PKPD在抗菌药物应用中的指导作用
从PKPD角度谈抗菌药物的合理应用
从PKPD角度谈抗菌药物的合理应用2规范化抗菌治疗离不开两个方面，第一针对不同病原菌药敏试验结果选择抗菌药，第二针对不同感染患者群体尤其是在特殊生理（老年人、新生儿等）、病理（肝肾功能减退）情况下选择最合适的给药方案，包括剂量、间期、给药方法、疗程只有这样，才能提高抗菌治疗的临床疗效和细菌学疗效，防止细菌耐药性产生，做到了合理应用抗菌药，并节约医疗费用。
3抗菌治疗成功与否取决于感染部位浓度是否达到了杀灭或抑制病原菌的所需的有效治疗浓度。
通过人体药代动力学（PK ）研究可获得药物在人体内血液及组织体液中药物浓度，通过在体外测定感染部位病原菌的最低抑菌浓度（MIC，PD），可获知药物杀灭或抑制细菌菌所需的抗菌药浓度，将PK和PD结合起来制定的给药方案，将预期在人体内达到有效的杀灭病原菌的抗菌药物浓度，从而取得临床和细菌学疗效。
防止耐药性产生。
4传统的抗菌药物给药方案的制定往往只考虑血药浓度高于细菌MIC的几倍。
5妥布霉素和环丙沙星对铜绿假单胞菌ATCC 27853的体外杀菌曲线结果显示，随着抗菌药物浓度升高，杀灭细菌的速率越快和杀菌活力越强。
反之，替卡西林浓度为4倍MIC浓度后，再增加其浓度，杀菌速率变化不大。
6抗菌药物在体内杀菌模式有2种，浓度依赖性和时间依赖性。
浓度依赖性抗菌药物PK/PD 参数为Cmax/MIC和AUC24h/MIC; 时间依赖性抗菌药物要求药物浓度高于MIC时间越长越好。
其参数为T>MIC, 除于给药间期，为%T>MIC7抗菌药物按PK/PD理念分成2大类，浓度依赖性和时间依赖性。
浓度浓度依赖性PK/PD 参数为2个，Cmax/MIC和 AUC24h/MIC ；时间依赖性又根据PAE有无和长短分成2类，时间依赖性短或无PAE：PK/PD 参数为%T>MIC，如果长PAE， PK/PD 参数为AUC24h/MIC。
8治疗细菌性感染时，除根据患者感染部位、感染严重程度和病原菌种类选用抗菌药物外，应参考重要的PK/PD参数制订给药方案，如时间依赖性的β内酰胺类抗生素等消除半衰期短者应一日多次给药(个别例外)或延长静脉滴注时间（静脉制剂）；使T>MIC的时间延长，达到最佳临床和细菌学疗效，而浓度依赖性的氨基糖苷类、氟喹诺酮类则可减少每日给药次数，增加每次给药剂量，或单次给药，使AUC24h/MIC和Cmax/MIC值达较高水平，以达到最大的杀菌作用。
PKPD理论在抗菌素应用中的意义
20世纪70年代，PKPD理论开始萌芽，主要关注药物在体内的代谢 和排泄过程。
形成阶段
20世纪80年代，随着计算机技术的发展，PKPD理论逐渐形成，开 始将药效学数据与药物浓度数据结合起来进行分析。
成熟阶段
20世纪90年代至今，PKPD理论不断完善和成熟，广泛应用于新药 研发、临床用药和抗菌素耐药性研究等领域。
感染部位的抗菌药物浓度
感染部位的抗菌药物浓度是影响疗效的重要因素，通过监测药物浓 度可以及时调整给药方案，提高疗效。
抗菌素的剂量调整
根据患者的生理状况调整剂量
根据患者的年龄、体重、性别、肝肾功能等生理状况调整抗菌药物的剂量，可以确保药物在体内的有效浓度，避免药 物不足或过量。
根据感染的严重程度调整剂量
优势
精确预测药效
PKPD理论能够根据药物在体内的浓度、代谢和排泄情况，精确预测 抗菌素在体内的药效，有助于医生制定更加合理的治疗方案。
提高用药安全性
通过PKPD理论，医生可以更好地了解抗菌素在体内的药代动力学特 征，避免药物过量或不足的情况发生，提高用药安全性。
优化给药方案
根据PKPD理论，医生可以制定更加个性化的给药方案，以满足不同 患者的需求，提高治疗效果。
如何影响药物疗效。
02
药效动力学（PD）
研究药物如何与靶点相互作用并产生疗效，以及这种相互作用如何随药
