药品安全信号的发现和处理

卡马西平-严重皮肤反应 • 说明书 • 文献资料 • 机理研究
依西美坦-失明 说明书 文献资料 机理研究
痔血胶囊-肝功能损害 说明书 文献资料 机理研究
信号评估
• 目的：进一步评估已确认的信号，并明确是否需要继续收集其他 数据或采取任何监管措施 • 评估内容： • 药理学数据 • 非临床数据 • 临床数据 • 文献资料 • 自发报告 • 专家咨询 • 新的临床研究 • 其他 • 考虑因素 • 每种来源的优势和局限性 • 不良反应术语的扩展
知识，并受过良好培训和教育的专业人才
人工发现信号
不良反应/事件报告表 定期汇总报告 聚集性事件 文献资料 相关研究报告 其他
• 信访 • 其他国家监管措施
不良反应报告
定期汇总病例
聚集性事件
脂肪乳注射液----寒战、高热
产品批号 不良反应表现 F071004F1 1 3 0 0 0 4 F071004A1 1 0 1 2 1 5 F071004A2 0 0 0 1 1 2 合计 2 3 1 3 2 11
在正常使用条件 下，使用含丁咯 地尔药品对症治 疗慢性周围血管 疾病时导致严重 心脏和神经系统 不良事件的风险 超过有限获益
企业如何开展工作
• 人力资源 • 财力资源 • 药品分类管理
药物安全需要多部门多专业参与
该公司的药品安全小组
• 工作内容
– 收集分析，对安全性问题作出反应采取措施 – 个案报告、文献、监管咨询、关注外部信号 – 进行信号检测
• 贝叶斯法
– 贝叶斯置信度可信区间递进神经网 络模型（BCPNN) – 多变量-泊松分布缩减法（MGPS）
荷兰的药物警戒中心 英国药品不良反应监测系统 UMC 美国药品监督管理局（FDA）
特别注意
• 通过数据挖掘技术检出的信号：
–基于报告的数量关联或统计学关联—报告比值 失衡信号（SDR） –非生物学关联：药品情况、患者情况、合并使 用情况等等
• SDR成为真正的信号，还需要严谨的信号评 价过程
我们总是在犯错误
• 最重要的是数据和相关的假设 --是否完整 --是否经过确认 --是否一致 • 要检查、 检查、 再检查
信号的评估
信号筛选 和确认 信号评 估 信号分 析
信号筛选和确认
• 原则：新信号；或已知信号频率、持续时间、严重程度发生变化 • 考虑因素： • 临床相关性 • 因果关系（报告数量、暴露数量、时间关联性、合理机 制、去激发/再激发、混杂因素等） • 严重程度及结局 • 新的/已知不良反应 • 药物相互作用 • 特殊群体 • 信息相关性 • 其他资料 • 有关类似病例的文献资料 • 实验结果或生物机制 • 查询其他更大数据库资料
真实用药环境-真实世界研究
“真实世界研究” 起源于实用性临 床试验，属于药物流行病学范畴， 是指在较大的样本量（覆盖具有代 表性的更广大受试人群）的基础上， 根据患者的实际病情和意愿非随机 选择治疗措施，开展长期评价，并 注重有意义的结局治疗，以进一步 评价干预措施的外部有效性和安全 性。
“真实世界研究”涵盖的范 围较RCT更广，除治疗性研 究之外，还可用于诊断、预 后病因等方面的研究。RWR 的目的旨在获得更符合临床 实际的证据，使研究结果更 易转化到临床实践中 。
Martindale, DrugDex PDR（美国药典） SPC（产品特点概述）
• 教科书 • 网站:Medline • 文献检索 ………… • 学术会议
专家准备
• 医生 • 药师 • 特殊领域专家
寻找风险点
