药物基因组学与临床用药优秀课件 (2)
合集下载
药物基因组学的临床应用ppt课件
Ezri T et al. Anesthesiology 2007;107:9-14
13
种族和MAC
通过两种不同的方法分析犹太种族个体内七氟烷P50的水平。数据置信区间为95%。不同方法所得p50含 量都有显著不同。
14
细胞色素P-450 (CYP2D6)
• (CYP2D6)代谢与美国每年的1.89亿例处方有关。 • 已经有约100种遗传性变型被鉴定，其中大部分可能导致活 性的降低。 • 也可能由于基因复制而提高活性 • 出现了4种表型：
• • 未呕吐患者,18/58 (34%) 呕吐患者, 3/35 (9%), p< 0.05
• -381T>C变异体显现出了保护作用，可能改变 了5-HT3与受体的结合。
Candiotti KA, Curia L, Liu H, Zhang Y, Yang Z; IARS, Orlando, Florida 2007 (A-1436).
Kim et al. Eur J Clin Pharmacol. 2003;59:111-116.
18
托吡西隆的血药浓度-时间曲线下面积 与CYP2D6基因型的相关性
400 350 AUCinf(h • ng/mL) 300 250 200 150 100 50 0 *1/*1 *1/*10
•
•
•
CYP2D6多态性与心脏药物（美托洛尔）
• 收集对美托洛尔有确切的不良反应的患 者的血样。
药物基因组学的临床应用
1
目 的
• 讨论药物基因组学的基本概念和潜在用途 • 回顾SNPs的概念 • 通过回顾临床实验来观察基因变异产生的效应 • • • ——麻醉剂 ——术后恶心呕吐 ——疼痛
• 讨论临床应用以及测试
13
种族和MAC
通过两种不同的方法分析犹太种族个体内七氟烷P50的水平。数据置信区间为95%。不同方法所得p50含 量都有显著不同。
14
细胞色素P-450 (CYP2D6)
• (CYP2D6)代谢与美国每年的1.89亿例处方有关。 • 已经有约100种遗传性变型被鉴定，其中大部分可能导致活 性的降低。 • 也可能由于基因复制而提高活性 • 出现了4种表型：
• • 未呕吐患者,18/58 (34%) 呕吐患者, 3/35 (9%), p< 0.05
• -381T>C变异体显现出了保护作用，可能改变 了5-HT3与受体的结合。
Candiotti KA, Curia L, Liu H, Zhang Y, Yang Z; IARS, Orlando, Florida 2007 (A-1436).
Kim et al. Eur J Clin Pharmacol. 2003;59:111-116.
18
托吡西隆的血药浓度-时间曲线下面积 与CYP2D6基因型的相关性
400 350 AUCinf(h • ng/mL) 300 250 200 150 100 50 0 *1/*1 *1/*10
•
•
•
CYP2D6多态性与心脏药物（美托洛尔）
• 收集对美托洛尔有确切的不良反应的患 者的血样。
药物基因组学的临床应用
1
目 的
• 讨论药物基因组学的基本概念和潜在用途 • 回顾SNPs的概念 • 通过回顾临床实验来观察基因变异产生的效应 • • • ——麻醉剂 ——术后恶心呕吐 ——疼痛
• 讨论临床应用以及测试
药物基因组学与临床药学
药物基因组学与临床药学药物基因组学是一门研究基因与药物相互作用的学科，旨在利用基因信息来个性化患者的治疗方案。
随着人类基因组计划（Human Genome Project）的完成，药物基因组学作为一个新兴领域已经受到广泛关注。
临床药学是指在医学临床中运用药学知识和技术，开展临床服务和科研工作的综合性学科。
药物基因组学与临床药学的结合，为个体化药物治疗提供了新的思路和方法。
一、药物基因组学在临床药学中的应用药物基因组学的快速发展为临床药学带来了革命性的变革。
通过研究患者的基因信息，可以预测个体对药物的代谢情况、药效反应和药物不良反应的风险。
基因型与药物代谢能力之间的关系已被广泛研究，并已应用于临床实践中。
例如，CYP2D6基因突变可导致药物代谢酶活性降低，从而影响药物的疗效和安全性。
二、基于基因组信息的用药指导药物基因组学与临床药学的结合，为临床决策提供了更为准确的依据。
基于患者的基因型信息，医生可以个性化地制定用药方案，减少药物不良反应的发生，提高药物疗效。
例如，在肿瘤治疗中，基因组信息可以帮助医生选择最有效的化疗药物和剂量，提高治疗成功率。
三、药物基因组学对药物研发的影响药物基因组学的发展也影响了新药的研发过程。
通过研究药物与基因的相互作用，可以设计更为有效的药物，并减少药物开发过程中的失败率。
此外，药物基因组学还为个性化药物研发提供了新的思路，逐渐走向“精准医学”时代。
四、面临的挑战和机遇尽管药物基因组学与临床药学的结合有着广阔的前景，但也存在一些挑战。
首先是技术及成本的限制，基因检测的费用较高，依然限制了其在临床实践中的广泛应用。
其次是伦理、法律等问题的考量，个人基因信息的保护和使用引发了一系列争议。
然而，随着技术的进步和社会的认识不断提升，药物基因组学与临床药学的未来将迎来更多机遇。
总结起来，药物基因组学与临床药学的结合，为医学进步提供了新的思路和方法。