物浓度变化而变化。
03
PKPD理论
将药物动力学和药效动力学结合起来，通过数学模型描述药物在体内的
动态变化和药效的量效关系，为药物研发、临床用药提供科学依据。
PKPD理论在抗菌素领域的重要性
抗菌素PKPD研究
03
患者依从性差
由于PKPD理论的给药方案可能较为 复杂，患者可能难以理解和遵守治疗 方案，影响治疗效果。
PKPD参考下的抗菌药物使用
PKPD参考下的抗菌药物使用仅供参考，不作为临床决策依据，欢迎已经阅读指南、相关书籍。
随着耐药菌越来越多，目前非常强调抗生素的正确使用。
抗生素的正确使用是要建立在抗生素的药理学特点之上的。
药代动力学（PK）药代动力学（PK）是药理学的一个分支，研究药物在人体内的代谢、在人体不同组织内的浓度以及人体对药物的反应。
药代动力学能够帮助建立给药剂量和血药浓度的量化关系。
PK模型建立在“室”的概念上。
一室模型理论只有一个中央室，比如血浆；多室模型包含一个中央室和外周室，外周室可以是不同的远处的组织，比如脂肪、肺等。
同时，药代动力学模型也可以不使用“室”模型，将患者当作一个完整整体来对待。
药物的浓度-时间曲线反应了药物的吸收、分布、代谢和清除。
“吸收”描述了给药之后药物进入中央室的速度，比如口服给药之后，胃肠道吸收药物进入血液的速度。
“分布”决定了药物在各个“室”之间转移、分布情况，这个过程是动态的、双向的。
“代谢”描述了药物的转化、变形，“清除”描述了药物被转移出身体的过程。
药代动力学同样可以被药物的生化效能影响，比如药物的溶解度和水溶性。
亲水性的抗生素能够分布在血管内和血管外组织，而亲脂性抗生素能够分布在脂肪组织和细胞内。
另外一个影响药代动力学特性曲线的是药物的蛋白结合率。
结合在蛋白上的药物无法从中央室转移到周围室，无法和别的分子发生反应，因而，对于抗生素来说，只有不结合在蛋白上的抗生素具有抗感染效果。
【注意：危重患者可出现低蛋白血症，从而影响抗生素的效果】一般来讲，偏酸的和PH正常的药物容易结合在白蛋白上，偏碱的结合在α-1酸性糖蛋白上。
蛋白水平变化，比如低蛋白血症，会改变抗生素的游离浓度。
药代动力学模型能够帮助理解药物的分布特点。
药物清除（Clear，CL）是药代动力学的一个参数，研究药物的代谢和清除，也就是单位时间内药物血浆浓度的变化情况。
CL可以依据不同的器官进行个性化，在CL之后加用相应的器官名称缩写就行，比如肾脏CL（CLR）、肝脏CLH。
抗菌药的PKPD理论及其临床应用
利福平
呋新
两性B
从克服细杀菌产菌生的β作内酰用胺酶来表看，现克拉出维酸的明剂量显不需的要升高增强，这可以看作是另一种形
Dagan etal.
但应注意，当药物浓度在MIC的4倍以上时，即使再增加药物剂量也不会增加多少疗效。
等 3对症支持治疗； 4基础疾病的治疗。
三、抗菌药物的临床应用
一)、抗菌药物临床应用指导原则 1、抗菌药物治疗性应用基本原则
(1) 根据患者的症状、体征及血、尿常规等检查 结果，诊断为细菌性感染者方有指征应用抗菌 药物；由真菌、结核分枝杆菌、非结核分枝杆 菌、支原体、衣原体、螺旋体、立克次体及部 分原虫等病原微生物所致的感染亦有指征应用 抗菌药物。
高） ④给药次数（浓度依赖、时间依赖） ⑤ 疗程：一般体温正常、症状消退后72～96小时。但败
血症、感染性心内膜炎、伤寒、骨髓炎、溶血性链球 菌咽炎和扁桃体炎、深部真菌病、ＴＢ等需较长的疗 程。
⑥仅下列情况时抗菌药物可联合使用： 1)病原菌尚未查明的严重感染，包括免疫缺陷者 2)单一抗菌药物不能控制的需氧菌及厌氧菌混合
肼与b6、头孢派同与舒巴坦 4.药物二重性的问题； 5.谨慎使用新药； 6.利用循证医学指导临床用药。
第一节 感染性疾病的治疗原则
一、定义:感染性疾病系由各种病原体侵 入机体引起的炎症性疾病.
