六精神疾病治疗药精品PPT课件
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S
Cl N
氯普噻吨(泰尔登， Chlorprothixene，Tardan ) 26
结构特点
有双键
存在几何异构体
顺式（α）和反式（β）
抗精神病作用 顺式比反式强7倍
S
S
Cl N
Cl N
27
解释
顺式异构体 与 多巴胺分子 部分重叠
28
作用
与Chlorpromazine相似
用于
伴有抑郁和焦虑的精神分裂症
N
N N
R=Cl: Perphenazine
R=CF3: Fluphenazine
OH
③ 修饰成前药可延长作用时间 一些侧链上含有伯醇基的酯类的吩噻嗪药
物药效维持时间延长
这是由于吸收较慢，使药物在注射部位贮存并 缓慢释放。97
22
氟奋乃静庚酸酯和癸酸酯
S
F
N
F
F
O
N
N O
药效两周
药效四周
S
F
N
CF3>C1>COCH3>H 见96
19
② 10位上的侧链可以改变
S
如用哌嗪代替二甲胺基形成新的类 型，由于改善了油水分配系数活性 增强，如奋乃静的抗精神病作用为 氯丙嗪的6～10倍
10位N原子与碱性氨基间保持直链3 碳原子作用最强
R
N
N N
R=CF3: Trifluoperazine
20
S
R
. HCl
S
9
还原性
苯并噻嗪母环，易氧化
HO
S
O
S
O
N
N
R
R
▪ 注射液 在日光作用下 变红色 ▪ 部分病人 用药后发生 严重的光化毒反应
10
光化毒反应
H2O
HO
hv
S hv Cl +
Cl
N
R 日光
+e -e
S
2
Cl
N
R
S N R
H2O S N R
Cl
+ 2HCl
蛋白质
O
过敏反应
S
H2O Cl
N
Cl
O
HO
N
OH
N
Cl
31
Cl
O
N
OH
F
氟哌啶醇 haloperidol
此类中最早应用于临床的抗精神失常药 本品的锥体外系的副作用较强p105
氟哌啶醇的合成
Cl O
NH Cl
OH
KI
F
Cl O
N
OH
F
氟哌啶醇(Haloperidol)
33
SUCCESS
THANK YOU
2020/12/17
可编辑
34
合成中的主要杂质
躁狂不安、精神错乱、忧郁、焦虑等症 状
3
化学结构分类
1, 吩噻嗪类 2, 噻吨类（硫杂蒽
类） 3, 丁酰苯类 4, 二苯氮卓类 5, 苯甲酰胺类
O
H2N
S
O
O
N
*
H
N O
[a]=-66.8(DMFc=0.5)
10 5N
Cl . HCl
N
S
Cl
N
. HCl
N
N OH
S Cl
N
O
F
4
一、 吩噻嗪类
H
N
N
+
S
O
HO
S
O
13
氯丙嗪体内代谢
主要在肝脏代谢，经微粒体药物代谢酶氧化。
代谢过程主要有：
N-氧化
S
硫原子氧化 苯环的羟基化 侧链去N-甲基
N
Cl
N
侧链的氧化等
chlorpromazine
（详见P99）
14
代谢过程
O
HO
S
N
Clห้องสมุดไป่ตู้
H
苯核羟化
O
S
N
Cl
H
S
N
Cl
HO3SO
O OH
S
HO
N
Cl
OO S N
F
F
O
N
N O
23
④ 5位硫原子可由甲撑、乙撑、乙烯撑取代，仍 具有抗精神病活性(三环类抗压抑药)
⑤ 10位氮原子可用甲叉取代仍保持药效
24
Chlorpromazine类的构效关系
氯原子是活性必要原子。
S
Cl
N
R
用吸电子基团取代，如-CF3，
活性增加3-5倍。也可用 -COCH3、-SO2N(CH3)2。
硫原子可由-C-或-C-C、-C=C取代，仍具有抗精神活性。
此氮原子可用-C-替代仍保持药效。
侧链可以改变，如用哌嗪替代 -N(CH3)2形成新的类型，改变 油水分配系数，哌嗪上尚可取代。
25
二、硫杂蒽类（噻吨类）p101
将N10更改为碳原子，再通过双键与 侧链相连，而保留5位硫原子的一类衍生物称 为噻吨类即硫杂蒽类。
5
6
盐酸氯丙嗪
（Chlorpromazine Hydrochloride）p99
化学名：
N,N-二甲基-2-氯-10H-吩噻嗪-10-丙胺
盐酸盐
S
. HCl
N
Cl
CH2CH2CH2N(CH3)2
7
三环类抗精神病药物
母环吩噻嗪的基本结构
两个苯环，并噻嗪环
S
Cl
N
N
8
理化性质
还原性
N
N
Cl
多巴胺
重叠的构象
17
2位的氯原子的作用
引起 分子 不对称性
