(仅供参考)药物暴露量-效应关系研究指导原则
药物相互作用研究指导原则
药物相互作用研究指导原则一、引言本指导原则旨为拟进行药物（指新药，包括生物制品）相互作用研究的申办方提供建议。
本指导原则反映了国家食品药品监督管理局（以下简称SFDA）审评机构的当前认识：即新药的代谢应该在药物研发过程中进行确定，该药与其他药物之间的相互作用应作为安全性和有效性评价的一部分进行研究。
本指导原则建议的研究方法是基于以下的共识，即：是否应进行某项特定的试验取决于药物的特征及拟定的适应证。
药物相互作用除了发生在代谢过程中外，也可能发生在吸收、分布和排泄过程。
目前，越来越多的报告显示药物相互作用与转运体相关，因此，它们也是新药开发过程中应该考察的因素之一。
药物相互作用还可能改变药代动力学/药效动力学（PK/PD）的相互关系。
二、背景（一）代谢药物在作用部位的浓度所引起预期的和非预期的效应通常与用药剂量或血药浓度有关，而血药浓度受到药物吸收、分布、代谢/或排泄的影响。
药物或其代谢产物的消除通常通过两种途径：即代谢（常在肝脏或肠粘膜）和排泄（常在肾和肝脏）。
此外，治疗用蛋白制剂可通过与细胞表面受体产生特异性结合，然后经由细胞内吞和细胞内的溶酶体降解进行消除。
肝脏消除主要由位于肝细胞内质网的细胞色素P450酶系，但也可经由非P450酶系系统，如通过N-乙酰基和葡萄糖醛酰转移酶完成。
许多因素可影响药物在肝脏和肠内的代谢，如疾病、合并用药（包括中草药）、甚至食物（如西柚汁）等。
虽然这些因素中的大多数通常可保持相对的稳定，但是合并用药往往会突然改变药物的代谢，因此需要特别关注。
如果药物（包括前体药物）代谢成一种或多种活性代谢物，合并用药对药物代谢的影响就变得更为复杂。
这种情况下，药物/药物前体的安全性和有效性不仅仅取决于原形药物的暴露量，还同时取决于其活性代谢物的暴露量，而活性代谢物的暴露量与其生成、分布和消除相关。
因此，对新药安全性和有效性的评价应该包括药物的代谢情况以及该代谢对整个消除过程的贡献大小。
药物临床试验的一般考虑指导原则
药物临床试验的一般考虑指导原则一、概述药物临床试验的一般考虑指导原则（以下称指导原则），是目前国家食品药品监督管理总局关于研究药物在进行临床试验时的一般考虑。
制定本指导原则的目的是为申请人和研究者制定药物整体研发策略及单个临床试验提供技术指导，同时也为药品技术评价提供参考。
另外，已上市药品增加新适应症等进行临床试验时，可参照本指导原则。
本指导原则主要适用于化学药物和治疗用生物制品。
二、临床试验基本原则（一）受试者保护1．执行相关法律法规药物临床试验必须遵循世界医学大会赫尔辛基宣言，执行国家食品药品监督管理总局公布的《药物临床试验质量管理规范》等相关法律法规。
2．应具备的安全性基础开展任何临床试验之前，其非临床研究或以往临床研究的结果必须足以说明药物在所推荐的人体研究中有可接受的安全性基础。
在整个药物研发过程中，应当由药理毒理专家和临床专家等动态地对药理毒理数据和临床数据进行评价，以评估临床试验可能给受试者带来的安全性风险。
对于正在或将要进行的临床试验方案，也应进行必要的调整。
参与药物临床试验的有关各方应当按各自职责承担保护受试者职责。
（二）临床试验基本方法1．临床试验一般规律药物研发的本质在于提出有效性、安全性相关的问题，然后通过研究进行回答。
临床试验是指在人体进行的研究，用于回答与研究药物预防、治疗或诊断疾病相关的特定问题。
通常采用两类方法对临床试验进行描述。
按研发阶段分类，将临床试验分为Ⅰ期临床试验、Ⅱ期临床试验、Ⅲ期临床试验和Ⅳ期临床试验。
按研究目的分类，将临床试验分为临床药理学研究、探索性临床试验、确证性临床试验、上市后研究。
两个分类系统都有一定的局限性，但两个分类系统互补形成一个动态的有实用价值的临床试验网络（图1）。
图1. 临床研发阶段与研究类型间的关系（实心圆代表在某一研发阶段最常进行的研究类型，空心圆代表某些可能但较少进行的研究类型）概念验证（Proof of Concept，POC）是指验证候选药物的药理效应可以转化成临床获益，一般在早期临床研究阶段进行，用以探索安全耐受剂量下有效性的信号，降低临床开发风险。
药物临床试验的一般考虑
附件药物临床试验的一般考虑指导原则一、概述药物临床试验的一般考虑指导原则（以下称指导原则），是目前国家食品药品监督管理总局关于研究药物在进行临床试验时的一般考虑。
制定本指导原则的目的是为申请人和研究者制定药物整体研发策略及单个临床试验提供技术指导，同时也为药品技术评价提供参考。
另外，已上市药品增加新适应症等进行临床试验时，可参照本指导原则。
本指导原则主要适用于化学药物和治疗用生物制品。
二、临床试验基本原则（一）受试者保护1．执行相关法律法规药物临床试验必须遵循世界医学大会赫尔辛基宣言，执行国家食品药品监督管理总局公布的《药物临床试验质量管理规范》等相关法律法规。
2．应具备的安全性基础开展任何临床试验之前，其非临床研究或以往临床研究的结果必须足以说明药物在所推荐的人体研究中有可接受的安全性基础。
在整个药物研发过程中，应当由药理毒理专家和临床专家等动态地对药理毒理数据和临床数据进行评价，以评估临床试验可能给受试者带来的安全性风险。
对于正在或将要进行的临床试验方案，也应进行必要的调整。
参与药物临床试验的有关各方应当按各自职责承担保护受试者职责。
（二）临床试验基本方法1．临床试验一般规律药物研发的本质在于提出有效性、安全性相关的问题，然后通过研究进行回答。