在新药研发、用药指导、疾病治疗等方面都有着重要的应用价值。
药物基因组学PPT
二、单核苷酸多态性与单体型
人类基因组计划揭示了个体之间DNA序列约有 0.1%的差异，这些差异是导致药物个体差异的 遗传基础。
单核苷酸多态性主要是指在基因组水平上由单 个核苷酸的变异【转换(transition)或颠换 (transversion)】所引起的DNA序列多态性。它 是人类可遗传的变异中最常见的一种。
巴比妥类药物在一般催眠剂量时，对大多数人 可产生催眠作用，但对个别人不但不催眠甚至 引起焦躁不安、不能入睡。吗啡也有类似情况， 对个别人不表现抑制作用，而是兴奋作用。过 敏反应和特异质反应即是个体差异的表现。
（二）遗传药理学与药物基因组学
50年代以后，遗传因素对药物应答的影 响日益受到重视，诞生了遗传药理学。 既研究个体遗传差异与药物应答的关系。
特异质反应：红细胞6-磷酸葡萄糖脱氢 酶缺乏是一种遗传性生物化学缺陷，这 种病人服用有氧化作用的药物如磺胺等 就可能引起溶血。
药物应答的个体差异
药物应答的个体差异：不同个体对同一 药物同一剂量的反应存在量和质的差别。
影响药物效应差异的因素
典例
男性病人用水杨酸钠（止痛药和风湿药）治疗， 引起不良反应的剂量在不同个体中相差可达10 倍。
电影《我不是药神》。
药物基因组学：研究基因本身及其突变 体与药物效应相互关系的一门科学。
目的：个体化医疗和精准医疗。
（一）药物效应的个体多样性
药物不良反应（adverse drug reactions,ADR）:指正常治疗药物用量和正常 用法下出现的有害的、与用药目的无关的反应 （包括副作用、毒性反应、过敏反应等）。不 包括过量用药及用药不当引起的反应。
慢性粒细胞白血病：9号染色体与22号染色体之间发 生易位。95%的慢性粒细胞白血病患者中都伴随有 BCR-ABL的产生。
药物基因组学与临床用药PPT课件
更加个性化的用药方案。
根据患者的基因型选择合适的药 物和剂量，有助于提高药物的疗 效、减少不良反应和降低医疗成
本。
03
药物基因组学与药物作用 靶点
药物作用靶点的定义与分类
药物作用靶点是指药物在体内直接作用或调控的生物学分子，是药物发挥药效的物质基础。根据作用机制，药物作用靶点可 以分为酶、受体、离子通道、转运体等类型。
通过检测患者的基因变异等位基因， 预测患者对特定药物可能产生的不良 反应，降低用药风险。
新药研发与筛选
通过研究基因变异与药物反应的关系， 发现新的药物作用靶点，用于新药的 研发和筛选。
02
药物基因组学与药物代谢
药物代谢酶基因多态性
药物代谢酶基因多态性是指药物代谢酶的基因序列存在多种变异形式，导致酶的活 性、表达水平和功能存在差异。
需要更多的临床验证
虽然药物基因组学在理论上具有指导临床用药的潜力，但仍需要更 多的临床验证和实践经验来证明其实际效果和应用价值。
05
新药研发与药物基因组学
新药研发的流程与挑战
流程
药物发现、临床前研究、临床试 验、上市审批。
挑战
高风险、高投入、长周期、低成 功率。
药物基因组学在新药研发中的应用
药物靶点筛选与验证
优化联合用药方案
通过药物基因组学的研究，可以了解不同药物之间的相互 作用及其对个体基因表达的影响，优化联合用药方案，提 高治疗效果并减少不良反应。
药物基因组学在临床用药中的实践与挑战
临床应用的局限性
目前药物基因组学在临床应用方面仍处于发展阶段，其应用范围 和效果仍有限制和挑战。
缺乏标准化和规范化
目前药物基因组学的研究和应用缺乏标准化和规范化，不同实验室 和研究机构之间的研究方法和结果可能存在差异。
根据患者的基因型选择合适的药 物和剂量，有助于提高药物的疗 效、减少不良反应和降低医疗成
本。
03
药物基因组学与药物作用 靶点
药物作用靶点的定义与分类
药物作用靶点是指药物在体内直接作用或调控的生物学分子，是药物发挥药效的物质基础。根据作用机制，药物作用靶点可 以分为酶、受体、离子通道、转运体等类型。
通过检测患者的基因变异等位基因， 预测患者对特定药物可能产生的不良 反应，降低用药风险。
新药研发与筛选
通过研究基因变异与药物反应的关系， 发现新的药物作用靶点，用于新药的 研发和筛选。
02
药物基因组学与药物代谢
药物代谢酶基因多态性
药物代谢酶基因多态性是指药物代谢酶的基因序列存在多种变异形式，导致酶的活 性、表达水平和功能存在差异。
需要更多的临床验证
虽然药物基因组学在理论上具有指导临床用药的潜力，但仍需要更 多的临床验证和实践经验来证明其实际效果和应用价值。
05
新药研发与药物基因组学
新药研发的流程与挑战
流程
药物发现、临床前研究、临床试 验、上市审批。
挑战
高风险、高投入、长周期、低成 功率。
药物基因组学在新药研发中的应用
药物靶点筛选与验证
优化联合用药方案
通过药物基因组学的研究，可以了解不同药物之间的相互 作用及其对个体基因表达的影响，优化联合用药方案，提 高治疗效果并减少不良反应。
药物基因组学在临床用药中的实践与挑战
临床应用的局限性
目前药物基因组学在临床应用方面仍处于发展阶段，其应用范围 和效果仍有限制和挑战。
缺乏标准化和规范化
目前药物基因组学的研究和应用缺乏标准化和规范化，不同实验室 和研究机构之间的研究方法和结果可能存在差异。
药物基因组学PPT.