其特点是:有感染的病原体; 确定感染的部位。如脑膜炎、蜂
窝组织炎等
二、感染性疾病的治疗原则 1病原治疗； 2病灶的处理；糖尿病足
• PA SME较之PAE更符合体内情况 • 亚抑浓度下可导致细菌慢生长并有形态改变 • Sub-MIC的后效应在体内长于体外
浅谈抗菌药物的PKPD
Time
AUC/MIC(AUIC)、Cmax /MIC、 T > MIC
AUC/MIC(AUIC) ------指在血药浓度时间曲线图中MIC以上的AUC部分。 Cmax /MIC ------抗菌药物血药峰浓度（Cmax）与最低抑菌浓度（MIC）的比值。 T > MIC ------表示在给药后，血药浓度大于MIC的持续时间。
• 这类可以通过提高血药峰浓度来提 高临床疗效。 • 但在这类药物中对于治疗窗比较狭 窄的抗生素如氨基糖苷类的药物， 应注意在治疗中不能使药物浓度超 过最低毒性剂量。
time
浓度依赖性抗菌药物
• 喹诺酮类，氨基糖苷类，四环素，克拉 霉素，阿奇霉素，甲硝唑
• 评价本类药物PK/PD相关参数：
AUC/MIC（AUIC）125 喹诺酮类
A
• 清除
•多数药物经肾排泄，因此 受肾功能的影响 •与其它竞争肾清除通路的 药物发生相互作用
D M
• 代谢
•药物化学转化成其他形式 化合物主,要在肝脏进行 •结果：失活、活化或产生 新的毒性
E
Pharmacokinetics
Oral ingestion Extracellular compartment of tissues
T>MIC与疗效的关系
• 对于β-内酰胺类药物， %T>MIC的时间达 到40-50%，细菌的清除率可达85%以上。
• 青霉素或头孢菌素治疗试验性动物肺炎链 球菌肺炎， %T>MIC的时间达到40-50%， 动物的存活率可达90-100%。
Cralg WA. Dlagn Microbiol Infection Dis 1996,25: 213-217
1、时间依赖性抗生素
浅谈抗菌药物的PKPD
• 吸收
• 分布
•药物从给药部位进入血循环 的过程
•静脉内给药无吸收过程
•分布是进入血循环的药物离开血 液进入组织的过程
AD
• 清除
•多数药物经肾排泄，因此 受肾功能的影响
•与其它竞争肾清除通路的 药物发生相互作用
EM
• 代谢
•药物化学转化成其他形式 化合物主,要在肝脏进行
•结果：失活、活化或产生 新的毒性
• 抗菌药物的药效动力学分类 • MIC对抗菌药物的药效动力学的影响 • 药效动力学与防止细菌耐药 • 药效动力学导向的抗菌药物的应用
浅谈抗菌药物的PKPD
1、时间依赖性抗生素
• 药效动力学特征决定了小剂量均匀分次给药、甚至 持续给药是时间依赖性抗生素的最佳给药方法。
• (1)小剂量均匀分次给药：血药峰值浓度较低，但血药浓度 高于MIC的时间将明显延长，可明显提高时间依赖性抗生 素的疗效。一般情况下，青霉素或头孢菌素大剂量qd给药 方法的血药峰值浓度高，但血药浓度高于MIC的时间较短， 疗效难以保证，因此，均需分次给药。
浅谈抗菌药物的PKPD
• 不同致病菌具有不同的MIC，AUIC也可能不同（见下表）。 对于敏感的流感嗜血杆菌和大肠杆菌，不同的环丙沙星给 药剂量，AUIC均远高于125，细菌可被快速有效清除。肺 炎克雷伯杆菌和肠杆菌科细菌的AUIC也高于125，应用环 丙沙星也有效。沙雷氏菌、铜绿假单胞菌和金黄色葡萄球 菌的MIC较高，环丙沙星300mg q12h和400mg q12h静脉 给药，AUIC均低于125。必须将环丙沙星剂量增加到 400mg q6h，AUIC才能达到或接近临界值。可见，不同的 MIC，AUIC也不同，疗效可能也不一致。
• 青霉素或头孢菌素治疗试验性动物肺炎链 球菌肺炎， %T>MIC的时间达到40-50%， 动物的存活率可达90-100%。
从PKPD看抗菌药物合理应用与治疗
从PKPD看抗菌药物的合理应用和治疗
CASE
王XX, 男，68岁，
尿频、腰痛 2 日
钬激光碎石后寒战、发热