临床试验是指在人体进行的研究，用于回答与研究药物预防、治疗或诊断疾病相关的特定问题。
通常采用两类方法对临床试验进行描述。
按研发阶段分类，将临床试验分为Ⅰ期临床试验、Ⅱ期临床试验、Ⅲ期临床试验和Ⅳ期临床试验。
按研究目的分类，将临床试验分为临床药理学研究、探索性临床试验、确证性临床试验、上市后研究。
两个分类系统都有一定的局限性，但两个分类系统互补形成一个动态的有实用价值的临床试验网络（图1）。
图1. 临床研发阶段与研究类型间的关系（实心圆代表在某一研发阶段最常进行的研究类型，空心圆代表某些可能但较少进行的研究类型）概念验证（Proof of Concept，POC）是指验证候选药物的药理效应可以转化成临床获益，一般在早期临床研究阶段进行，用以探索安全耐受剂量下有效性的信号，降低临床开发风险。
《药物相互作用研究技术指导原则(征求意见稿)》
药物相互作用研究技术指导原则（征求意见稿）2020年9月目录一、概述 (1)二、药物相互作用体外评估 (4)（一）研究的主要内容 (4)（二）代谢酶介导的药物相互作用 (5)（三）转运体介导的药物相互作用 (13)（四）代谢产物相互作用的评估 (23)三、药物相互作用临床研究 (26)（一）药物相互作用临床研究类型 (26)（二）前瞻性临床药物相互作用研究 (28)（三）前瞻性嵌套临床相互作用试验考虑 (39)（四）数学模型临床试验特殊考虑 (39)（五）其他临床研究设计考虑问题 (40)（六）DDI临床研究结果的报告和解释 (45)四、说明书起草建议 (53)附录1. 代谢酶和转运体介导的DDI研究策略图 (55)附录2. 基于模型预测药物间的相互作用 (57)附录3. 体外评估代谢酶介导的药物相互作用 (65)附录4. 体外评估转运体介导的药物相互作用 (74)附录5. 用于评估药物相互作用的药物清单 (79)参考文献 (87)药物相互作用研究技术指导原则12一、概述3在临床应用中患者经常会同时使用多种药物，这些药物可4能会产生药物-药物相互作用（Drug-drug interaction，DDI），最终导致严重不良反应或减弱治疗效果，因此，有必要对DDI 56发生的可能及其影响程度和严重性进行科学评估，并依据评估7结果对给药方案作出调整建议，并在说明书中对临床用药给出8建议。
药物相互作用按照发生机制可分为理化性质、代谢酶、9转运体、靶点或疾病介导的相互作用，按照作用影响指标可分10为药代动力学相互作用和药效动力学相互作用，而药效动力学11相互作用又分为加和、拮抗和协同作用。
12在药物开发过程中，对药物相互作用的评价需要逐步积累13基础研究数据，并根据情况进行综合评价。
DDI整体研究应兼14具计划性和系统性，一般包括体外试验和临床试验两部分。
15最初开展体外试验是为了全面了解在研药物16（Investigational drug）药代动力学（Pharmacokinetics，PK）17特征，以初步估计药代动力学相互作用的可能机制以及可能的18严重程度，并支持DDI临床研究时机的确定。
药物临床试验的一般考虑指导原则
附件药物临床试验的一般考虑指导原则一、概述药物临床试验的一般考虑指导原则（以下称指导原则），是目前国家食品药品监督管理总局关于研究药物在进行临床试验时的一般考虑。
制定本指导原则的目的是为申请人和研究者制定药物整体研发策略及单个临床试验提供技术指导，同时也为药品技术评价提供参考。
另外，已上市药品增加新适应症等进行临床试验时，可参照本指导原则。
本指导原则主要适用于化学药物和治疗用生物制品。
二、临床试验基本原则（一）受试者保护1．执行相关法律法规药物临床试验必须遵循世界医学大会赫尔辛基宣言，执行国家食品药品监督管理总局公布的《药物临床试验质量管理规范》等相关法律法规。
2．应具备的安全性基础开展任何临床试验之前，其非临床研究或以往临床研究的结果必须足以说明药物在所推荐的人体研究中有可接受的安全性基础。
在整个药物研发过程中，应当由药理毒理专家和临床专家等动态地对药理毒理数据和临床数据进行评价，以评估临床试验可—1——2—能给受试者带来的安全性风险。
对于正在或将要进行的临床试验方案，也应进行必要的调整。
参与药物临床试验的有关各方应当按各自职责承担保护受试者职责。
（二）临床试验基本方法1．临床试验一般规律药物研发的本质在于提出有效性、安全性相关的问题，然后通过研究进行回答。
临床试验是指在人体进行的研究，用于回答与研究药物预防、治疗或诊断疾病相关的特定问题。
通常采用两类方法对临床试验进行描述。
按研发阶段分类，将临床试验分为Ⅰ期临床试验、Ⅱ期临床试验、Ⅲ期临床试验和Ⅳ期临床试验。
按研究目的分类，将临床试验分为临床药理学研究、探索性临床试验、确证性临床试验、上市后研究。
两个分类系统都有一定的局限性，但两个分类系统互补形成一个动态的有实用价值的临床试验网络（图1）。
图1. 临床研发阶段与研究类型间的关系（实心圆代表在某一研发阶段最常进行的研究类型，空心圆代表某些可能但较少进行的研究类型）概念验证（Proof of Concept，POC）是指验证候选药物的药理效应可以转化成临床获益，一般在早期临床研究阶段进行，用以探索安全耐受剂量下有效性的信号，降低临床开发风险。
药物临床试验的一般考虑指导原则
药物临床试验的一般考虑指导原则一、概述药物临床试验的一般考虑指导原则（以下称指导原则），是目前国家食品药品监督管理总局关于研究药物在进行临床试验时的一般考虑。