抗精神病作用药物的重要的结构特征
侧链倾斜于 含氯原子的苯核
失去氯 无抗精神病作用
18
构效关系与结构改造
① 苯环上取代基的影响
2位氯原子取代是活性必必需的
以硫取代，可降低锥体外系副作用 用其他吸电子基取代也有效 取代基的吸电子作用越强，活性越强，其中
R
S
+ Cl
N
R
+ 2H+
S N R
11
用抗氧剂
注射液中加入抗氧剂可阻止变色
对氢醌 连二亚硫酸钠 亚硫酸氢钠 维生素C等
OH
N2 S a 2 O 4
HO OH
OH
Na3 HSOHOOH O O
12
鉴别反应
a, 本品水溶液遇氧化剂时氧化变色
加硝酸后可能形成自由基或醌式结构而显红 色
H
更年期抑郁症
焦虑性神经官能症
S
Cl N
29
结构改造-泰尔登类似物
氟哌噻吨
S
CF3 N NCH2CH2OH
S
Cl N NCH2CH2OH
珠氯噻醇
30
三、丁酰苯类及二苯丁基哌啶类
在研究镇痛药哌替啶的衍生物时发现的
经构效关系研究发现了有较强抗精神失
常作用的丁酰苯类
Cl
O
N
OH
F
氟哌啶醇 haloperidol
第六章 精神神经疾病治疗药
抗精神病药 抗忧郁药 抗狂躁药 抗焦虑药
1
HO
NH2
第一节 经典抗精神病药 HO
精神分裂症可能与患者脑内DA过多有关
脑内DA作用有四条通路。
其中中脑－边缘通路和中脑－皮质通路与精神、情绪、 情感等行为活动有关，精神分裂症有这两条通路功能失常 引起，抗精神分裂症药选择性阻断两通路的D2受体而发挥疗 效。
硫原子氧化
O
O
S
HO
S
N
N
Cl
S
N
Cl
N
S
O
N
Cl
NH2
侧链去N-甲基 N 侧链的氧化
H
OH N
S
N
Cl
15
氯丙嗪用途
抗精神病药 用于治疗精神分裂症、躁狂症等 也用于镇吐、低温麻醉、人工冬眠等
16
X-线衍射结构测定
Chlorpromazine和多巴胺的构象 能部分重叠
Chlorpromazine
另两条是黑质－纹状体通路和结节－漏斗通路，药物阻 断前两条通路时，同时阻断该两条通路，即引起锥体外系 副作用。
能阻断中脑－边缘系统及中脑－皮质通路的DA受 体
减低DA功能 2
作用机理
主要是降低中枢神经多巴胺的活性 属作用强大的多巴胺受体阻滞剂 对精神活动有选择性抑制 作用 在不影响病人意识清醒的情况下，清除
Cl N
氯普噻吨(泰尔登， Chlorprothixene，Tardan ) 26
结构特点
有双键
存在几何异构体
顺式（α）和反式（β）
抗精神病作用 顺式比反式强7倍
S
S
Cl N
Cl N
27
解释
顺式异构体 与 多巴胺分子 部分重叠
28
作用
与Chlorpromazine相似
用于
伴有抑郁和焦虑的精神分裂症
N
N N
R=Cl: Perphenazine
R=CF3: Fluphenazine
OH
③ 修饰成前药可延长作用时间 一些侧链上含有伯醇基的酯类的吩噻嗪药
物药效维持时间延长
这是由于吸收较慢，使药物在注射部位贮存并 缓慢释放。97
22
氟奋乃静庚酸酯和癸酸酯
S
F
N
F
F
O
N
N O
药效两周
药效四周
S
F
N
CF3>C1>COCH3>H 见96
19
② 10位上的侧链可以改变
S
如用哌嗪代替二甲胺基形成新的类 型，由于改善了油水分配系数活性 增强，如奋乃静的抗精神病作用为 氯丙嗪的6～10倍
10位N原子与碱性氨基间保持直链3 碳原子作用最强
R
N
N N
R=CF3: Trifluoperazine
20
S
R
. HCl
S
9
还原性
苯并噻嗪母环，易氧化
HO
S
O
S
O
N
N
R
R
▪ 注射液 在日光作用下 变红色 ▪ 部分病人 用药后发生 严重的光化毒反应
10
光化毒反应
H2O
HO
hv
S hv Cl +
Cl
N
R 日光
+e -e
S
2
Cl
N
R
S N R
H2O S N R
Cl
+ 2HCl
蛋白质
O
过敏反应
S
H2O Cl
N
Cl
O
HO
N
OH
N
Cl
31
Cl
O
N
OH
F
氟哌啶醇 haloperidol
此类中最早应用于临床的抗精神失常药 本品的锥体外系的副作用较强p105
氟哌啶醇的合成
Cl O
NH Cl
OH
KI
F
Cl O
N
OH
F
氟哌啶醇(Haloperidol)
33
SUCCESS
THANK YOU
2020/12/17
可编辑
34
合成中的主要杂质
躁狂不安、精神错乱、忧郁、焦虑等症 状
3
化学结构分类