HapMap对疾病和药物治疗应答研究的重要意义：
➢ 一方面描述了个体差异位点的分布； ➢ 另一方面构建了以人群中遗传差异的传递模式 为主要内容的图谱，使研究人员可以根据这一 巨大的遗传图谱和所揭示的人类群体的分子遗 传机制，为发现药物应答个体差异和复杂性疾 病相关易感基因确定研究方案和选择需要进行 分析的htSNP。
四、药物基因组学的研究方法
筛选和鉴定与疾病或药物应答表型相关的遗传标记物 是药物基因组学研究的核心内容。
关联分析：通过比较和分析病例与对照个体遗传标记出现的 频率确定关联度。
候选基因分析
全基因组关联分析
第二节 药物基因组学与精准医疗
一、遗传变异与药物应答
（一）基因多态性与药物代谢
• 药物的代谢反应有多种类型：
药物基因组学
第一节概述
（一）概念
药物基因组学（pharmacogenomics）是研 究遗传变异与药物反应相互关系的一门学 科，以提高药物的疗效与安全性为目标
药物基因组学的研究内容：
1.研究药物代谢相关基因在靶分子基因在群体和个体中的遗传差异 对药效学的影响。
），也叫单碱基多态性，是指不 教具准备：录音机、投影机、图片、小黑板。
师：这就是要求同学们一日三餐要定时定量。 三、 活动小结： 那么，你要做哪些准备工作呢？
13.．4.客2同测户试的应个想聘法者体基因组DNA序列上单碱基的
2、让学生学会水上救人的本领，成为一名有用的公民。
差异。
包括单碱基的转换，颠换，插入
–I相代谢：氧化、还原和水解 –II相代谢：结合反应
代谢是大部分药物从体内消除的主要方式，肝脏 富含药物代谢酶，代谢酶编码基因的多态性是产 生药物代谢多样性的基础。
药物基因组学-药物转录组学-药物蛋白质组学PPT课件
个体化用药
通过分析个体差异的蛋白质组特征，实现个体化用药，提高药物的疗效和安全性。
药物蛋白质组学在药物研发中的应用
03
02
01
药物蛋白质组学的研究方法和技术
蛋白质分离和鉴定技术
利用色谱、质谱等分离和鉴定技术，分离和鉴定生物体中的蛋白质。
蛋白质相互作用研究
利用酵母双杂交、免疫共沉淀等技术研究蛋白质之间的相互作用，揭示药物的作用机制。
01
02
03
药物基因组学在药物研发中的应用
药物基因组学的研究方法主要包括基因表达谱分析、基因突变检测、基因组关联分析和表型组学等。
药物基因组学的研究技术包括高通量测序、微阵列分析、质谱分析和生物信息学等。
这些技术为药物基因组学的研究提供了强大的工具，有助于揭示药物的基因组学奥秘。
这些方法和技术有助于深入了解药物的基因组学基础，揭示药物的疗效和安全性机制。
研究蛋白质与药物的相互作用，深入了解药物的作用机制。
在药物作用机制研究中的应用
药物基因组学
根据个体的基因型差异，预测患者对特定药物的反应，实现个体化用药。
药物转录组学
分析疾病状态下基因表达的改变，为个体化治疗提供依据。
药物蛋白质组学
研究蛋白质与药物的相互作用，发现新的药物作用靶点或潜在的药物副作用，有助于个体化用药的优化。
药物基因组学
分析药物对基因表达的影响，发现新的药物靶点和作用机制。
药物转录组学
研究蛋白质与药物的相互作用，发现新的药物作用靶点或潜在的药物副作用。
药物蛋白质组学
在新药发现中的应用
确定基因变异如何影响药物的吸收、分布、代谢和排泄（ADME）过程。
药物基因组学
药物转录组学
通过分析个体差异的蛋白质组特征，实现个体化用药，提高药物的疗效和安全性。
药物蛋白质组学在药物研发中的应用
03
02
01
药物蛋白质组学的研究方法和技术
蛋白质分离和鉴定技术
利用色谱、质谱等分离和鉴定技术，分离和鉴定生物体中的蛋白质。
蛋白质相互作用研究
利用酵母双杂交、免疫共沉淀等技术研究蛋白质之间的相互作用，揭示药物的作用机制。
01
02
03
药物基因组学在药物研发中的应用
药物基因组学的研究方法主要包括基因表达谱分析、基因突变检测、基因组关联分析和表型组学等。
药物基因组学的研究技术包括高通量测序、微阵列分析、质谱分析和生物信息学等。
这些技术为药物基因组学的研究提供了强大的工具，有助于揭示药物的基因组学奥秘。
这些方法和技术有助于深入了解药物的基因组学基础，揭示药物的疗效和安全性机制。
研究蛋白质与药物的相互作用，深入了解药物的作用机制。
在药物作用机制研究中的应用
药物基因组学
根据个体的基因型差异，预测患者对特定药物的反应，实现个体化用药。
药物转录组学
分析疾病状态下基因表达的改变，为个体化治疗提供依据。
药物蛋白质组学
研究蛋白质与药物的相互作用，发现新的药物作用靶点或潜在的药物副作用，有助于个体化用药的优化。