制定本指导原则的目的是为申请人和研究者制定药物整体研发策略及单个临床试验提供技术指导，同时也为药品技术评价提供参考。
另外，已上市药品增加新适应症等进行临床试验时，可参照本指导原则。
本指导原则主要适用于化学药物和治疗用生物制品。
二、临床试验基本原则（一）受试者保护1．执行相关法律法规药物临床试验必须遵循世界医学大会赫尔辛基宣言，执行国家食品药品监督管理总局公布的《药物临床试验质量管理规范》等相关法律法规。
2．应具备的安全性基础开展任何临床试验之前，其非临床研究或以往临床研究的结果必须足以说明药物在所推荐的人体研究中有可接受的安全性基础。
在整个药物研发过程中，应当由药理毒理专家和临床专家等动态地对药理毒理数据和临床数据进行评价，以评估临床试验可能给受试者带来的安全性风险。
对于正在或将要进行的临床试验方案，也应进行必要的调整。
—1—参与药物临床试验的有关各方应当按各自职责承担保护受试者职责。
（二）临床试验基本方法1．临床试验一般规律药物研发的本质在于提出有效性、安全性相关的问题，然后通过研究进行回答。
临床试验是指在人体进行的研究，用于回答与研究药物预防、治疗或诊断疾病相关的特定问题。
通常采用两类方法对临床试验进行描述。
按研发阶段分类，将临床试验分为Ⅰ期临床试验、Ⅱ期临床试验、Ⅲ期临床试验和Ⅳ期临床试验。
按研究目的分类，将临床试验分为临床药理学研究、探索性临床试验、确证性临床试验、上市后研究。
两个分类系统都有一定的局限性，但两个分类系统互补形成一个动态的有实用价值的临床试验网络（图1）。
图1. 临床研发阶段与研究类型间的关系（实心圆代表在某一研发阶段最常进行的研究类型，空心圆代表某些可能但较少进行的研究类型）概念验证（Proof of Concept，POC）是指验证候选药物的药理效应可以转化成临床获益，一般在早期临床研究阶段进行，用—2—以探索安全耐受剂量下有效性的信号，降低临床开发风险。
药效学试验技术指导原则
药效学试验技术指导原则
药效学试验是评价药物活性和药理学特性的关键试验，为了确保试验结果的准确和可靠，
需要遵循以下技术指导原则：
1. 选择合适的动物模型：根据药物的作用机制和研究目的，选择与人类疾病相关的动物模型。
例如，如果研究药物的抗肿瘤作用，可以选择肿瘤移植动物模型。
2. 随机分组和对照组设计：将实验动物随机分组，确保每组动物之间的差异性均匀分布。
同时
设置对照组，用于比较和评价药物的效果。
3. 正确计量药物：根据体重、体表面积或其他相关因素，正确计量和给药，以确保药物在动物
体内的浓度和剂量与人体内相似。
4. 观察和记录指标：定义主要的观察指标，如药效学参数、临床效果和不良反应等，并确保观
察和记录的客观性和一致性。
5. 试验结束时适时采样和检测：在试验结束时采集合适的样本，如血液、组织等，进行相关测定，以评估药物的体内分布和药效学特性。
6. 数据分析和结果解释：使用合适的统计方法对数据进行分析，并进行结果解释。
确保结果的
客观性和可靠性。
7. 必要的伦理审批：确保所有的试验符合伦理要求和法律法规，并经过相关伦理机构的审批。
8. 安全性评估和风险控制：在试验过程中进行定期的安全性评估，并采取必要的风险控制措施，保障实验动物的健康和生命安全。
以上原则只是指导，具体的试验设计和实施还需根据具体的研究目的和药物特性进行合理的调
整和优化。
健康成年志愿者首次临床试验药物最大推荐起始剂量的估算指导原则等18项指导原则
健康成年志愿者首次临床试验药物最大推荐起始剂量的估算指导原则等18项指导原则1.健康成年志愿者首次临床试验药物最大推荐起始剂量的估算指导原则2.抗病毒药物病毒学研究申报资料要求的指导原则3.新药用辅料非临床安全性评价指导原则4.药物代谢产物安全性试验技术指导原则5.预防和/或治疗流感药物临床研究指导原则6.治疗糖尿病药物及生物制品临床试验指导原则7.治疗2型糖尿病新药的心血管风险评价指导原则8.抗肿瘤药物临床试验终点技术指导原则9.抗肿瘤药物上市申请临床数据收集技术指导原则10.已上市抗肿瘤药物增加新适应症技术指导原则11.癫痫治疗药物临床研究试验技术指导原则12.肾功能损害患者的药代动力学研究技术指导原则13.抗菌药物非劣效临床试验设计技术指导原则14.药物相互作用研究指导原则15.单纯性和复杂性皮肤及软组织感染抗菌药物临床试验指导原则16.治疗脂代谢紊乱药物临床研究指导原则17.肝功能损害患者的药代动力学研究技术指导原则18.抗肿瘤药物临床试验技术指导原则附件1：健康成年志愿者首次临床试验药物最大推荐起始剂量的估算指导原则一、概述首次临床试验是创新性药物研发过程中的重要里程碑之一，它是第一次在人体中探索新化合物是否可以成药,第一次验证在此之前获得的所有动物数据与人体的相关性。
在物种差异尚未完全明确的情况下,它是安全性风险最高的一个临床试验。
因而，在试验设计和具体实施上要格外慎重。
首次临床试验一般以单次、递增的方式给药,其目的是探索人体对新化合物的耐受性,以及新化合物在人体中的药代动力学特征。
有时,它也可显示新化合物在人体中的药效动力学特征。
本指导原则着重介绍了估算新化合物在健康成年志愿者中开展首次临床试验的最大推荐起始剂量（Maximum Recommended Starting Dose，MRSD）的思路、策略和方法，旨在确保受试志愿者的安全。
MRSD的推算方法有多种。