WBC 27X109/L pct 26
诊断：尿路感染
泰能0.5q12hIV drop 3天仍发热
伴尿少、血肌酐升高
会诊 ？
从PKPD看抗菌药物的合理应用和治疗
MPC (防突变浓度)
既能抑制耐药菌也能抑制敏感菌的浓度 能防止突变发生的浓度 耐药菌的MIC
从PKPD看抗菌药物的合理应用和治疗
Resistant mutant Susceptible bacteria
MPC
(MIC of mutants)
MIC
Concentration (µg/ml)
Cmax
泛耐药鲍曼不动杆菌) Pseudomonas aeruginosa CRPA PDRPA(耐碳青霉烯铜绿假单胞菌，
泛耐药铜绿假单胞菌) Enterobacter species CRE(耐碳青霉烯类肠杆菌科细菌)
陈代杰.细菌耐药性——21世纪全球关注的热点。2010；31（11）
从PKPD看抗菌药物的合理应用和治疗
优化给药方案是抗生素管理的重要部分
随着抗生素新药研发的趋缓，如何合理的优化使用现有的抗生素 成为抗感染领域更为重视的话题
2005年《新英格兰 杂志》杂志提出了 优化抗菌治疗概念
2007年IDSA指南中指出： 根据患者临床特点，感染致
病菌，感染部位，药物的 PK/PD特点，进行剂量优 化，是抗生素管理重要部分
MRSA、VRE、 hVISA、VISA 、VRSA
碳青霉烯耐药铜绿假单胞菌(CRPA PDRPA) 碳青霉烯耐药鲍曼不动杆菌(CRAB PDRAB)
PKPD指导建议建议抗感染药物使用
结论
06
PKPD对抗感染药物治疗的重要作用
PKPD研究对抗感染药物治疗具有重要意义，可以帮助医生根据患者的具体病情制定最合适的治疗方案，提高治疗效果。
PKPD研究还能够指导医生合理调整用药剂量，避免药物过量或不足，确保药物在体内的有效浓度，最大程度地发挥抗感染药物的治疗作用。
PKPD研究对抗感染药物的合理使用有着重要的推动作用，对于控制耐药性的产生也有着不可替代的作用。
最小有效剂量(ED)：达到最低疗效所需的剂量
最大有效剂量(ED)：达到最高疗效所需的剂量
药物剂量与疗效关系
利用PKPD指导抗感染药物使用
03
根据患者的年龄、性别、体重、饮食状况等因素，制定个体化的给药方案，以达到最佳的治疗效果。
对不同感染类型的患者，应考虑不同药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄等方面的差异，选择最合适的药物治疗。
根据监测结果，及时调整给药方案，避免药物浓度过高或过低，以保障患者的治疗效果和安全性。
监测抗感染药物的血药浓度
PKPD在抗感染药物研究中的应用
04
药物作用机制研究
通过PKPD模型，研究药物在体内的代谢、分布和排泄等过程，有助于阐明药物的疗效和安全性。
药物相互作用研究
PKPD模型可以预测不同药物之间可能存在的相互作用，为新药研发中的药物相互作用研究提供支持。
2023
PKPD指导建议建议抗感染药物使用
CATALOGUE
目录
引言PKPD基本理论利用PKPD指导抗感染药物使用PKPD在抗感染药物研究中的应用PKPD指导抗感染药物治疗的挑战与展望结论
引言
01
药物代谢动力学(PK)
药效动力学(PD)
PKPD模型
PKPD概念及重要性
抗菌药的PKPD理论
抗生素后效应(postantibiotic effect ，PAE) 是指细菌暴露于抗菌药后，在洗去抗菌药的情况下，数量增加十倍(1log10单位)所需的时间(与对照组的差)。PAE的大小反映抗生素作用后细菌再生长延迟相的长短，亦反映抗菌药作用于细菌后的持续抑制作用，故而又称持续效应(Persistent effects) 对于G＋球菌，所有抗生素都有PAE； 对于G-菌，干扰蛋白和核酸合成的抗菌药都有延长的PAE 短PAE或无PAE见于β-内酰胺类对G-菌，例外的是碳青霉烯类，它们对绿脓假单胞菌的PAE延长。
抗菌药药效动力学参数 抗生素后效应(PAE）-续