• 上市前动物试验发现的潜在安全性信号，其因果关系仍不 明确的； • 上市前临床研究发现的严重不良反应/事件，其发生率、 严重程序、发生特征等仍不明确的； • 上市前临床试验对特殊人群的用药安全还未充分研究，需 要在上市后广泛使用中进行监测或研究的，如孕妇、儿童、 老人、特殊种族、有基因倾向或某种合并症者的用药安全 性； • 上市后发现的新的不良反应/事件、药物相互作用以及怀 疑与药品包装、质量、使用相关的其他安全性问题； • 其他相同或类似产品存在严重安全性问题，且无法明确拟 重点监测药品是否也存在类似安全性隐患，需要进一步证 实的；
老年患者、肾损 害患者
过量使用
评估过程
疗效讨论
LIMB研究
荟萃分析
血液动力学和血 液流变学特征
评估过程
总体结论
正常条件下使 用丁咯地尔时 报告了许多严 重心脏和神经 系统不良事件， 尤其是在老年 患者
风险最小化措 施无法将严重 不良事件的风 险降低到临床 可接受水平
对症治疗慢性 周围血管疾病 时，含丁咯地 尔药品只显示 有限的临床效 应
信号评价后续方案的制定
• 信号评价的过程是往复的 • 尚不明确的信号提示的潜在风险，需要制 定后续方案
–收集更多的ADR报告 –补充相关证据（流行病学研究、Meta分析等）
• 明确的风险，制定药物风险沟通和风险最 小化方案
信号处理-控制风险
风险控制措施
• 原则：在整个风险信号管理的流程中，根据风险不同，可在不同 时间段采取不同的风险控制措施 • 可采取的风险控制措施： • 信息干预：修改产品说明书、制定患者用药指南、发布致医 务人员的信、发布政府公告、对医生开展教育计划等 • 行为干预：登记注册、签署知情同意书、提供实验室检验证 明、提供药品可获得证明、限制使用、限制使用剂量和处方 续配、ADR监测 • 市场干预：召回、撤市、中止或撤销上市许可、特殊供应等 • 其他：企业提供更多的信息、对信号定期审核、制定风险最 小化措施、开展研究等
丁咯地尔
评估过程
严重心脏（主 要是心动过速、 低血压、心室 节律障碍和心 脏骤停）
启动评 估程序
神经系统（主 要是惊厥、肌 阵挛和癫痫持 续状态）
评估过程
安全性讨论
非临床数据
药代动力学数据
临床安全性数据
丁咯地尔注射液 的安全性分析
风险最小化措施
临床前研究
临床研究
上市后数据
文献
正常使用条件下 严重血管和神经 系统不良事件
强调信号的提示作用，形成某种假设或猜想
• 信号来源的多样性 • 信号的双面性 • 信号是后续信号验证过程的触发点
如何发现信号
根据检测主体分类
传统检测方法：人工发现信息
数据挖掘的统计学方法 ：计算机辅助信号挖掘
“人”的直觉
• 这里所说的“人”，是指有着高度责任心、
职业敏感性、掌握了大量资料信息和专业
药品风险评估
药物与不良反应之间 是否存在因果关系
药物的风险有多大
哪些因素有可能增加 或降低这种风险
关于风险管理措施的使用
• 撤市不是唯一手段，只是最极端的手段 • 修改药品说明书、加黑框警告、向医务人 员寄发警示信件、药物的有条件使用等方 法都是对药物风险控制的办法 • 风险管理的目的：确保每一种药品在目标 人群中的应用效益大于风险 • 目标：药物风险最小化，而不是零风险
信号分析
• 目的：及时识别对公众健康有重要影响的，或对药品在接受治疗 的患者中的效益风险状况有中药影响的已确认的信号 • 考虑因素： • 对患者的影响（严重性、可逆性、可预防性及临床相关性） • 中断治疗所产生的影响，以及其他药品的可获得性 • 支持关联性关系的证据（生物可信度、报告数量快速增加、 报告比例失衡、使用环境下的差异、数据来源等） • 临床背景 • 对公众健康的影响（普通群体或特殊群体、标签外使用或误 用等） • 已知不良反应频率或严重性的增加 • 新药
有效控制了事态的扩大，避免了严重药害事件的发生
查阅文献