本指导原则参考国外已发布的有关估算首次临床试验MRSD的指导原则、国际上研究者常用的已趋成熟的估算方法，并结合我国新药研发的现状和特点，介绍了以动物毒理学试验的未见明显毒性反应剂量（No Observed Adverse Effect Level，NOAEL）为基础，使用人体等效剂量（Human Equivalent Dose，HED）的推导方式。
药物相互作用研究指导原则
药物相互作用研究指导原则药物相互作用（drug-drug interactions，DDIs）是指两种或两种以上药物在体内同时应用时，可能产生的相互作用效应。
了解和研究药物相互作用对于合理用药和减少不良事件的发生具有重要意义。
下面是药物相互作用研究的指导原则。
1.总体考虑：药物相互作用研究需要从整体上考虑药物的药理特性、代谢特点、剂量、给药途径等因素。
特别是对于高风险患者如老年人、儿童、孕妇等，应谨慎考虑药物相互作用可能带来的不良影响。
2.提前预防：药物相互作用研究应该尽早地进行，尤其是处方药物的相互作用，因为合理的药物选择和调整可以帮助避免药物相互作用所带来的危害。
3.多学科合作：药物相互作用研究需要多个学科的合作，包括药理学、药代动力学、分子生物学、临床药学等，并且需要依赖大量的实验和临床数据，所以需要有多学科的合作和数据共享。
4.预测方法：药物相互作用的研究可以通过体外和体内实验方法来进行，如利用体外药物代谢酶、转运蛋白等来预测相互作用潜力；利用临床观察和回顾性分析来评估药物的相互作用效应。
5.特殊人群研究：对于一些特殊人群如老年人、儿童、孕妇等，药物相互作用的研究需要更加谨慎和细致，因为这些人群对药物的代谢和排泄能力可能有差异。
6.个体化用药：根据不同个体的代谢能力和药物敏感性，进行个体化的用药方案，可以避免或减少药物相互作用带来的风险。
7.定期监测：对于正在进行多药治疗的患者，需要定期监测血药浓度和临床效应，以了解药物相互作用的情况，并及时调整用药方案。
8.信息传递：药物相互作用研究的结果应该及时传递给医务人员和患者，以便他们合理选择和使用药物。
药物相互作用对于合理用药和减少不良事件的发生具有重要影响。
因此，药物相互作用的研究需要综合考虑药物特性、预防和个体化用药等因素。
未来，随着科学技术的进步，我们有望获得更多关于药物相互作用的信息，从而更好地指导临床用药实践。
药物安全药理学研究技术指导原则
附件1药物安全药理学研究技术指导原则一、概述安全药理学（Safety Pharmacology）主要是研究药物在治疗范围内或治疗范围以上的剂量时，潜在的不期望出现的对生理功能的不良影响，即观察药物对中枢神经系统、心血管系统和呼吸系统的影响。
根据需要进行追加和/或补充的安全药理学研究。
追加的安全药理学研究（Follow-up Safety Pharmacology Studies）：根据药物的药理作用、化学结构，预期可能出现的不良反应。
如果对已有的动物和/或临床试验结果产生怀疑，可能影响人的安全性时，应进行追加的安全药理学研究，即对中枢神经系统、心血管系统和呼吸系统进行深入的研究。
补充的安全药理学研究（Supplemental Safety Pharmacology Studies）：评价药物对中枢神经系统、心血管系统和呼吸系统以外的器官功能的影响，包括对泌尿系统、自主神经系统、胃肠道系统和其他器官组织的研究。
安全药理学的研究目的包括以下几个方面：确定药物可能关系到人安全性的非期望药理作用；评价药物在毒理学和/或临床研究中所观察到的药物不良反应和/或病理生理作用；研究所观察到的和/或推测的药物不良反应机制。
本指导原则适用于中药、天然药物和化学药物。
二、基本原则（一）试验方法应根据药物的特点和临床使用的目的，合理地进行试验设计。
选用适当的经验证的方法，包括科学而有效的新技术和新方法。
某些安全药理学研究可根据药效反应的模型、药代动力学的特征、实验动物的种属等来选择试验方法。
试验可采用体内和/或体外的方法。
（二）研究的阶段性安全药理学研究贯穿在新药研究全过程中，可分阶段进行。
在药物进入临床试验前，应完成对中枢神经系统、心血管系统和呼吸系统影响的核心组合（Core Battery）试验的研究。
追加和/或补充的安全药理学研究视具体情况，可在申报临床前或生产前完成。
（三）执行GLP的要求药物的安全性评价研究必须执行《药物非临床研究质量管理规范》（GLP）。
叙述临床剂量学四原则
叙述临床剂量学四原则临床剂量学是指通过研究药物在人体内的代谢、药效和药物动力学等方面的规律，为临床用药提供科学依据的一门学科。
在临床剂量学中，有四个重要的原则，即剂量-效应关系、剂量-反应关系、药物代谢动力学和药物动力学模型。
一、剂量-效应关系剂量-效应关系指的是药物剂量对药物效应的影响。
药物效应可以分为治疗效应和毒副作用，治疗效应是指药物能够达到治疗目的，如降低血压、控制病情等。
毒副作用是指药物对人体其他器官或功能的影响，如肝肾功能损害、过敏反应等。
剂量-效应关系的研究可以帮助我们确定药物的最佳剂量，以达到治疗效果的同时尽可能减少毒副作用的发生。
二、剂量-反应关系剂量-反应关系指的是药物剂量对药物反应的影响。
药物反应可以分为生理反应和药理反应，生理反应是指药物对人体生理功能的影响，如心率、呼吸等。
药理反应是指药物与靶点结合后产生的效应，如激动或抑制神经系统等。
剂量-反应关系的研究可以帮助我们了解药物的作用机制，为药物的研发提供重要的科学依据。
三、药物代谢动力学药物代谢动力学是指药物在人体内的代谢过程，包括吸收、分布、代谢和排泄等。