药物基因组学
分析药物对基因表达的影响，发现新的药物靶点和作用机制。
药物转录组学
研究蛋白质与药物的相互作用，发现新的药物作用靶点或潜在的药物副作用。
药物蛋白质组学
在新药发现中的应用
确定基因变异如何影响药物的吸收、分布、代谢和排泄（ADME）过程。
药物基因组学
药物转录组学
《药物基因组学》PPT课件
• 具有已知性、可遗传性、可检测性，用于疾济学是一门新兴的学科，它不仅注重药物治疗的成本 ，同时也关注药物治疗的结果。药物基因组学的产品无疑具 有以下竞争的优势：节约医疗保险费用；增加首剂处方的有 效性，减少病人就诊次数；减少无效处方的可能性；避免毒 副反应等。
研究动态
基本原理
• 药物基因组学=基因功能学+分子药理学
• 不是以发现人体基因组基因为主要目的， • 而是相对简单地运用已知的基因理论改善病人的治疗。 • 也可以这么说，药物基因组学以药物效应及安全性为目标
，研究各种基因突变与药效及安全性的关系。
药物基因组学研究内容与目的
• 研究内容
药物基因组学研究药物效应 的个体间差异，以基因多态 性为基础，针对不同个体基 因型进行个性化治疗。其研 究内容包括药物效应的基因 型预测和基因组学在医药上 的应用，在分子水平上证明 和阐述药物疗效、药物作用 的靶位、作用模式和毒副作 用。
药物从进人体内到发挥作用直至被清除，是一个较为 复杂的过程。在这个过程中的任何一个环节出现问题都可 能引起药物效应的各种异常。药物作用的差异可以是药物 动力学或药效学差异。
个性化治疗
Michael Kauffman预言，未来疾病的划分将基于生物 作用机制和分子标记。利用药物基因组学的技术和方法 ，实现个性化、可预测、可预防的治疗策略，由此可发 展为临床药物基因组学(clinical pharmacog-enomics) 。
药物基因组学
张巍
概念及研究背景 研究内容与目的 研究方法和技术 案例
药物基因组学概述
药物基因组学的诞生
早在20世纪50年代，人们就发现不同的遗传背景会导致 药物反应的差异，如一些遗传性葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺 陷患者在接受抗疟药伯氨喹治疗后，引发严重的溶血。 1959年Vogel提出的“遗传药理学”就是药物基因组学的 一种雏形，它从单基因的角度研究遗传因素对药物代谢和 药物反应的影响，特别是遗传因素引起的异常药物反应。
研究动态
基本原理
• 药物基因组学=基因功能学+分子药理学
• 不是以发现人体基因组基因为主要目的， • 而是相对简单地运用已知的基因理论改善病人的治疗。 • 也可以这么说，药物基因组学以药物效应及安全性为目标
，研究各种基因突变与药效及安全性的关系。
药物基因组学研究内容与目的
• 研究内容
药物基因组学研究药物效应 的个体间差异，以基因多态 性为基础，针对不同个体基 因型进行个性化治疗。其研 究内容包括药物效应的基因 型预测和基因组学在医药上 的应用，在分子水平上证明 和阐述药物疗效、药物作用 的靶位、作用模式和毒副作 用。
药物从进人体内到发挥作用直至被清除，是一个较为 复杂的过程。在这个过程中的任何一个环节出现问题都可 能引起药物效应的各种异常。药物作用的差异可以是药物 动力学或药效学差异。
个性化治疗
Michael Kauffman预言，未来疾病的划分将基于生物 作用机制和分子标记。利用药物基因组学的技术和方法 ，实现个性化、可预测、可预防的治疗策略，由此可发 展为临床药物基因组学(clinical pharmacog-enomics) 。
药物基因组学
张巍
概念及研究背景 研究内容与目的 研究方法和技术 案例
药物基因组学概述
药物基因组学的诞生
早在20世纪50年代，人们就发现不同的遗传背景会导致 药物反应的差异，如一些遗传性葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺 陷患者在接受抗疟药伯氨喹治疗后，引发严重的溶血。 1959年Vogel提出的“遗传药理学”就是药物基因组学的 一种雏形，它从单基因的角度研究遗传因素对药物代谢和 药物反应的影响，特别是遗传因素引起的异常药物反应。
第八章 药物基因组学与临床用药
二 遗传多态性的基本概念 是指发生率等于或大于1%的常见遗传性变 是指发生率等于或大于1%的常见遗传性变 型。
在药动学方面，转运蛋白的多态性可影响 药物的吸收、分布等。