相关研究报告
其他
其他国家监管措施
计算机如何发现信号
数据挖掘算法（DMA)
测定数据库中所关注事件与其他事件相比较
比值 失衡 测量
不相 称性 测定
而言的，所关注事件高于预期数 测量的比值大到一定程度（失衡）时：
可能是信号
药物和不良反应之间可能存在某种联系 并非机会因素或 “嘈杂背景”所致
特点： 1.短期内相似不良反应突然增加 2.批号集中;3.反应类型 质量问题？？？ 1.现场调查 2.产品抽验
寒战、呼吸困难 高热 寒战 头痛、无力 寒战、呕吐 合计
结论： 批号F071004A1脂肪乳注射液细 菌内毒素“不符合规定”
措施：
1.企业停止销售、召回、销毁问题批次产品； 2.企业提高内毒素内控标准
药品安全信号的发现和处理
药品评价中心，CFDA 国家药品不良反应监测中心
主要内容
基本概念
药品安全信号 的管理思路
信号发现
企业如何开 展工作
人力资源
药品安全
上市前后药品 评价的差异
信号确认
财力资源
真实世界研究
信号处理
药品分类管理
认识药品安全
药品安全是一种客观状态，通过对药品研发、生产、流 通、使用全环节进行监管所表现出来的消除或控制了外 在威胁和内在隐患的综合状态，以及为达到这种状态所 必要的供应保障和信息反馈。 内在 隐患
建立产品安全档案
• 信息的汇总
–将资料中相关内容汇总到一起
• 制定各类表单
–以便于汇总分析
• 建立药品—ADR组合
国外某公司的信号确认流程
企业更应该做的
• 主动收集ADR报告
你回去后应该做的
• 补习一下ADR知识
• 向你老板汇报一下今天的学习内容
• 强调一下药品安全性问题的重要性
• 然后开工
信号检测的原理
目标ADR 目标药品 所有其它药品
当A接近A+B且C接近C+D时
当A接近A+B且C远小于C+D时 当A远小于A+B且C接近C+D时 当A远小于A+B且C远小于C+D时
其它ADR b（B） d（D）
没有信号
很强信号 没有信号 罕见事件百度文库
a（A） c（C）
信号检测方法
• 频数法
– 报告比例比法（PRR） – 报告比值比法（ROR） – 综合标准法（MHRA）
• 小组构成：多学科、多专业
– 药物安全 – 监管事务 – 医学信息 – 临床开发 – 市场 – 特邀专家，如毒理、药理、临床等
• 会议
风险分级
• 搞清家底 • 三级分法
高风险—新药、 注射剂、 生化药等 工艺、原料、独家品种? 中风险—上市5-15年? 低风险—上市15年以上
资料准备
• 说明书:本企业、其他企业、国外企业 • 参考书:
质量 安全
广义的药品 安全
所有影响药品 安全因素的综 合客观状态
属性 安全
获得 安全
使用 安全
外在 威胁
方法固定
不能以新药注册的观念、 上市前后 方法和思路来开展药品 药品评价 的差异 安全性评价！！
自主性强 侧重有效性 方法众多不固定 真实环境使用 能动性差 侧重安全性
上市前药 品评价
条件限制
上市后药 品评价
希望你能做到
• 收集所有的证据
• 提出你的观点
• 反驳我们的意见
我们的目标
• 有药可用 • 有安全的药品可用 • 每一种药品在目标人
风险
效益
群中的应用效益大于
风险
药物风险最小化
非常感谢！
药品安全信号的管理思路
发现信号
• 人工发现信号
处理信号
• 风险控制措施
• 信息沟通
• 计算机辅助信号 挖掘
评估信号
• 信号筛选和确认
• 信号分析 • 信号评估
什么是信号
CIOMS VIII工作组
• 从一个或多个来源（包括观察和试验）产生的信息，提示
干预措施与某个或某类、不良或有利事件之间存在一种新 的潜在的因果关系，或某已知关联的新的方面，这样的信 息被认为值得进一步验证