药物代谢动力学的研究可以帮助我们了解药物的药代动力学参数，如药物的半衰期、清除率、生物利用度等，从而为药物的剂量设计和用药方案提供科学依据。
四、药物动力学模型药物动力学模型是指利用数学模型来描述药物在人体内的动力学过程，如药物在体内的分布、代谢和排泄等。
药物动力学模型的研究可以帮助我们预测药物的药效和毒副作用，优化药物的剂量设计和用药方案，为临床用药提供科学依据。
总结临床剂量学的四个原则是剂量-效应关系、剂量-反应关系、药物代谢动力学和药物动力学模型。
这些原则在临床用药中具有重要的作用，可以帮助我们确定药物的最佳剂量，预测药物的药效和毒副作用，优化药物的剂量设计和用药方案，从而为患者提供更加安全和有效的治疗。
(整理)药物相互作用研究指导原则
药物相互作用研究指导原则一、引言本指导原则旨为拟进行药物（指新药，包括生物制品）相互作用研究的申办方提供建议。
本指导原则反映了国家食品药品监督管理局（以下简称SFDA）审评机构的当前认识：即新药的代谢应该在药物研发过程中进行确定，该药与其他药物之间的相互作用应作为安全性和有效性评价的一部分进行研究。
本指导原则建议的研究方法是基于以下的共识，即：是否应进行某项特定的试验取决于药物的特征及拟定的适应证。
药物相互作用除了发生在代谢过程中外，也可能发生在吸收、分布和排泄过程。
目前，越来越多的报告显示药物相互作用与转运体相关，因此，它们也是新药开发过程中应该考察的因素之一。
药物相互作用还可能改变药代动力学/药效动力学（PK/PD）的相互关系。
二、背景（一）代谢药物在作用部位的浓度所引起预期的和非预期的效应通常与用药剂量或血药浓度有关，而血药浓度受到药物吸收、分布、代谢/或排泄的影响。
药物或其代谢产物的消除通常通过两种途径：即代谢（常在肝脏或肠粘膜）和排泄（常在肾和肝脏）。
此外，治疗用蛋白制剂可通过与细胞表面受体产生特异性结合，然后经由细胞内吞和细胞内的溶酶体降解进行消除。
肝脏消除主要由位于肝细胞内质网的细胞色素P450酶系，但也可经由非P450酶系系统，如通过N-乙酰基和葡萄糖醛酰转移酶完成。
许多因素可影响药物在肝脏和肠内的代谢，如疾病、合并用药（包括中草药）、甚至食物（如西柚汁）等。
虽然这些因素中的大多数通常可保持相对的稳定，但是合并用药往往会突然改变药物的代谢，因此需要特别关注。
如果药物（包括前体药物）代谢成一种或多种活性代谢物，合并用药对药物代谢的影响就变得更为复杂。
这种情况下，药物/药物前体的安全性和有效性不仅仅取决于原形药物的暴露量，还同时取决于其活性代谢物的暴露量，而活性代谢物的暴露量与其生成、分布和消除相关。
因此，对新药安全性和有效性的评价应该包括药物的代谢情况以及该代谢对整个消除过程的贡献大小。
健康成年志愿者首次临床试验药物最大起始剂量的估算指导原则
附件1：健康成年志愿者首次临床试验药物最大推荐起始剂量的估算指导原则一、概述首次临床试验是创新性药物研发过程中的重要里程碑之一，它是第一次在人体中探索新化合物是否可以成药,第一次验证在此之前获得的所有动物数据与人体的相关性。
在物种差异尚未完全明确的情况下,它是安全性风险最高的一个临床试验。
因而，在试验设计和具体实施上要格外慎重。
首次临床试验一般以单次、递增的方式给药,其目的是探索人体对新化合物的耐受性,以及新化合物在人体中的药代动力学特征。
有时,它也可显示新化合物在人体中的药效动力学特征。
本指导原则着重介绍了估算新化合物在健康成年志愿者中开展首次临床试验的最大推荐起始剂量（Maximum Recommended Starting Dose，MRSD）的思路、策略和方法，旨在确保受试志愿者的安全。
MRSD的推算方法有多种。
本指导原则参考国外已发布的有关估算首次临床试验MRSD的指导原则、国际上研究者常用的已趋成熟的估算方法，并结合我国新药研发的现状和特点，介绍了以动物毒理学试验的未见明显毒性反应剂量（No Observed Adverse Effect Level，NOAEL）为基础，使用人体等效剂量（Human Equivalent Dose，HED）的推导方式。
也介绍了以生物暴露量为基础,接近药理作用机制的推导方式。
另外，针对临床前数据的可预测性把握不大的药物，还简要介绍了以最低预期生物效应剂量（Minimal Anticipated Biological Effect Level，MABEL)法的推导方式。
研究者最终采用的最大起始剂量应该是各种推算方法中得出的较低剂量，以最大程度地保证受试者的安全。
在一个新化合物进入临床试验之前, 申请人应完成一系列的临床前研究。
其中包括:药效学研究、动物药代动力学研究（吸收、分布、代谢和排泻)、毒理学及毒代动力学研究。
在确定MRSD时，应考虑所有的临床前研究数据，以达到既避免不良反应，又能迅速达到I期临床试验的目标。
健康成年志愿者首次临床试验药物最大起始剂量的估算指导原则号
附件1：健康成年志愿者首次临床试验药物最大推荐起始剂量的估算指导原则一、概述首次临床试验是创新性药物研发过程中的重要里程碑之一，它是第一次在人体中探索新化合物是否可以成药,第一次验证在此之前获得的所有动物数据与人体的相关性。
在物种差异尚未完全明确的情况下,它是安全性风险最高的一个临床试验。
因而，在试验设计和具体实施上要格外慎重。
首次临床试验一般以单次、递增的方式给药,其目的是探索人体对新化合物的耐受性,以及新化合物在人体中的药代动力学特征。
有时,它也可显示新化合物在人体中的药效动力学特征。