在药效学方面，多数药物的作用靶点是蛋 白质（包括受体、酶、离子通道等），它 们都是相应基因表达的产物。
第二节 药物基因组学的研究方 法
DRD3受体 （三）DRD3受体
药物副作用也与受体遗传多态性有关，迟 发性运动障碍（TD）由于发生率高，且具 发性运动障碍（TD）由于发生率高，且具 有不可逆性，因而被认为是精神病治疗中 最严重的锥体外系副作用； DRD3受体多态性与长期抗精神病药物治疗 DRD3受体多态性与长期抗精神病药物治疗 的副作用有关。
（一）β2受体
是一种G 是一种G蛋白偶联的受体； 是内源性儿茶酚胺及许多药物的靶受体； 广泛分布并在调节心血管系统、呼吸系统 及代谢的功能时发挥重要作用。
（二）胰岛素受体
是一种细胞表面糖蛋白； 含有1382个氨基酸的单基因产物为其前提 含有1382个氨基酸的单基因产物为其前提 蛋白，经水解形成α 蛋白，经水解形成α和β亚基，两甲基经二 硫键相连，都有糖基化修饰； 胰岛素受体基因以发现至少15种SNPs。 胰岛素受体基因以发现至少15种SNPs。
第八章
药物基因组学与 临床用药
掌握药物基因组学的基本概念和遗传多态 性引起药物反应个体差异的机制。 熟悉药物代谢酶、转运蛋白和受体遗传多 态性与个体化药物治疗的关系。 了解药物基因组学的研究方法，如表型分 型、基因分型、基因芯片等技术、
概述 一 药物基因组学的基本概念 药物基因组学是20世纪90年代在遗传学、 药物基因组学是20世纪90年代在遗传学、 基因组学、遗传药理学基础上发展起来的 一门新兴的交叉学科，主要研究人类基因 组信息与药物反应之间的关系，利用基因 组学信息解答不同个体对同一药物反应上 确的 药物代谢酶： CYP2C9 CYP2C19 CYP2D6 CYP3A
8药物基因组学与临床用药(共43张)
苯砜、咪达唑仑、睾丸激素、可的松、雌二醇。
❖ CYP3A抑制剂均含N-烷基结构，如大环内酯类红霉素、克拉霉素、
罗红霉素、竹桃霉素，抗抑郁药氟西汀、去甲替林、丙米嗪、地昔 帕明及其他药地尔硫卓、利多卡因、他莫昔芬、胺碘酮等。
❖ CYP3A的诱导剂包括抗心律失常药、利福平、可的松等，这些诱导 剂应用后可使CYP3A的底物在血浆中的浓度降低。
❖ MADONNA（在接受双重抗血小板治疗患者中，采用多重 电极集合度检测法来引导新型血小板受体拮抗剂治疗）研究中， 在来自维也纳医科大学的Jolanta Siller-Matula博士及维也纳Kaiser Franz Josef 医院的Günter Christ教授带领下的奥地利研究人员， 根据全血血小板聚集结果，对血小板抑制剂个体化治疗是否能 改善经皮冠状动脉介入治疗患者临床疗效进行了调查。
利用(lìyòng)基因芯片技术进行CYP基因分型
第5页，共43页。
第6页，共43页。
个体用药(yònɡ yào)差异指导合理用 药(yònɡ个yào体) 化抗血小板治疗可改善PCI后疗效
❖ 据2012ESC年会上MADONNA研究结果称，与标准抗血小 板治疗相比，冠状动脉支架植入患者进行个体化抗血小板 治疗可获得较好的疗效。该研究结果提前发表在《国际心脏 病学杂志上》[Int J Cardiol 2012 May 30]。
第25页，共43页。
8-3 药物基因组学的研究内容
(六)尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶(UDPGT,UGT)
在体内多组织分布，以肝脏酶活性最高。能催化药物、
类固醇和TSH的G醛酸化，还参与胆红素、短链脂肪酸、 胆汁酸等内源性化合物的代谢排泄。Gilbert综合征和 Crigler-Najjar综合征是由于遗传变异,使UDPGT氨基酸序 列发生改变，使UDPGT活性丧失，使体内胆红素的G醛酸 化反应发生障碍，引起非结合(jiéhé)胆红素血症和轻度慢
❖ CYP3A抑制剂均含N-烷基结构，如大环内酯类红霉素、克拉霉素、
罗红霉素、竹桃霉素，抗抑郁药氟西汀、去甲替林、丙米嗪、地昔 帕明及其他药地尔硫卓、利多卡因、他莫昔芬、胺碘酮等。
❖ CYP3A的诱导剂包括抗心律失常药、利福平、可的松等，这些诱导 剂应用后可使CYP3A的底物在血浆中的浓度降低。
❖ MADONNA（在接受双重抗血小板治疗患者中，采用多重 电极集合度检测法来引导新型血小板受体拮抗剂治疗）研究中， 在来自维也纳医科大学的Jolanta Siller-Matula博士及维也纳Kaiser Franz Josef 医院的Günter Christ教授带领下的奥地利研究人员， 根据全血血小板聚集结果，对血小板抑制剂个体化治疗是否能 改善经皮冠状动脉介入治疗患者临床疗效进行了调查。
