慢性乙型肝炎

慢性乙型肝炎最新研究进展

东南大学：龙向桢

摘要：本文通过总结慢性乙型肝炎最新研究成果，对慢性乙型肝炎的发病机制、病毒复制和治疗进行深入探讨，为以后对慢性乙肝病毒（HBV）患者制定更合理的治疗方案提供理论依据。

关键词:慢性乙型肝炎，乙型肝炎携带者，乙肝治疗，乙肝发病机制，复制和传播，自身免疫。

慢性乙型肝炎是一种在全世界范围广泛流传，并严重危害人类身体健康，被世界卫生组织列为要加强控制最终消灭的传染性疾病。全世界约有20亿人被慢性乙肝病毒（HBV）感染，携带者约有3.5亿人，其中我国HBV感染者约有7.2亿人，携带者约有1.2亿人，现症患者约有3000万人。HBV携带者绝大多数发展成HBV患者，HBV 患者最终出现重症肝炎、肝腹水、肝硬化和肝癌而导致死亡。

1. 慢性乙型肝炎的发病机制

乙肝病毒进入人体后通过血液迅速到达肝细胞和其他组织，引起炎症反应。乙肝的发病机制极为复杂，至今尚未能完全阐明。目前认为，乙肝病毒（HBV）不直接引起肝细胞致病，而是乙肝病毒表面抗原引发机体的免疫应答，发生固有免疫和适应性免疫应答，在免疫清除乙肝病毒的同时造成肝细胞的损伤、坏死和肝组织的炎症反应。由于人体的免疫应答状态不同，乙肝病毒感染人体时发生的免疫反应强弱不同，从而出现从乙肝病毒携带者到重型乙型肝炎等一系列轻重不同的临床症状。

1.1 乙肝病毒的免疫介导损害机制

乙肝是宿主免疫与乙肝病毒相互作用的结果，在大多数情况下，乙肝病毒在人体内的复制并不引起细胞损害，人体的免疫系统清除乙肝病毒时，病毒抗原诱导的细胞免疫应答是导致肝细胞损害的决定因素，同时也是病毒被清除的主要途径。病毒抗原多肽被CD8T细胞识别后，CD8T获得了通过非致细胞病变性、细胞因子介导的抑制病毒复制而使HBV受染细胞恢复正常能力，同时又获得穿孔素、Fas配体和IFN-α介导的致死途径破坏HBV受染细胞的能力。另外，Nk

细胞的直接杀伤作用和抗体依赖性细胞毒性作用也造成肝细胞损害。慢性持续HBV感染者的HBV特异性免疫反应很弱，不足以清除所有受感染肝细胞中的病毒，但足以持续破坏受染肝细胞，并引起肝脏慢性炎症。

CTL特异性免疫反应清除HBV起中重要作用同时也介导组织损伤。在慢性HBV患者中，外周血HBV特异性免疫反应活性低，但肝组织内免疫反应活跃。抗原特异性CTL应答机制包括细胞毒性作用以及分泌细胞因子发挥非细胞毒性杀病毒作用，后者为机体有效清除HBV感染的主要机制；虽然肝细胞损伤继发于HBV抗原所诱导的细胞免疫反应，但肝内HBV抗原非特异性炎症细胞直接引起肝细胞损伤，表现为肝细胞的凋亡和炎性坏死灶。从而看出，机体重要的免疫效应形式是细胞因子介导的非肝细胞损伤性清除HBV病毒的机制。HBV病毒特异性T细胞引起的肝内炎性侵润持续存在，则可以诱导慢性坏死性炎性肝病，病最终形成肝细胞癌。

1.2 乙肝病毒的直接损害机制

细胞内过度表达的HBsAg聚积于肝细胞内质网中而不能有效分泌，肝细胞体积被动增大、水肿、嗜酸性变，并出现毛玻璃样细胞凝固性坏死，局灶性肝细胞退变、溶解性坏死，患者血清转氨酶升高。HBsAg的过度表达可能耗竭肝细胞的营养成分而导致肝细胞损伤及功能衰竭。HBcAg直接致肝细胞损伤的机制尚不十分清楚，除有可能类似于HBsAg过度堆积所呈现的肝细胞机械性损伤外，另一可能机制是细胞核中的HBcAg与宿主细胞的DNA直接结合并阻碍其复制和转录。HBV的x蛋白也可引起肝脏损伤，在感染早期，x蛋白使肝细胞对肿瘤坏死因子等炎性介质更敏感而诱导细胞凋亡。