PAE在体内是变化的，动物感染模型的研究发现： 体外PAE不能预见体内的PAE，多数情况下，体内的PAE长于体外PAE，在白细胞存在时，氨基甙类和喹诺酮类的PAE将更长； 体外链球菌对β-内酰胺类的PAE延长，而体内未见延长； 体外在长给药间隔或重复给药后氨基甙类的PAE降低或消失，但体内实验未发现此结果。
抗菌药药效动力学参数
亚抑菌浓度下的抗生素后效应(PA SME) 是指细菌暴露于高浓度(10×MIC)抗菌药后，在低于MIC的药物浓度下，数量增加十倍(1log10单位)所需的时间(与对照组的差)。PA SME的意义与PAE相似，不同的是将细菌暴露于高浓度抗菌药物后，继续置于低药物浓度(<MIC)下，观察其再生长的延迟相。 PA SME较之PAE更符合体内情况 亚抑浓度下可导致细菌慢生长并有形态改变 Sub-MIC的后效应在体内长于体外。
抗菌药的PK/PD分类
ห้องสมุดไป่ตู้主要药效参数 药物
青霉素、头孢菌素类、碳青霉烯类、氨曲 南、大环内酯、林可霉素
24-hr AUC/MIC
PKPD相关参数对于合理用药的意义
time>MIC若60%-70%表示杀菌效果很满意
β-内酰胺类抗生素
PK/PD相关参数主要为T>MIC，但本类抗生素血峰 浓度和药时曲线下面积，均与药物作用强度及有效 作用维持时间有关，亦常用于评价药物治疗效果 当AUC/MIC90(AUIC)25-125 Peak(Sconc)/MIC 10
结合以上抗菌药物药效学的特点，合理、科 学地使用时间依赖性抗菌药物的关键在于优 化细菌暴露于有效抗菌药物浓度的时间，即 使用药物后的 24 小时内有 40％ 一 60％ 的 时间体内血药浓度超过致病菌的 MIC 时抗菌 疗效最佳。 临床上每日多次（2 一 4 次）给药可达到此 目的，对于有较高 MIC 的病原菌甚至需采用 持续静脉输注的办法。
2、血药浓度一时间曲线下面积 (AUC)
定义：由浓度-时间曲线和横坐标围成的面积 称为曲线下面积，即AUC,其是血药浓度随时 间变化的积分值，反应一段时间内，吸收到 血中的相对累积量。
3、抗菌药物的最低抑菌浓度 (MIC) ：抗菌药 物能抑制细菌生长的最低浓度。
4、24 小时 AUC 与 MIC 的比率 (24 小时 AUIC)：浓度依赖型抗菌药物,其杀灭致病菌 的效果主要取决于24小时用药时曲线下面积 AUC与最小抑菌浓度（MIC）的比值，以及 血药浓度峰值（Cmax）与MIC的比值。
（一）. 时间依赖性抗生素
1、短 PAE 时间依赖性 ：青霉素类、头孢菌 素类、氨曲南、碳青霉烯类、 大环内酯类、 复方磺胺甲恶唑、克林霉素类； 2、长 PAE 时间依赖性：四环素、万古霉素、 替考拉宁、氟康唑、新型大环内酯类 (阿奇霉 素)。
PKPD在抗菌药物中的应用
四环素类、糖肽类、 替加环素、利奈唑胺、 阿奇霉素、克拉霉素、 唑类抗真菌药
杀菌作用和临床疗效去取
决于Cmax，而与作用时间
氨基糖胺类、喹诺酮类、
浓度依赖性 关系不密切，即血药浓度 Cmax/MIC、 达托霉素、多粘菌素、 越高清除致病菌的作用越 AUC/MIC 硝基咪唑类、酮内酯类
迅速、越强。
疗效相关参数： AUC0~24/MIC 一般推荐日剂量分2次给药方案。
浓度依赖性抗菌药物
对致病菌的杀菌作用取决于峰浓度，与时间关系不大。
氨基糖苷类、氟喹诺酮类、 甲硝唑类、两性霉素B、 达托霉素
杀菌作用取决于峰浓度，而与作用时间关系不密切。 血药峰浓度越高，清除致病菌的作用越强。 多数药物具有较长的PAE。
给药方案优化：
常规：首剂 100mg 后，50mg q12h。 对于低蛋白血症、严重感染、MDR或XDR革兰阴性
杆菌感染者：首剂 200mg 后，100mg qd。
给药方案优化：
增加给药次数 延长滴注时间
/采用持续静脉滴注
◇◇考虑药物的半衰期，如头 孢曲松（半衰期长），每 12~24 h给药1次就能够持续 维持有效的血浆药物浓度
头孢哌酮舒巴坦（舒普深）
6
9
9 12 12
增加给药次数
