •2.影响药物吸收的因素
⑴口服
•特点： • • • •
A . 最常用(方便；适宜pH；吸收面大等) B. 主要吸收部位:小肠 C. 存在首关消除/首关代谢/首过效应 (first pass elimination/first pass metabolism /First Pass Effect)
•结合率下降1%时， •前者可被后者置换 其药物效应在理论上
可增加100% •游离华法令浓度明显增高 •出
血 •B .磺胺药+胆红素（内源性）
•后者可被前者置换
•血液中胆红素明显升高
•新生儿 •症核黄疸
•⑵器官组织的血流量
• 首先向血流丰富的器官分布； • 再分布(redistribution)是指个别药物可首先向 •血流量大的器官分布，然后再向血流量少、但脂溶性 •更强的组织转移的现象
•
PH=7.0 • OH－ •HA
•Cell
•PH= 7.4 • BOH • H＋+A－ •
•blood vessel
•question：
•
酸性药物中毒如何处理？为什么？
• ⑸体内屏障 • A. 血脑屏障（Blood Brain Barrier） ➢毛细血管通透性＜一般毛细血管 药物不易透过→自我保护
•⑶药物与组织细胞结合 ➢取决于药物与组织细胞成分的亲和力，亲和力强， • 药物分布多，药物浓度高。 ➢药物与组织结合是药物在体内的一种贮存形式，如 硫喷妥钠 ➢药物与组织细胞的亲和力亦是药物作用选择性 • 的重要原因。
注意！！ 如药物与组织细胞的结合是不可逆的，易致中毒。
•⑷ 体液的pH值和药物的解离度(见图)
• ①定义：分泌到胆 汁内的药物或代谢 产物经胆道或胆总 管排入肠道，在肠 道水解，再经肠上 皮细胞重新吸收经 肝到血循环。
•Liver--bile
•Circulation
•Hepatic • duct
•吸 •Gall 收
•Bile duct
•Duodenum
•excrete
•②意义 • 促进肝肠循环，可延长药物作用时间； • 中断肝肠循环,可加速其排泄，减少中毒的可能。 • 如考来烯胺(消胆胺)解救强心苷中毒。
•血药浓度低
•单位时内消除的药量少
•单位时内消除的药量与血药浓度呈正比
•消除速率•与血药浓度呈正比 •不固定
•如 某种按一级动力学消除的药的起始血药浓度是 5mg
时间
1h 2h 3h
体内药量
单位时间消除药量
5－5×10%＝ 4.5
•⑶跨膜转运的规律 • 弱酸性药物在酸性环境中解离少，分子态多，易通 •过生物膜，到碱性侧；弱碱性药物则相反。 •量 由于膜两侧pH不同，当分布达平衡时膜两侧的药 •会有相当大的差异。
•Summary • ---- 体液的PH影响药物的吸收、分布及排泄
•酸吸收主要在酸性环境，碱吸收主要在碱性环境
•酸更易在碱性中排泄，碱更易在酸性中排泄
•
＋
•
双香豆素(底物)
•
↓
• 双香豆素代谢加速
•
↓
• 血中双香豆素浓度↓(代谢产物↑)→作用↓（或毒性↑)
•⑵酶的抑制
• 某些药物可使酶的量或活性降低，引起合用的底物
•代谢减慢，其药理作用增强（多数）。
•如 氯霉素(酶抑制剂→酶活性↓)
•
＋
•
甲糖宁(底物)
•
↓
•
甲糖宁代谢减慢
•
↓
• 血中甲糖宁浓度↑(代谢产物↓)→作用↑或毒性↓
药理学绪论及药物代谢 动力学
2020年7月27日星期一
•第一章 药理学总论—绪
言
•
General Principles
•教学基本要求
• 掌握：药物、药理学、药效学及药动学的基本
•
的概念
• 熟悉：毒物的概念及药物与毒物的区别Biblioteka Baidu
•了解：药理学的发展史、研究方法；
•
新药的开发与研究
•为什么可以预防 、治疗疾病?
首关效应 First Pass Effect
• 药物在吸收进入体循环前，在经过肝、肠壁及肺时
，部分被代谢或排泄，使进入体循环的有效药量减少
的现象 。
•pass through liver before
•Liver vein
•reaching circulation
•undergo metabolism by liver
•药
•研
物
•究
•药•理
学 •药动学
•定 义
•药物
•作用、作用机 制作用规律
•机体
•药效学
•一、药理学的性质与任务
•㈠药理学的性质
•1.药物（drug）★
•可用以预防、诊断和治疗疾病的化学物质。
• 2.毒物(poison)
•.