本指导原则着重介绍了估算新化合物在健康成年志愿者中开展首次临床试验的最大推荐起始剂量（Maximum Recommended Starting Dose，MRSD）的思路、策略和方法，旨在确保受试志愿者的安全。
MRSD的推算方法有多种。
本指导原则参考国外已发布的有关估算首次临床试验MRSD的指导原则、国际上研究者常用的已趋成熟的估算方法，并结合我国新药研发的现状和特点，介绍了以动物毒理学试验的未见明显毒性反应剂量（No Observed Adverse Effect Level，NOAEL）为基础，使用人体等效剂量（Human Equivalent Dose，HED）的推导方式。
也介绍了以生物暴露量为基础,接近药理作用机制的推导方式。
另外，针对临床前数据的可预测性把握不大的药物，还简要介绍了以最低预期生物效应剂量（Minimal Anticipated Biological Effect Level，MABEL)法的推导方式。
研究者最终采用的最大起始剂量应该是各种推算方法中得出的较低剂量，以最大程度地保证受试者的安全。
在一个新化合物进入临床试验之前, 申请人应完成一系列的临床前研究。
其中包括:药效学研究、动物药代动力学研究（吸收、分布、代谢和排泻)、毒理学及毒代动力学研究。
在确定MRSD时，应考虑所有的临床前研究数据，以达到既避免不良反应，又能迅速达到I期临床试验的目标。
国家食品药品监督管理局关于印发手性药物质量控制研究等4个技术指导原则的通知
国家食品药品监督管理局关于印发手性药物质量控制研究等4个技术指导原则的通知文章属性•【制定机关】国家食品药品监督管理局(已撤销)•【公布日期】2006.12.19•【文号】国食药监注[2006]639号•【施行日期】2006.12.19•【效力等级】部门规范性文件•【时效性】现行有效•【主题分类】药政管理正文国家食品药品监督管理局关于印发手性药物质量控制研究等4个技术指导原则的通知（国食药监注[2006]639号）各省、自治区、直辖市食品药品监督管理局（药品监督管理局）：为科学规范和指导药物研究工作，保证药物研究质量，国家局组织制定了《抗HIV药物非临床药效学研究技术指导原则》、《手性药物质量控制研究技术指导原则》、《药物生殖毒性研究技术指导原则》和《细胞毒类抗肿瘤药物非临床研究技术指导原则》等4个研究技术指导原则，现予发布，请参照执行。
附件：1．抗HIV药物非临床药效学研究技术指导原则2．手性药物质量控制研究技术指导原则3．药物生殖毒性研究技术指导原则4．细胞毒类抗肿瘤药物非临床研究技术指导原则国家食品药品监督管理局二○○六年十二月十九日附件一：抗HIV药物非临床药效学研究技术指导原则一、概述艾滋病的全称是“获得性免疫缺陷综合征”（Acquired immunodeficiency syndrome，AIDS），它是由艾滋病病毒，即“人类免疫缺陷病毒”（Human immunodeficiency virus，HIV）感染而导致的一种传染性疾病。
HIV在分类学上属于逆转录病毒科（Retroviridae）、慢病毒属（Lentivirus）、灵长类慢病毒群（Primate lentivirus group）。
HIV分为二型：HIV-1和HIV-2。
HIV-1为全球性流行，HIV-2主要流行于非洲少数国家。
HIV-1较HIV-2 有更强的传播和致病能力。
由于目前的研究和治疗经验主要针对HIV-1，本指导原则主要涉及抗HIV-1的药物。
药物剂量与效应关系
第二节药物剂量与效应关系药理效应与剂量在一定范围内成比例，这就是剂量-效应关系（dose-effect rela-tion-ship）。
由于药理效应与血药浓度的关系较为密切，故在药理学研究中更常用浓度-效应关系（concentration-effect relationship）。
用效应强弱为纵座标、药物浓度为横座标作图得直方双曲线（rectangular hyperbola）。
如将药物浓度改用对数值作图则呈典型的对称S型曲线，这就是通常所讲的量效曲线。
药理效应强弱有的是连续增减的量变，称为量反应（graded response），例如血压的升降、平滑肌舒缩等，用具体数量或最大反应的百分率表示。
有些药理效应只能用全或无，阳性或阴性表示称为质反应（all-or-none response或quantal response），如死亡与生存、抽搐与不抽搐等，必需用多个动物或多个实验标本以阳性率表示。
用累加阳性率对数剂量（或浓度）作图也呈典型对称S型量效曲线。
从上述两种量效曲线可以看出下列几个特定位点：最小有效浓度（minimum effective concentration），即刚能引起效应的阈浓度（threshold concentration）。
如果横座标用剂量表示，将“浓度”改为“剂量”即可，下同。
半数有效量（median effective dose）是能引起50%阳性反应（质反应）或50%最大效应（量反应）的浓度或剂量，分别用半数有效浓度（EC50）及半数有效剂量（ED50）表示。
如果效应指标为中毒或死亡则可改用半数中毒浓度（TC50）、半数中毒剂量（TD50）或半数致死浓度（LC50）、半数致死剂量（LD50）表示。
继续增加浓度或剂量而效应量不再继续上升时，这在量反应中称为最大效能（maximum efficacy），反映药物的内在活性。
在质反应中阳性反应率达100%，再增加药量也不过如此。
(整理)0620行业指南：暴露量-效应关系--研究设计、数据分析和注册申请(ii).