利用(lìyòng)基因芯片技术进行CYP基因分型
第5页，共43页。
第6页，共43页。
个体用药(yònɡ yào)差异指导合理用 药(yònɡ个yào体) 化抗血小板治疗可改善PCI后疗效
❖ 据2012ESC年会上MADONNA研究结果称，与标准抗血小 板治疗相比，冠状动脉支架植入患者进行个体化抗血小板 治疗可获得较好的疗效。该研究结果提前发表在《国际心脏 病学杂志上》[Int J Cardiol 2012 May 30]。
第25页，共43页。
8-3 药物基因组学的研究内容
(六)尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶(UDPGT,UGT)
在体内多组织分布，以肝脏酶活性最高。能催化药物、
类固醇和TSH的G醛酸化，还参与胆红素、短链脂肪酸、 胆汁酸等内源性化合物的代谢排泄。Gilbert综合征和 Crigler-Najjar综合征是由于遗传变异,使UDPGT氨基酸序 列发生改变，使UDPGT活性丧失，使体内胆红素的G醛酸 化反应发生障碍，引起非结合(jiéhé)胆红素血症和轻度慢
基因组学--药物基因组学 ppt课件
ppt课件
9
实验室和（或）公司 1. Aeiveos Sciences Group (Seattle, WA) 2. Avitech Diagostics (Malvern, PA) 。 3. Eurona Medical, AB (Upsala 瑞典) 4. Gemini Research, Ltd (Cambridge, 英国) 5. Genaissance Pharaceeuticals, Inc
ppt课件 27
CYP2C19基因多态性影响临床疗效的另一 实例是质子泵抑制剂。 奥美拉唑、兰索拉唑和潘托拉唑等质子泵 抑制剂（抗酸及抗溃疡药）由P450酶代谢， 主要由S-美芬妥英羟化酶（S-mephenytoin 4’-hydroxylase, CYP2C19）,部分由CYP3A4 代谢。 CYP2C19的基因多态性会影响质子泵抑制 剂的药动学，从而影响后者治疗相关疾病的 临床效果。
ppt课件 20
CYP2D6：异喹胍(debrisoquine)羟化酶，研 究很多，参与大量药物的代谢，如异喹胍 （抗高血压）、三环类抗抑郁药、镇痛药 (可待因、右美沙芬)、抗心律失常药。奎 尼丁和选择性5－羟色胺 为抑制剂 CYP2E1（二甲基亚硝胺、N－去甲基酶）： 负责许多挥发性麻醉药（如七氟醚、安氟 醚、甲氧氟烷、异氟醚、乙醚、三氯乙烯 和氯仿、乙醇及芳香类化合物，如苯、扑 热息痛及亚硝基二甲胺）的代谢 CYP3A4酶：参与多种麻醉药物的代谢
药物基因组学
ppt课件
1
概述 药物相关基因的分类
药物基因组学的研究方法
药物基因组学的应用
基因芯片技术在药物基因组学
研究中的应用
ppt课件 2
概述
1. 药物基因组学的定义
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
2
1 Non-responders
and toxic responders
Treat with alternative drug or dose
Responders and patients not predisposed to toxicity
Treat with conventional drug or dose
表型分型
• 可直观地反映出受试者对某些药物在体内代谢的快慢程
度。 右美沙芬－CYP2D6酶的表型测定 美芬妥英－美芬妥因羟化酶（CYP2C19)的表型 咖啡因－N-乙酰化酶（NAT2)的表型测定
• 特异性探针有限；卧床病人服药留尿有困难；某些药酶
抑制剂如氟西汀、特比萘芬会导致分型结果不正确
• 单基因遗传变异(monogenic variance）
➢“伯氨喹溶血症”在非洲黑人中较白种人更常见?
这一不良反应与葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（G-6-PD）缺乏导致对伯 氨喹敏感的红细胞内谷胱甘肽浓度降低有关。
➢许多病人口服异烟肼发生外周神经炎?
现在可以将其归因于乙酰化酶缺陷者对诸如异烟肼、普鲁卡因胺 和苯肼哒嗪等氧化性药物的不良反应。
➢对肌松药琥珀胆碱的异常反应（呼吸肌麻痹甚至死亡）?