另外，HBV侵入肝细胞后对肝细胞的代谢和结构将其干扰和错构作用，从而引起代谢异常和功能障碍。由于这种作用非常缓慢，因此，引起肝细胞代谢、功能和结构的变化也非常缓慢，是一种慢性进行性改变。HBV病毒在肝细胞内反复持续复制可将HBV-DNA整合到肝细胞蛋白的DNA中，形成异常核蛋白DNA的肝细胞，也造成肝细胞的损害和功能障碍，引起肝细胞变性、坏死、衰亡，发展为慢性肝炎、肝硬化甚至肝癌的病理基础。

2. 慢性乙型肝炎的复制

HBV病毒进入人体后病毒表面抗原吸附至易感者肝细胞受体，入包后脱壳，进入肝细胞核内。开放的环状HBV-DNA在细胞内酶的作用下经过修补形成共价闭合环状HBV-DNA（ccc DNA），以此为模板合成前基因组信使RNA（HBVmRNA），HBVmRNA从细胞核进入

到细胞质中成为mRNA，经翻译后形成核心蛋白和多聚酶蛋白。HBVmRNA、核心蛋白和多聚酶蛋白达到足够数量后经装配形成核衣壳颗粒。在病毒颗粒的内部，HBVmRNA被反转录成子代负链DNA，而HBVmRNA模板同时被病毒RNA酶降解，然后以子代负链为模板合成正链DNA，形成新的双链HBV-DNA，完成HBV病毒的复制。一些新合成的带有HBV-DNA的核衣壳再回到肝细胞核中，以保持稳定的ccc DNA池，并继续复制, 周而复始。

3.慢性乙型肝炎的治疗

目前对于乙肝的治疗没有确切的有效药物，HBV病毒不能被有效的杀灭和清除，又由于HBV病毒的特殊生物活性和特殊的致病作用，很容易转变为HBV病毒携带者、慢性乙肝、肝硬化和肝癌等。因此，对慢性乙肝的治疗目的是有效的提高病人的免疫能力和抗病毒能力，最大限度的抑制HBV病毒复制、消除HBV病毒作用或清除HBV病毒，减轻或消除肝细胞的炎症坏死和纤维化组织增生，延缓或阻止肝功能的损害，肝硬化和肝癌的形成，及其并发症的发生，从而有效改善病人的健康状态、延长生存时间或杀灭HBV病毒。

3.1抗病毒治疗

3.1.1干扰素（IFN）

干扰素能阻止病毒在宿主肝细胞内复制，且具有免疫调节作用，是目前公认的治疗乙肝的主要药物，并取得了一定的疗效。由有白细胞、单核细胞和B细胞等合成及分泌，在异种核酸诱导下产生的一种非抗体的低分子糖蛋白，属细胞因子。在病毒感染的早期，当抗体

尚未生成前，机体受到病毒或双股的刺激，引起免疫应答而产生干扰素。

干扰素与细胞表面的受体结合后，激活抗病毒蛋白(2’5’As、蛋白激酶、礴酸二酯酶等)的产生，阻碍前基因组信使RNA的合成，从而减少核心蛋白和多聚酶蛋白的合成。许多研究资料显示：HBeAg 阳性和ALT>3uLN的慢性乙型肝炎经干扰素α治疗后持续应答率达30%一40%，wong等在总共837例慢性乙型肝炎病人接受干扰素

a5-10MUI/d或每周3次，4—6个月的治疗后HBV-DNA持续阴转率37%（对照组17%），HBeAg消失或血清转换率33%（对照12%），HBsAg持续阴转率7.8%（对照组1.8%），说明用干扰素治疗后可以改善慢性乙型肝炎的预后，降低肝硬化和肝癌的发生率。此外干扰素还有增强免疫功能的作用(HLA抗原增多，使NK细胞及细胞毒T细胞活性增高)。由于干扰素有一定的副作用．特别对血象的影响，故患者应在医生指导观察下进行，切不可盲目使用。

3.1.2 核苷酸类似物

核苷类似物在慢性乙肝的治疗中有着重要的作用，包括嘧啶类似物（拉米夫定、替比夫定、克拉夫定和恩曲他滨）和嘌呤类似物（恩替卡韦、阿德福韦酯和替若福韦酯）两大类。

核苷酸由膜转运机制介导其摄取，口服后能迅速吸收，血浆浓度与口服剂量呈线性相关，可经过血液循环自由穿过组织，广泛分布于人体各部分。核苷酸在细胞内磷酸化后有抗病毒活性，抗病毒效应依赖细胞内磷酸化活性代谢产物的浓度，口服利用率一般大于80%。