20070620化药药物评价>>非临床安全性和有效性评价行业指南：暴露量-效应关系--研究设计、数据分析和注册申请（II）王庆利审校研究设计研究设计和暴露量-效应分析中要考虑的要点交叉、固定- 适用于快速的、急性、可逆的效应- 既提供群体均数，又提供个体的暴露量-效应信息- 被时间效应、耐受性等掩盖的安全性资料- 治疗和给药阶段的交互作用和遗留效应；患者脱落情况很难处理- 阶段之间基线-可比性的改变可能会成为一个问题剂量、剂量效应平行、固定剂量、剂量效应- 适用于长期、慢性效应或不能很快逆转的效应- 只提供群体均数，提供个体的剂量效应- 应当有相对大量的受试者（每个患者只用一次药）- 可以给出大量的安全性信息（接上）V.暴露量-效应研究的设计如上所述，暴露量-效应研究能够探讨随机指定的剂量或血浆浓度与PD效应（生物标志物、替代指标或临床终点）之间的关系，也能够探讨所达到的血浆浓度和PD效应之间的关系。
恰当的设计取决于研究目的。
将患者随机分入不同的剂量组或浓度组是要明确疗效的有良好对照的研究设计的一个基本方面，但是其他设计也能够提供丰富的信息，也能够提示进一步的研究。
因此这里讨论的暴露量-效应研究的设计还包括能够采用关系的机制模型的非随机方法，和不依赖随机分组进行比较的非随机方法。
A.群体暴露量-效应关系与个体暴露量-效应关系的比较以来自每个治疗组都接受单个剂量水平的随机平行研究的数据为根据的暴露量-效应关系可提供对该剂量时个体效应分布的估计，但是不能提供有关个体剂量-效应关系分布的资料。
对每个研究受试者使用几个剂量水平（交叉研究）能够提供有关个体暴露量-效应关系分布的资料。
根据个体数据能够探讨个体暴露量-效应关系的相对陡度和相对坡度，能够探讨有效者和无效者之间的区别。
在这种交叉研究中，重要的是考虑给药先后顺序和给药持续时间，以及给药先后顺序影响和遗留效应的概率。
B.暴露量-效应研究设计在ICH E4关于“支持药物注册的剂量效应资料”的指南中详尽地讨论了各种暴露量-效应研究设计及其力度和局限性。
E4 西药注册所需量效关系的资料 cn
E4 药品注册所需的量效关系资料1．前言1．1量效关系资料的目的了解药品剂量、血药浓度以及临床反应（有效性及不良反应）之间的关系对于每个患者能安全有效地用药是十分重要的。
这方面的资料有助于确定合适的初始剂量、按患者的特殊需要调整剂量的最佳方法以及确定一个最大剂量，即超过此剂量不增加受益，或产生不能接受的副作用。
剂量一浓度、浓度一和/或量效关系资料用于注释药品标签中的用量及使用方法。
此外，对量效关系的了解还可使多个管理部门根据一个共同的数据库做出批准决定，这对全球药品开发提供了经济的途径。
从历史上来看，药物开始投放市场时的剂量往往后来被认识到是过大的（即超过出现期望疗效时的量效曲线平台剂量），有时会带来不良后果（如抗高血压的噻嗪类利尿药所致的低血钾和其他代谢紊乱）。
虽然通过不断努力地寻找最小有效剂量或疗效不再增加的最大剂量后，上述情况已有所改善，但是能够精确确定这些剂量的实用研究方法并不存在。
进一步地说，不断增长的知识表明，最小有效剂量及最大有效剂量的概念不足以说明个体差异，也不能在不同剂量间比较出有益的和非期望的作用。
任一给药剂量能同时产生期望和非期望的作用，因此没有一个剂量能适合所有患者。
中国医药资讯网 1．2剂量选择中量效关系数据的应用对选择初始剂量最有帮助的方法是了解期望和非期望作用的人群（群体）平均量效曲线的形状及位置。
剂量的选择最好以此资料及期望和非期望作用的相对重要性的判断为基础。
例如，相对较高的初始剂量（位于或接近有效性量效曲线平台）可推荐用于剂量安全范围大的药物，或用于治疗需快速有效干预的进展性疾病的速效药物。
较高的初始剂量对剂量安全范围小的药物可能不适用。
这种情况下药物的初始剂量最好从较低剂量开始（这一剂量能在一部分患者人群中出现临床显著疗效即可），只要药物能被很好耐受，以后可逐渐增加剂量。
初始剂量的选择，亦可能受到所给定血药浓度下个体间潜在的药效学差异的影响，或受到可预知的个体间药代动力学（药动学）差异的影响，如非线性动力学、代谢多样性或药动学意义上药物间相互作用的可能性。
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药物暴露量-效应关系研究指导原则目 录Ⅰ.前言 (2)Ⅱ.暴露量-效应关系研究的重要作用 (2)A. ..............................................................................................是药物研发过程中的关键性内容33B. 用于支持确定安全性和疗效的信息.......................................................................................... Ⅲ.药物暴露量-效应关系研究需考虑的因素（剂量-浓度-效应关系和效应-时间关系）..................88910101014141719191921232426A. ...............................................................................................剂量-时间关系和浓度-时间关系B. .......................................................................................................... 浓度-效应关系：2种途径Ⅳ.暴露量-效应关系研究的设计方法...................................................................................................A. ..........................................................群体暴露量-效应关系与个体暴露量-效应关系的比较B. ............................................................................................... 暴露量-效应研究试验设计方法Ⅴ. 药物暴露量和效应的测定指标和内容...........................................................................................A ．测定全身暴露量.......................................................................................................................B. 测量效应....................................................................................................................................VI. 