增加给药次数比增加给药剂量临床疗效更好，所有给药方式中给 予3g q6h ivdrip，%T>MIC的时间最长，其次是3g q8h ivdrip。
表观分布容积Vd、 蛋白结合率PB
消除半衰期T1/2、 清除率CL
药代动力学（PK）
常见药物的清除途径
药代动力学（PK）——相关参数
Tmax
Cmax：峰浓度 Tmax：达峰时间 AUC：浓度-时间曲线（曲线下面积） Vd：表观分布容积（药物达动态平衡后，体内药量与血药浓度的比值，与药物的脂溶 性及蛋白结合率密切相关） T1/2：消除半衰期 CL：清除率：单位时间内多少容积血浆中的药物被清除干净
PKPD理论指导抗菌药物的合理用药及其在多重耐药菌感染中的意义[范文模版]
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PKPD理论指导抗菌药物的合理用药及其在多重耐药菌感染中的意义[范文模版]第一篇：PKPD理论指导抗菌药物的合理用药及其在多重耐药菌感染中的意义[范文模版]PK/PD理论指导抗菌药物的合理用药及其在多重耐药菌感染中的意义多重耐药（multi-drug Resistance，MDR）菌、泛耐药（extensive drug resistance，XDR）菌、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）、全耐药（pan-drug resistance，PDR）菌、、产超广谱β内酰胺酶（ESBL）肠杆菌科细菌（肺炎克雷伯菌和大肠埃希菌），广泛耐药非发酵菌（铜绿假单胞菌和鲍曼不动杆菌）、以及产碳青霉烯酶肠杆菌科细菌（CRE，主要是产碳青霉烯酶肺炎克雷伯菌KPC），使临床治疗更困难。
其中，耐药菌产生的重要原因之一是不充分的抗菌药暴露。
应用药代动力学（pharmacokinetics，PK）、药效学（pharmacodynamics, PD）（PK/PD）理论指导XDR、PDR菌的感染时合理应用抗菌药物，发挥最大的抗菌作用、减少耐药菌的产生。
一、抗菌药物PK/PD的基本概念PK是指药物在体内吸收、分布和排泄的过程，PD是指作用部位药物浓度与疗效的关系。
以往常常将抗感染药物的PK和PD分开来研究，对抗感染药物活性的评价根据药效学指标如最低抑菌浓度（MIC）来比较，或根据药代动力学指标如血药浓度来设计给药方案。
这不能反映感染局部药物浓度动态变化与杀菌作用的关系。
而将PK和PD结合起来，研究抗感染药物的选择、最佳给药剂量和给药方法，才能够制定最佳治疗方案，这对耐药菌感染的治疗尤为重要[1-3]。
1.时间依赖性抗感染药物：大多数β内酰胺类、林可霉素类、利奈唑胺、大环内酯类的多数品种属于此类。
主要评价指标为T＞MIC，即抗菌作用主要与药物在体内浓度高于MIC的时间有关，当血药浓度高于致病菌MIC的4-5倍以上时，杀菌速率达到饱和状态，继续增加血药浓度，其杀菌效力不再增加，但杀菌活性与药物浓度超过细菌MIC的持续时间有关。
PKPD在抗菌药物应用中的指导作用
Zhang Jing，J Infect Chemother. 2009,15(5):293-300. Lacy MK,, et al. AAC 1999; 43:672；Craig WA. Clin Infect Dis 2001; 33:233；
Madaras-Kelly KJ, Microbial Infect Dis 2000; 37:253
➢ 如给药间隔超过24h，必须明确注明 ➢ 如给药途径为口服，应考虑吸收相期间低于 MIC的时间段 ➢ 游离药物部分：fT>MIC ➢ 单位：%
Cmax/MIC
Cmax/MIC ➢ Cmax (mg/L, μg/mL) ➢ 应说明样本量、给药途径、计算方法（实测、估算）以及
和感染部位的关系。 如果为分布相时测得浓度, 特别明确 分布相和消除相 ➢ 一般情况下，只要取样正确，血管外给药获得的峰浓度与 理论峰浓度相似 ➢ 游离药物部分fPeak/MIC 或fCmax/MIC.
