7.2队列研究与实验研究

常用方法
（1）简单随机分组（simple randomisation）: 在临床 试验中，常用的随机分配方法是随机数字表法
（2）分层随机分组（stratified randomisation）
（3）整群随机分组(cluster randomisation):
临床试验设计
设立对照的主要方式有以下几种： 1）标准疗法对照 2）安慰剂对照 安慰剂通常用乳糖、淀粉、生理盐水等成 分制成，不加任何有效成分，但外形、颜色、大小、味道 与试验药物极为相似，仅凭肉眼不能区分。 3）自身对照 4）随机对照 5）交叉对照
临床试验设计---盲法
流行病学研究中由于研究对象或研究人员 对对象分组情况的了解，可能导致对真实 效果判断的偏倚，可通过盲法来控制． 盲法包括单盲、双盲和三盲 ：
临床试验设计
（1）单盲（single blind） 是指只有研究者了解临床试验分组 情况，研究对象不知道自己在试验组还是对照组，一般需要给予 对照组安慰剂。 （2）双盲（double blind） 是指研究对象和研究观察者都不了 解试验分组情况，而由研究设计者来安排和控制全部试验。 （3）三盲（triple blind） 是指除了研究设计者之外，任何参 与临床试验研究的人员均不了解分组的情况。
实验研究概述

定义：流行病学实验（epidemiological experiment） 研 究 ， 也 即 实 验 流 行 病 学 (experimental epidemiology)，是将满足实验目的的人群随机地分为 实验组和对照组（或不同水平试验组），由研究者有 控制地给予实验组人群实验措施或称干预措施，随访 并比较两组（或多组）人群的疾病或健康结局，从而 判断该措施是否有效及效果大小。
内对照、外对照、一般人群对照

对照人群的选择有三种：
–
设计与实施－确定样本大小
影响样本含量的几个因素 1.一般人群（对照人群）中所研究疾病的发病率p0
2.暴露组与对照组人群发病率之差
3. 要求的α 值 4. 效力（power）又称把握度（1-β ）
设计与实施－收集基线资料
基线资料一般包括待研究的暴露因素的暴露状况，疾病与健康状 况，年龄、性别、职业、文化、婚姻等个人状况，家庭环境、个 人生活习惯及家族疾病史等。
信息偏倚（information bias） 在获取暴露、结局或其他信息时所出现的 系统误差或偏差叫信息偏倚。信息偏倚又 称为错分偏倚（misclassification bias）。
偏倚

混杂偏倚：非暴露因素在暴露组和非暴露组的 分布上不一致，则可产生混杂偏倚。
偏倚控制方法




1、尽量减少失访人数，控制在5%以内。 2、对暴露因素测定标准和方法，应作明确具体规定 和要求；并采用随机化原则选择样本，以减小选择偏 倚。 3、选择特异性、灵敏度高诊断方法，防止误诊和漏 诊，以及选择真实性，可靠性好的仪器设备进行测定， 以减小测量偏倚。 4、采用随机抽样、匹配、分层分析、标准化法和对 资料均衡性检验方法，以减少混杂偏倚。
Ie Iu
,
I e RR I u
AR RR I u I u I u RR 1
资料的整理与分析－效应的估计

归因危险度百分比（AR%） 又称为病因分值 （etiologic fraction，EF），是指暴露人群中的 发病或死亡归因于暴露的部分占全部发病或死亡的 百分比。
实验研究的主要类型1
１. 现场试验 现场试验(field trial)是以尚未患所研究疾 病但是将来可能患病的个体作为研究对象，随 机地将研究对象分为实验组和对照组，实验组 给予某种干预措施，对照组不给予干预措施或 给予安慰剂（图1）。
现场实验的原理图
发病
实验组 研究对象 (未患病者) 随机化分组
获取基线资料的方式一般有下列四种： 1、查阅记录或档案 2、访问研究对象或其它能够提供信息的人 3、对研究对象进行体格检查和实验室检查 4、环境调查与检测

设计与实施－随访
随访对象与方法

失访者
对暴露组和对照组应采取相同的随访方法，且在整 个随访过程中，随访方法应保持不变。 随访内容 一般与获取的基线资料内容一致，但此处收集的重 点是结局变量
资料的整理与分析－效应的估计
PAR=It－IU It代表全人群的率，IU为非暴露组的率
PAR %
PAR %
It Iu It
100 %
100%
Pe RR 1 1
Pe RR 1
偏倚种类