建立暴露量-效应关系模型.............................................................................................................A. ....................................................................................................................................一般考虑B. ........................................................................................................................建立模型的策略VII. 暴露量-效应研究报告的申报资料：............................................................................................ 参考文献................................................................................................................................................. 附录A ：相关的规范指南....................................................................................................................... 附录B ：PK-PD 的儿童研究决策树的整合...........................................................................................药物暴露量-效应关系研究指导原则Ⅰ.前言本文件为研究性新药（IND）的申办者或提交新药申请（NDAs）或生物制品许可申请（BLAs）的申请人提供有关药物（包括治疗性生物制品）研发过程中的暴露量-效应信息的运用方面的建议。
本指南可以和国际协调会议（ICH）E4指导原则中关于支持药品注册的暴露量-效应信息，以及其他一些相关的指导原则一起加以考虑（参见附录A）。
本规范指南叙述了（1）暴露量-效应关系研究在管理决策方面的应用；（2）对于设计用于确证有效性信息的暴露量-效应试验研究的考虑重点；（3）暴露量-效应模型建立过程中的前瞻性计划和数据分析的策略；（4）将药物暴露量-效应关系的评估整合到药物研发的各个阶段中；以及（5）暴露量-效应关系研究报告的格式和内容。
本规范指南并未将暴露量-效应关系发挥重要作用的所有可能情况进行广泛的列表，而是提供了一系列的范例旨在表明在什么情况下信息是有价值的。
SFDA的指南性文件，包括这一文件在内，并非是为了确立法律强制性的责任。
相反，规范指南叙述了管理当局对于某个主题的现行思维，除非是引用某些特定的法规或法令要求外，只应被当作建议加以考虑。
在管理当局规范指南中所使用的应当一词，意味着建议或推荐，而并非强制性要求。
Ⅱ.暴露量-效应关系研究的重要作用本部分描述了暴露量-效应相关关系在药品研发和药政决策中的可能用途。
这些描述不能概括所有的情况，而是为了更好理解暴露量-效应相关关系重要性。
推荐申办者参考其它的ICH和SFDA技术指导原则中讨论暴露量-效应相关关系的用途的内容。
A.是药物研发过程中的关键性内容许多被认为对于治疗人类疾病具有潜在价值的药物是基于对体外受体结合特性和已知的动物药效学影响的了解而引入到药物研发过程中的。
除了描述药物在人体中的耐受性和PK以外，1期和2 期临床试验研究还可用于探索药物暴露（剂量或浓度）与效应（如，非临床生物标记物，潜在的有效替代终点，或短期临床效应）的相互关系，以便于（1）将动物和人类的研究结果相关联；（2）为可能的药物作用机制提供依据（概念确证）；（3）为影响机制能够获得预期的短期的临床收益提供依据（进一步概念确证）；（4）为可能合理的用药剂量范围的应用设计初期的临床终点试验提供依据。
效应的强度和效应的持续时间对于给药剂量的选择，给药间期，和监测步骤，甚至是决定开发哪种剂型（如，控制释放的制剂）都是非常重要的。
暴露量-效应和PK数据还可用于决定由患者的内在和外在因素所致的给药剂量及给药方案的变化。
B. 用于支持确定安全性和疗效的信息除了用于设计确证药物有效性的良好对照的试验研究的作用外，根据试验设计和研究终点，暴露量-效应试验还能够：●代表良好对照的临床试验研究，在某些情况下特别具有说服力，能够为药物有效性提供实质性的证据（需要对临床终点或认可的替代终点加以研究）。
●在较好了解了作用机制的情况下，进一步为疗效提供证据（如，采用适当的良好确立的生物标记物/替代物的影响作为研究终点）。
●当疗效已经在某些背景下得到了确认，并且研究证实已确立的治疗背景与新背景的PK-PD相关关系近似或不同时，支持或者在某些情况下提供不同剂量，给药方案或剂型，或者药物在不同患者人群中应用获得批准的重要证据。
总之，无论研究的终点如何，暴露量-效应信息在疗效确立过程中所扮演的角色越重要，则这些信息越有必要来自于充分和良好对照的试验研究。
因此，我们推荐这些关键性的研究（1）预先定义好试验假设/研究目标。
（2）采用适当的对照组。
（3）采用随机化确保治疗组间的可比性且最大程度降低偏性。
（4）采用良好的和可信赖的方法评估应答变量，以及采用其它技术以减少偏性。
相比而言，本文件中所考虑的一些暴露量-效应试验研究包括了在考察健康志愿者或患者的暴露模式与结果之间的关联时获得的非随机数据集的分析。
这些分析通常为初步探索性的分析研究，但是连同其他临床试验数据一起，将能够提供更多对于暴露量-效应相互关系的了解，这一点尤其适用于志愿者或患者不能随机分配至不同暴露水平的情况，诸如比较不同人口学亚群的情况。
1.为有效性和/或安全性提供重要证据剂量-效应研究是一种充分和良好对照的试验研究，能够提供临床疗效的重要依据。
量效试验是一类特殊的设计用于信息采集的试验，能够使研究者在不同剂量水平对试验的收益和风险进行观察，并从而在进行剂量选择时能对收益和风险加以权衡。
剂量效应研究有助于确保不会在治疗中过量给药（远超过达到疗效所需的剂量），以避免出现某些非预期和未认知的剂量相关的毒性。
例如，卡托普利是一种通常被良好耐受的药物，可引起剂量和浓度相关的粒细胞缺乏症。
较早已经认识到，每日给药剂量超过75-150mg是不必要的，并且肾功能不全可能导致实质性的蓄积。
这些知识有可能避免了绝大多数粒细胞缺乏症的发生。
在大多数情况下，剂量-效应研究非常可信，且具有内在一致性，根据研究的规模和结果，仅依赖单一的临床疗效研究即可作为有效性的证据。
所有剂量效应研究包括多种比较（例如，各剂量与安慰剂比较，各剂量与较低剂量比较）。
这些效应与剂量相一致的有序分级（例如，最有说服力的情况为，多个剂量的效应显著不同于安慰剂，并且，表现出效应随剂量的增加而增强）代表了内在（研究期内）的重复性，降低了因偶然所导致的表观影响的可能性。
重要的是，依据ICH E4有关剂量效应的指南中的描述，一旦能够确立各剂量间存在统计显著性的趋势（上行斜率），则不必再对各剂量间进行配对比较来检测统计显著性差异。