对机体产生毒害作用,损害机体健康的化学物质 •与药物无严格界限
•3. 药理学（pharmacology）★
部用 • 药效果较好。
•三. 生物转化或代谢(biotransformation/ metabolism) • 1.定义 • 指药物在体内多种药物代谢酶（尤其肝药酶）作 • 用下，化学结构发生改变的过程。
•2.代谢的部位：主要是肝 • 肝外部位：intestines, kidneys, brain 等
➢专一性酶 如ChE, MA色O素等-P450单氧化酶系） ➢非专一性酶——肝药酶
• 特点：特异性低 • 活性有限 • 个体差异大 • 易受药物的诱导和抑制
•6.药酶的诱导与抑制
•⑴酶的诱导
• 某些药物可使酶的量或活性增加，引起合用的底物
•代谢加速，其药理作用减弱（多数），此为酶的诱导。
•如 苯巴比妥(诱导剂→酶活性↑)
•3、其它排泄途径（乳汁排泄）
• 乳汁pH略低于血浆，碱性药物部分可自乳汁排泄 ，
• 非电解质类药物如尿素、乙醇易进入乳汁 •注！！！ • 从乳汁排泄量较多的药物应注意对乳儿的影响。
•Summary
•体内过
程
•吸收
分布
代谢
排泄
消 •用药剂量＞机体最大消除能 除
力
•用药剂量≤ •机体消除能力
•药物以最大消除能力消除 •(单位时内消除恒定药量)
•4.药物效应动力学(药效学,pharmacodynamics)★
•5.药物代谢动力学(药动学, pharmacokinetics) ★
• 第二章 药物代谢动力 学Pharmacokinetics
•教学基本要求 •在具体介绍本章节内容时强调
机体对药物的处置过程
血药浓度随时间变化的规律
•
——药-时关系
•单位时间消除药量 •取决于血药浓度高低
•零级动力学消除
•一级动力学消除
•药物消除的两种方式
•
第四节 药物消除动力学
•一、一级消除动力学 (first-order elimination kinetics) • 又称恒比消除
•1、定义▲
• 单位时内消除的药量与血中药物浓度高低有关。
•血药浓度高
•单位时内消除的药量多
•转运形式——被动转运 •游离型药物和代谢产物
•⑵肾小管(近曲小管)主动分泌
•特异性转运机制 •分泌葡萄糖和氨基酸
•分泌 •阳离子(碱性药物离子
•非特异性转运机制
•)阴离子(酸性药物离子
) •经同一机制分泌的药物可因竞争转运载体而发
生竞争性抑制
•丙磺舒+青霉素
•青霉素作用增强
•丙磺舒+头孢噻啶
•肾毒性
•⑶酶的自身诱导 • 有些药物本身就是其诱导的药酶的底物，在反复 •应用后，使药酶活性增加，自身代谢加速。（药物 •剂量愈用愈大，产生耐受）。
•如 苯巴比妥(酶诱导剂→酶活性↑)
•
↓
•
苯巴比妥代谢加速
•
↓
• 血中苯巴比妥浓度↓→作用↓ →自身耐受
•四、药物的排泄(excretion) •1、肾脏排泄 药物排泄的主要器官 •⑴肾小球滤过
•3、转归 • ①作用减弱或消失 • ②作用增强，某些药物必须经代谢后才能发挥作用 • ③毒性增加(如乙酰氨基酚过量) • ④亲脂→亲水(极性增加)
•4.代谢步骤 •⑴Ⅰ相反应 • 氧化、还原、水解（多产生无活性的代谢产物） •）•⑵5.Ⅱ代相谢反所应需：酶结合（增加•肝代微谢粒产物体的混合极酶性，系统利（于排细胞泄
•⑷意义
• 减少重吸收，增加排泄，用于解救中毒。
• 如弱酸性药苯巴比妥中毒的解救；弱碱性药物美加
• 明的解救。
•Question •1.什么样的药物容易排出至偏酸性的乳汁中？ •2.尿液是酸性的，要减少酸性药物的重吸收,如何处理？ •3.某人过量服用苯巴比妥（酸性药）中毒，有何办法 • 加速脑内药物排至外周,并从尿内排出？
•D + P
•DP
•Free
•bound
➢药物dr与ugP结合达到一定血浆蛋白dru结g 合率,处于动态平衡
➢不同药物与P的结合率存在差异
•① D与P结合的特点 ➢可逆性(结合) ➢差异性(结合率) ➢暂时失去药理活性(结合型药物不能通过生物膜) ➢非特异性、饱和性及竞争性(置换)
•②临床意义
•For example •A .华法令(99%) +保泰松(98% )
•毛细血管内皮 细胞联结紧密， 管壁外周多一 层胶质细胞。
➢炎症可增加其通透性 → 有利于药物透过。
• B .胎盘屏障 (placental barrier ) ➢ 对药物的通透性与一般毛细血管无区别
➢ 孕妇慎用或禁用某些药物。
• C、血眼屏障 (blood-eye barrier) • 房水、晶状体、玻璃体等组织浓度低，故应局
•⑵舌下（ sublingual (SL) = under tongue ） • Onset rapid absorbed directly into blood.
•无首过代谢；全身用药
•⑶直肠 •部分首过代谢；多为全身用药
•⑷吸入 • A .吸收最快（表面积大；与血液只隔肺泡上皮和 • 毛细血管内皮；血流量大），如吸入麻醉药 • B . 全身、局部用药相当。
•2、消化道排泄 •⑴ 直接经胃肠排泄 • 酸性药物易经肠排泄； 碱性药物易经胃排泄。 • Why?
•如大量应用吗啡(pka=7.9)后，扩散进入胃（ pH:1.5-2.5），洗胃可减少中毒。
•⑵经胆汁排泄(Biliary excretion) •肝肠循环(hepato-enteral cycle)
•层•１水？．溶哪水性种溶分更性子易和通脂过溶•脂水性溶性子分性通子分道哪？种更易•载通过体脂转质 运
•水性通道
•载 体
•1.滤过 •2.简单扩散----绝大多数药物以方式转运
•⑴离子障
不带电荷的分子扩散速度主要取决于脂溶性 绝大数药物是弱酸性或弱碱性，在体液中均有不
同程度的解离，带有不同程度的电荷
•分子态药物(非解离型) 疏水而亲脂，
•
易通过细胞膜的脂质层 •称为离子障
•离子态药物（解离型）极性高，
•(ion trapping)
•
不易通过细胞膜的脂质层
•⑵影响简单扩散主要因素
•膜两侧浓度差 •药物的脂溶性 •一定水溶性
•药物通过细胞膜
•药物的Pka和 •体液的PH值
➢药物溶于体液才能到达细胞膜，仍需一定 水溶性