失访偏倚 选择偏倚 信息偏倚 混杂偏倚
偏倚
失访偏倚（lost to follow-up） 这是队列研究中不可避免的偏倚。失访从 本质上是破坏了原有样本的代表性，因而实 质上属于选择偏倚。一项研究的失访率最好 不超过5%。
优点
1. 资料可靠，一般不存在回忆偏倚。 2. 可以直接获得暴露组和对照组人群的发病或死亡 率，可 计算出RR和AR等反映疾病危险关联的指标，可以充分而 直接地分析暴露的病因作用。 3. 检验病因假说的能力较强。 4. 有助于了解人群疾病的自然史。 5. 样本量大，结果比较稳定。 6.有时还可能获得多种预期以外的疾病的结局资料，分析一 因与多种疾病的关系。

归因危险度（AR） 又叫特异危险度、 率差（rate difference, RD）和超额危 险度（excess risk），是暴露组发病率 与对照组发病率相差的绝对值，它表示 危险特异地归因于暴露因素的程度。
资料的整理与分析－效应的估计
AR I e I u a n1 资料 前瞻性 队列研究
暴露组 非暴露组
过去 某时点
现在 图3 队列研究类型示意图
将来 某时点
设计与实施－确定研究因素

研究因素在队列研究中常称为暴露因子或暴露 变量，在研究中要考虑如何选择、规定和测量。 一般应对暴露因素进行定量，除了暴露水平以 外，还应考虑暴露的时间，以估计累积暴露剂 量。同时还要考虑暴露方式。
实验研究的主要类型4
４. 类试验(quasi-trial)又称半试验(semi-trial)：

一个完全的流行病学实验必须具备前瞻性、合理 设置对照、干预措施和随机化分组四个基本特征， 如果一项实验研究缺少一个或几个基本特征，这 种实验研究叫类试验。根据是否设立对照组可将 类试验分为两类：
临床试验设计

设计与实施－确定研究结局

结局变量（outcome variable）
也叫结果变量，简称为结局。 是指随访观察中将出现的预期结果事 件， 也即研究者希望追踪观察的事件。结局就是 队列研究观察的自然终点，它与观察期的终 止不是一个概念。
设计与实施－研究人群

暴露人群的选择应考虑：
–
–
1、确定研究对象暴露于某因素； 2、暴露人员能提供可靠的暴露因素史，且便于 追踪和观察
偏倚
选择偏倚（selection bias） 有人拒绝参加； 有些人的档案丢失了或记录不全； 研究对象由志愿者组成，他们往往或是较健康的或是 有某种特殊倾向或习惯的； 早期病人，在研究开始时未能发现等， 后者又可称为错误分类偏倚。这些都是在抽样方法正 确的基础上仍可能出现的偏倚。
偏倚

AR %
Ie Iu Ie
100 %
资料的整理与分析－效应的估计

人群归因危险度（population attributable risk，PAR）与人群归因危 险度百分比（PAR%） 后者也叫人群病因分 值（population etiologic fraction, PEF）。PAR是指总人群发病率中归因于暴 露的部分，而PAR%是指PAR占总人群全部发 病（或死亡）的百分比。
实验研究的主要类型3

３.临床试验(clinical trial) 研究对象基本单位是病 人个体。在药物的III-IV期临床试验效果评价中，通常， 研究者将研究对象随机分为实验组和对照组，给予实验 组某种干预措施（新药或新疗法），给予对照组安慰剂 或现有的或传统的治疗方法，然后通过一系列临床、实 验室或物理检查指标，随访观察并比较两组相应的疾病 或健康状态差异，从而评价干预措施的效果

队列研究 是将一个范围明确的人群按是否暴露于某可
疑因素及其暴露程度分为不同的亚组，追踪其各自的 结局，比较不同亚组之间结局的差异，从而判定暴露 因子与结局之间有无因果关联及关联大小的一种观察 性研究方法。
队列研究的基本原理
出现某种结局
暴露组
特定人群范 围内的研究 对象
不出现某种结局
暴露状况
出现某种结局
非暴露组
不出现某种结局 研究开始
现在
前瞻性地收集结局事件发生的资料
将来
图2 队列研究的结构模式图
队列研究类型

前瞻性队列研究 历史性队列研究 双向性队列研究
研究类型图解
暴露组 非暴露组 回顾性地收集 已有的历史资料 回顾性地收集 已有的历史资料
历史性 队列研究
继续 收集资料
暴露组 非暴露组
局限性
1.不适于发病率很低的疾病的病因研究。 2.对象不易保持依从性，容易产生各种各样的失访偏倚。 3.研究耗费的人力、物力、财力和时间较多，其组织与后 勤工作亦相当艰巨。 4.由于消耗太大，故对研究设计的要求更严密，资料的收 集和分析也增加了一定的难度，特别是暴露人年的计算 较繁重。 5.在随访过程中，未知变量引入人群，或人群中已知变量 的变化等，都可使结局受到影响，使分析复杂化。
临床试验设计

与上述盲法对应的是非盲法，又称开放试验 （open trial），即研究对象和研究者均了解 分组情况，试验公开进行。适用于有客观观察 指标的临床试验 。