‘ｈｏｕｒ
8
杀菌曲线下面积（AUBC)
AUBC (The area under the bactericidal curve) ➢ 多剂稳态时0-24h的AUBC(AUBC 0-24h) ➢ fAUBC:药物游离部分
AUC/MIC
MIC (mg/L, μg/mL) : NCCLS或BSAC MIC结果在培养后18～24 h 读取
时间依赖性 AUC24h/MIC 链霉素、四环素、万古霉素、替
（长PAE）
考拉林、氟康唑、阿奇霉素
浓度依赖性 AUC24h/MIC 氨基糖苷类、氟喹诺酮类、酮内 （长PAE） Cmax/MIC 酯、甲硝唑、两性霉素B
PK/PD参数与治疗目标
药物
氨基糖苷类 或 氟喹诺酮类
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➢ 考虑的关键是：血药浓度高于MIC的时间的临界值。在一般 情 况下，在临床上，当40％～60％时间体内血药浓度超过 了MIC时，药物的疗效达到最佳。
时间依赖性且PAE较长的抗菌药物
抗菌药物应用的基本原则
1、诊断为细菌性感染者，方有指征应用抗菌药物 2、尽早查明感染病原，根据病原种类及细菌药物
敏感试验结果选用抗菌药物 3、按照药物的抗菌作用特点及其体内过程特点选
择用药 4、抗菌药物治疗方案应综合患者病情、病原菌种
类及抗菌药物特点制订
1
按照抗菌药物的PK/PD原理制订给药方案
抗菌药物的作用对象为病原微生物，抗菌药物 治疗感染性疾病是药物杀灭病原微生物的过程
抗菌药物能否起到治疗作用取决于
– 抗菌药的抗菌活性，通常以最低抑菌或杀菌浓度 （ MIC, MBC）表示
– 细菌对药物的暴露（drug exposure）情况，常用指 标有血药峰浓度(Cmax)、药时曲线下面积(AUC)及 血药浓度维持时间
2
药动学/药效学（PK/PD）概念
➢ 药动学 (PK，pharmacokineties )主要研究药物在体内的分 布、代谢或生物转化、吸收和排泄。 研究的是体内药物浓度的持续时间
其特点是对浓度杀菌依赖很小，具有时间依赖性，并表现 一定的PAE ( 抗生素后效应 )。在临床上用药的要依据指标 为AUC／MIC。该类药物由于PAE较长，因此在给药时，通 过增加药剂量或者适当延长给药间隔时间，以此来提高 AUC／MIC。
浓度依赖性抗菌药物
➢ 其特点是具有较长的PAE和剂效应 ( The first - exposure effect ) 。用于评价浓度依赖性药物杀菌作用 PK／PD的参 数：主要有Cmax／MIC、AUC／MIC。
PK／PD是将药动学与体外药效学的参数综合， 反映致病原体--人体--药物三者之间相互关系。
PK / PD parameters
（μg/mL） BC
Cmax
Cmax / MIC
AUC MIC
AUC / MIC
Time a面积（AUBC)
AUBC (The area under the bactericidal curve) ➢ 多剂稳态时0-24h的AUBC(AUBC 0-24h) ➢ fAUBC:药物游离部分
PK/PD参数
药代动力学(PK)
✓Cmax(血药峰浓度) ✓Cmin(血药谷浓度) ✓AUC0-24 ✓T1/2 ✓V(分布容积) ✓CL(清除率)
药效学(PD)
✓MIC(最低抑菌浓度) ✓MBC(最低杀菌浓度) ✓PAE(抗生素后效应)
PK/PD