1, 吩噻嗪类 2, 噻吨类（硫杂蒽
类） 3, 丁酰苯类 4, 二苯氮卓类 5, 苯甲酰胺类
O
H2N
S
O
O
N
*
H
N O
[a]=-66.8(DMFc=0.5)
10 5N
Cl . HCl
N
S
Cl
N
. HCl
N
N OH
S Cl
N
O
F
4
一、 吩噻嗪类
H
N
N
+
S
O
HO
S
O
13
氯丙嗪体内代谢
主要在肝脏代谢，经微粒体药物代谢酶氧化。
代谢过程主要有：
N-氧化
S
硫原子氧化 苯环的羟基化 侧链去N-甲基
N
Cl
N
侧链的氧化等
chlorpromazine
（详见P99）
14
代谢过程
O
HO
S
N
Clห้องสมุดไป่ตู้
H
苯核羟化
O
S
N
Cl
H
S
N
Cl
HO3SO
O OH
S
HO
N
Cl
OO S N
F
F
O
N
N O
23
④ 5位硫原子可由甲撑、乙撑、乙烯撑取代，仍 具有抗精神病活性(三环类抗压抑药)
⑤ 10位氮原子可用甲叉取代仍保持药效
24
Chlorpromazine类的构效关系
氯原子是活性必要原子。
S
Cl
N
R
用吸电子基团取代，如-CF3，
活性增加3-5倍。也可用 -COCH3、-SO2N(CH3)2。
硫原子可由-C-或-C-C、-C=C取代，仍具有抗精神活性。
此氮原子可用-C-替代仍保持药效。
侧链可以改变，如用哌嗪替代 -N(CH3)2形成新的类型，改变 油水分配系数，哌嗪上尚可取代。
25
二、硫杂蒽类（噻吨类）p101
将N10更改为碳原子，再通过双键与 侧链相连，而保留5位硫原子的一类衍生物称 为噻吨类即硫杂蒽类。
5
6
盐酸氯丙嗪
（Chlorpromazine Hydrochloride）p99
化学名：
N,N-二甲基-2-氯-10H-吩噻嗪-10-丙胺
盐酸盐
S
. HCl
N
Cl
CH2CH2CH2N(CH3)2
7
三环类抗精神病药物
母环吩噻嗪的基本结构
两个苯环，并噻嗪环
S
Cl
N
N
8
理化性质
还原性
N
N
Cl
多巴胺
重叠的构象
17
2位的氯原子的作用
引起 分子 不对称性
抗精神病作用药物的重要的结构特征
侧链倾斜于 含氯原子的苯核
失去氯 无抗精神病作用
18
构效关系与结构改造
① 苯环上取代基的影响
2位氯原子取代是活性必必需的
以硫取代，可降低锥体外系副作用 用其他吸电子基取代也有效 取代基的吸电子作用越强，活性越强，其中
R
S
+ Cl
N
R
+ 2H+
S N R
11
用抗氧剂
注射液中加入抗氧剂可阻止变色
对氢醌 连二亚硫酸钠 亚硫酸氢钠 维生素C等
OH
N2 S a 2 O 4
HO OH
OH
Na3 HSOHOOH O O
12
鉴别反应
a, 本品水溶液遇氧化剂时氧化变色
加硝酸后可能形成自由基或醌式结构而显红 色
H
更年期抑郁症
焦虑性神经官能症
S
Cl N
29
结构改造-泰尔登类似物
氟哌噻吨
S
CF3 N NCH2CH2OH
S
Cl N NCH2CH2OH
珠氯噻醇
30
三、丁酰苯类及二苯丁基哌啶类
在研究镇痛药哌替啶的衍生物时发现的
经构效关系研究发现了有较强抗精神失
常作用的丁酰苯类
Cl
O
N
OH
F
氟哌啶醇 haloperidol
第六章 精神神经疾病治疗药
抗精神病药 抗忧郁药 抗狂躁药 抗焦虑药
1
HO
NH2
第一节 经典抗精神病药 HO
精神分裂症可能与患者脑内DA过多有关
脑内DA作用有四条通路。
其中中脑－边缘通路和中脑－皮质通路与精神、情绪、 情感等行为活动有关，精神分裂症有这两条通路功能失常 引起，抗精神分裂症药选择性阻断两通路的D2受体而发挥疗 效。
硫原子氧化
O
O
S
HO
S
N
N
Cl
S
N
Cl
N
S
O
N
Cl
NH2
侧链去N-甲基 N 侧链的氧化
H
OH N
S
N
Cl
15
氯丙嗪用途
抗精神病药 用于治疗精神分裂症、躁狂症等 也用于镇吐、低温麻醉、人工冬眠等
16
X-线衍射结构测定
Chlorpromazine和多巴胺的构象 能部分重叠
Chlorpromazine
另两条是黑质－纹状体通路和结节－漏斗通路，药物阻 断前两条通路时，同时阻断该两条通路，即引起锥体外系 副作用。
能阻断中脑－边缘系统及中脑－皮质通路的DA受 体
减低DA功能 2
作用机理
主要是降低中枢神经多巴胺的活性 属作用强大的多巴胺受体阻滞剂 对精神活动有选择性抑制 作用 在不影响病人意识清醒的情况下，清除