❖ 对于安全范围较窄的药物尤其重要
•遗传药理学(Pharmacogenetics)
又称药理遗传学，它研究机体遗传因素对药效学和 药动学影响的学科，是近年来药理学与遗传学、生物 化学、分子生物学等多学科相结合发展起来的边缘学 科。
遗传药理学的建立
• 20世纪50年代，Motulsky和Vogel正式将遗传药理学作为一门
力异常所致
•1960，Evans等发现了异烟肼代谢率的遗传差异 •2000，人类基因组项目完成
人类基因组计划——促进了遗传药理学的发展
1990年10月美国正式启动人类基因组计划
(Human Genome Project， HGP)
大多数药物代谢酶系统的特征是基因和基因产物的多重性 CYP450超家族由13个家族和许多亚家族组成 人类基因组计划将最终提供所有P450系列、解释基因的
是由于某些病人血浆胆碱酯酶灭活减慢，作用增强并延长的缘故。
2021/3/7
4
医生开写处方时, 必须考虑
不同病人清除药物的固有能力是不同的
❖ 一位具有迅速代谢药物能力的人，为获得适宜的治疗
浓度，可能需要更高的剂量、更频繁地给药
❖ 一位代谢能力缓慢的病人，为避免发生毒性反应，可
能需要较低的剂量和较少的给药次数
药物基因组学与临床用药
第一节 概述
某些人由于对药物的作用非常敏感而产生特异质 反应，而另一些人由于遗传特征的不同而对药物具 有很强的耐药性。在环境因素一致条件下，不同个 体对药物反应的差异主要取决于遗传因素。
Potential of Pharmacogenomics
All patients with same diagnosis
• 基因（gene）
储有遗传信息的DNA片段称为基因。
• 等位基因(allele)
一个基因在同源染色体的相同座位上的一种形式。
• 表型(phenotype)
药物疗效的个体差异为表型。在基因水平上描述遗传特 征，例如血红蛋白S等位基因引起的镰状细胞贫血。
• 基因型(genotype)
与药物作用有关的基因结构为基因型。描述明显的遗传 特征。
复杂性
HGP data reported by Celera and Public Consortium
2/16, 2001
48 pages
2/15, 2001
62 pages
“The Sequence of the Human Genome” “Initial Sequencing and Analysis of the Human Genome”
CYP2C19多态性、CYP2D6多态性、硫嘌呤甲基转移酶缺陷等 属于隐性遗传。
性连锁(X连锁)显性遗传
致病基因属于性染色体上的显性基因, 女性获得显性基因机率 高于男性一倍。
性连锁(X连锁)隐性遗传
• 性连锁遗传主要系指X染色体所携带的基因遗传。致病基因系指位于
是指一个等位基因发生变异而影响药物代谢。它是指性状或疾病 按照孟德尔提出的“分离律”和“自由组合律”而传递，家族遗传 性强。
单基因遗传在人群中的分布特点是“多峰”不连续曲线分布。
单基因遗传方式
• 常染色体显性遗传 • 常染色体隐性遗传 • 性连锁(X连锁)显性遗传 • 性连锁(X连锁)隐性遗传
常染色体显性遗传
• 变异基因属于显性基因，纯合子、杂合子都表现出疾病。 患病情况常有较大可变性。有些致病基因子代可以显现， 但也有隔代后重现者。
• 乙醛脱氢酶代谢、香豆素抗凝血作用耐受症、恶性高热症
等属于常染色体显性遗传。
常染色体隐性遗传
• 变异基因属隐性基因，纯合子才表现疾病，杂合子不表现。遗
传与性别无关。
• 乙酰化多态性、乙醇敏感性增高、α1-抗胰蛋白酶缺陷、
药理学分支提出来
• Motulsky在1957年认为对药物的异常反应有时是由于遗传决
定的酶缺损而引起的
• Vogel于1959年首先使用“遗传药理学（pharmacogenetcis）
”这一名词
遗传药理学的里程碑工作
•1956，Carson等发现对伯氨喹敏感者G6PD缺乏 •1957，Kalow证实对琥珀胆碱反应异常是胆碱酯酶的亲和
• DNA
遗传的主要物质基础是细胞核染色体上的DNA，DNA是 携带遗传基因，传递遗传信息最基本的物质。
• 染色体(chromosome)
真核生物的细胞核中由DNA、蛋白质和少量RNA所组成 的核蛋白线状物，能被碱性染料染色，故名染色体。它是遗传 物质的载体。在细胞分裂过程中经染色在显微镜下可看到它有 一定的形态结构和变化规律。原核生物和病毒的染色体则只由过检测个体的代谢能力来间接分析基因变异。选择某些 药物代谢酶的特定底物作为探针药物，给受试者口服之后收集 一定时间的血样或尿液，采用HPLC等手段分离测定血（尿） 中原型药物和代谢物，计算原型药物/代谢物摩尔浓度比值 (MR)，依据一定的分界点（antimode）将受试者区分为慢代谢 (PM)、中代谢(IM)、快代谢(EM)和极快代谢者(UM)。
1 Non-responders
and toxic responders
Treat with alternative drug or dose
Responders and patients not predisposed to toxicity
Treat with conventional drug or dose
表型分型
• 可直观地反映出受试者对某些药物在体内代谢的快慢程
度。 右美沙芬－CYP2D6酶的表型测定 美芬妥英－美芬妥因羟化酶（CYP2C19)的表型 咖啡因－N-乙酰化酶（NAT2)的表型测定
• 特异性探针有限；卧床病人服药留尿有困难；某些药酶
抑制剂如氟西汀、特比萘芬会导致分型结果不正确
• 单基因遗传变异(monogenic variance）
➢“伯氨喹溶血症”在非洲黑人中较白种人更常见?
这一不良反应与葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（G-6-PD）缺乏导致对伯 氨喹敏感的红细胞内谷胱甘肽浓度降低有关。
➢许多病人口服异烟肼发生外周神经炎?