Cmax/MIC AUC0-24/MIC %T>MIC
➢ MIC50和MIC90：某种抗菌药物抑制50%和90%受试菌株生长 所需的MIC。
➢ PAE（Postantibiotic effect，抗生素后效应）：抗菌药 物与细菌短暂接触后，在一定时间内仍然对细菌生长产生 持续抑制作用。
这些指标能够反映药物的抗菌活性，但是在临床实际中体内 的抗菌浓度是动态变化的，这些参数并不能体现杀菌作用和 抗菌浓度变化的相关性。
➢ 定义：防止耐药突变菌株选择性增殖所需的最低抗菌药 浓度。
突变选择窗(Mutant selection window, MSW)
➢ 定义: 对受试菌的MIC和MPC间浓度范围。 ➢ 治疗药物浓度＞MPC时可限制突变耐药株产生 ➢ 在此范围内，耐药菌株可以被选择性富集。 ➢ MSW越宽，越容易出现耐药菌株；反之，MSW越窄，产生
AUC/MIC
MIC (mg/L, μg/mL) : NCCLS或BSAC MIC结果在培养后18～24 h 读取
AUC (mg.h/L, μg.h/mL) :根据梯形法或剂量、清除率和生物 利用度计算
➢ 多剂稳态时0-24h的AUC(AUC 0-24h) ➢ 单剂时0-∞的AUC (AUC 0-∞) ➢ fAUC:游离部分药物（同类药物比较）
耐药菌株的可能性越小。
喹诺酮类：耐药菌出现与药物动态
防突变浓度
突变选择窗MSW
防突变浓度
抗菌药物PK/PD分类
➢ 时间依赖性抗菌药物（短PAE） ➢ 时间依赖性抗菌药物（长PAE） ➢ 浓度依赖性抗菌药物
时间依赖性抗菌药物
➢ 要清除病原菌，治疗药物 浓度必须维持在MIC以上( %T＞ MIC )，维持的时间即浓度在 MIC以上的时间甚为关键
➢ 和药效学 ( PD，pharmacodynamics ) 主要是研究药物对临 床疾病的效果以及药物剂量对治疗效果的影响。 研究的是药物浓度与抗菌效应的关系
抗菌药物的PAE （Postantibiotic effect，抗生素后效应）
抗菌机制 抗菌药物
细菌
PAE（h）
in vitro in vivo
和感染部位的关系。 如果为分布相时测得浓度, 特别明确 分布相和消除相 ➢ 一般情况下，只要取样正确，血管外给药获得的峰浓度与 理论峰浓度相似 ➢ 游离药物部分fPeak/MIC 或fCmax/MIC.
防突变浓度MPC/突变选择窗MSW
防突变浓度（Mutation prevention concentration，MPC)
Time ＞MIC
T＞MIC ：在稳态药代动力学情况下药物浓度超过MIC的时 间占24h给药间隔百分率
➢ 如给药间隔超过24h，必须明确注明 ➢ 如给药途径为口服，应考虑吸收相期间低于 MIC的时间段 ➢ 游离药物部分：fT>MIC ➢ 单位：%
Cmax/MIC
Cmax/MIC ➢ Cmax (mg/L, μg/mL) ➢ 应说明样本量、给药途径、计算方法（实测、估算）以及
干扰细菌细 胞壁的合成
β-内酰胺类
革兰阳性球菌 革兰阴性杆菌
1～2 ＜1
2～6 ＜1
氨基糖苷类
喹诺酮类
影响细菌蛋白 四环素类
质的合成
大环内酯类
氯霉素
利福平
革兰阳性球菌 革兰阴性杆菌
2～6 2～6
4～10 2～8
PD 参数
➢ MIC（minimal inhibitory concentration，最低抑菌浓 度）：抑制细菌生长所需抗菌药物的最低浓度。