现在可以将其归因于乙酰化酶缺陷者对诸如异烟肼、普鲁卡因胺 和苯肼哒嗪等氧化性药物的不良反应。
➢对肌松药琥珀胆碱的异常反应（呼吸肌麻痹甚至死亡）?
❖ 对于安全范围较窄的药物尤其重要
•遗传药理学(Pharmacogenetics)
又称药理遗传学，它研究机体遗传因素对药效学和 药动学影响的学科，是近年来药理学与遗传学、生物 化学、分子生物学等多学科相结合发展起来的边缘学 科。
遗传药理学的建立
• 20世纪50年代，Motulsky和Vogel正式将遗传药理学作为一门
力异常所致
•1960，Evans等发现了异烟肼代谢率的遗传差异 •2000，人类基因组项目完成
人类基因组计划——促进了遗传药理学的发展
1990年10月美国正式启动人类基因组计划
(Human Genome Project， HGP)
大多数药物代谢酶系统的特征是基因和基因产物的多重性 CYP450超家族由13个家族和许多亚家族组成 人类基因组计划将最终提供所有P450系列、解释基因的
是由于某些病人血浆胆碱酯酶灭活减慢，作用增强并延长的缘故。
2021/3/7
4
医生开写处方时, 必须考虑
不同病人清除药物的固有能力是不同的
❖ 一位具有迅速代谢药物能力的人，为获得适宜的治疗
浓度，可能需要更高的剂量、更频繁地给药
❖ 一位代谢能力缓慢的病人，为避免发生毒性反应，可
能需要较低的剂量和较少的给药次数
药物基因组学与临床用药
第一节 概述
某些人由于对药物的作用非常敏感而产生特异质 反应，而另一些人由于遗传特征的不同而对药物具 有很强的耐药性。在环境因素一致条件下，不同个 体对药物反应的差异主要取决于遗传因素。
Potential of Pharmacogenomics
All patients with same diagnosis
• 基因（gene）
储有遗传信息的DNA片段称为基因。
• 等位基因(allele)
一个基因在同源染色体的相同座位上的一种形式。
• 表型(phenotype)
药物疗效的个体差异为表型。在基因水平上描述遗传特 征，例如血红蛋白S等位基因引起的镰状细胞贫血。
• 基因型(genotype)
与药物作用有关的基因结构为基因型。描述明显的遗传 特征。
复杂性
HGP data reported by Celera and Public Consortium
2/16, 2001
48 pages
2/15, 2001
62 pages
“The Sequence of the Human Genome” “Initial Sequencing and Analysis of the Human Genome”
CYP2C19多态性、CYP2D6多态性、硫嘌呤甲基转移酶缺陷等 属于隐性遗传。
性连锁(X连锁)显性遗传
致病基因属于性染色体上的显性基因, 女性获得显性基因机率 高于男性一倍。
性连锁(X连锁)隐性遗传
• 性连锁遗传主要系指X染色体所携带的基因遗传。致病基因系指位于
是指一个等位基因发生变异而影响药物代谢。它是指性状或疾病 按照孟德尔提出的“分离律”和“自由组合律”而传递，家族遗传 性强。
单基因遗传在人群中的分布特点是“多峰”不连续曲线分布。
单基因遗传方式
• 常染色体显性遗传 • 常染色体隐性遗传 • 性连锁(X连锁)显性遗传 • 性连锁(X连锁)隐性遗传
常染色体显性遗传
• 变异基因属于显性基因，纯合子、杂合子都表现出疾病。 患病情况常有较大可变性。有些致病基因子代可以显现， 但也有隔代后重现者。
• 乙醛脱氢酶代谢、香豆素抗凝血作用耐受症、恶性高热症
等属于常染色体显性遗传。
常染色体隐性遗传
• 变异基因属隐性基因，纯合子才表现疾病，杂合子不表现。遗
传与性别无关。
• 乙酰化多态性、乙醇敏感性增高、α1-抗胰蛋白酶缺陷、
药理学分支提出来
• Motulsky在1957年认为对药物的异常反应有时是由于遗传决
定的酶缺损而引起的
• Vogel于1959年首先使用“遗传药理学（pharmacogenetcis）
”这一名词
遗传药理学的里程碑工作
•1956，Carson等发现对伯氨喹敏感者G6PD缺乏 •1957，Kalow证实对琥珀胆碱反应异常是胆碱酯酶的亲和
• DNA
遗传的主要物质基础是细胞核染色体上的DNA，DNA是 携带遗传基因，传递遗传信息最基本的物质。
• 染色体(chromosome)
真核生物的细胞核中由DNA、蛋白质和少量RNA所组成 的核蛋白线状物，能被碱性染料染色，故名染色体。它是遗传 物质的载体。在细胞分裂过程中经染色在显微镜下可看到它有 一定的形态结构和变化规律。原核生物和病毒的染色体则只由过检测个体的代谢能力来间接分析基因变异。选择某些 药物代谢酶的特定底物作为探针药物，给受试者口服之后收集 一定时间的血样或尿液，采用HPLC等手段分离测定血（尿） 中原型药物和代谢物，计算原型药物/代谢物摩尔浓度比值 (MR)，依据一定的分界点（antimode）将受试者区分为慢代谢 (PM)、中代谢(IM)、快代谢(EM)和极快代谢者(UM)。