川崎病易感基因的研究进展

川崎病易感基因的研究进展

目前川崎病的病因及发病机制尚不清楚，但近年来，大量流行病学资料显示发现KD的发病具有一定的遗传背景。现就与川崎病相关的FCGR2A基因多态性、CD40及配体CD40L基因多态性、FAM-BLK基因多态性、ITPKC基因多态性、CASP3基因多态性和HLA基因多态性的研究进展作一综述。

标签：川崎病；基因；病因

Geneticpolymorphisms in Kawasaki disease

ZHENG Rui-li，HE Kun，DONG Xiang-yu

（Second Hospital Affiliated to Lanzhou University，Gansu Lanzhou 730030，China）

川崎病，又称为皮肤黏膜淋巴结综合征（Kawasaki disease，KD），是一种急性全身型血管炎，影响小型和中型动脉，尤其是冠状动脉损伤害（Coronary artery lesion，CAL），包括巨大的动脉瘤、冠状动脉狭窄及阻塞、急性血栓形成，甚至心肌梗死。病原学尚不明确，但根据KD的流行病学研究发现，该疾病发病率上具有明显的种族和家族的差异性，因此，KD发病机制可能是由基因决定的过度免疫反应。

1 FCGR2A基因多态性

FCGR2A基因位于人类染色体1q23，由7个外显子组成，编码FCγRIIA蛋白（CD32A）。FCGR2A基因多态性位于跨膜结构域131位点（rs1801274），存在共显性等位基因A/G，分别编码组氨酸（H）和精氨酸（R）。相关研究表明FCGR2A基因的AA基因型的细胞对C反应蛋白（CRP）较强的亲和力，CRP 受体与FCγII结合后，使细胞内的免疫受体酪氨酸活化基序域被激活，导致一系列（趋化因子、Th1细胞因子、基质金属蛋白酶）细胞因子活化及活性氧的产生，最终通过携带FCGR2A基因的细胞间接影响冠状动脉病变，促进动脉粥样硬化。这些发现均证明了FCGR2A基因在KD的自身免疫性炎症及动脉粥样化形成过程中起一定作用。Khor等[1]进行全基因组关联研究，确定FCGR2A作为一种新的基因与川崎疾病的易感性相关。研究者通过meta分析，进一步表明FCGR2A 基因变异可能在KD男性的发病起到至关重要作用[2]。Duan等[3]采用病例对照研究方法，进一步证实FCGR2A基因功能多态性（rs1801274）明显与中国汉族KD的风险增加相关，且与CAL发生

有关。

一些学者提出可用TNF-α阻滞剂即英夫利昔单抗治疗KD，其机制是肿瘤坏死因子受体阻滞剂的Fc部分与FCγRII相结合，可能影响细胞吞噬、脱颗粒、抗

体依赖细胞介导的细胞毒性作用（ADCC）、细胞因子释放，并调节抗体的产生；低亲和力FCγII等位基因使英夫利昔单抗的清除率降低，从而提高治疗疗效，这可能是一个分子治疗靶点。

2 CD40L基因多态性

CD40L位于Xq26区，属于肿瘤坏死因子（TNF）基因家族。CD40L表达主要在表达成熟T细胞表面，其表达可诱导Th0、Th1和Th2细胞分化。可溶性CD40L（sCD40L）是主要来源于活化的血小板，CD40L迅速水解，成为可溶性sCD40L进而脱落进入血液循环中，sCD40L具有自分泌、旁分泌、内分泌活动，提高了血小板活化、聚集，这可能与动脉粥样硬化及其血栓形成有一定相关性。

CD40和/或其配体CD40L是心血管疾病的预测生物学标志物，这可能由于CD40和/或其配体CD40L与血管内皮细胞及平滑肌细胞表面受体结合，触发炎症基因和凋亡基因转录；不仅诱导内皮细胞分泌趋化因子和释放组织因子，还诱导血管细胞粘附分子-1、细胞间黏附分子1（ICAM-1）和E-选择素表达，导致炎症部位T细胞和中性粒细胞活化；而且诱导基质金属蛋白酶（MMP）在多种细胞中的表达，调节细胞–基质和细胞–细胞间的相互作用，導致血管间质胶原蛋白的降解，基质金属蛋白酶是血管重塑的重要因子；此外，CD40-CD40L相互作用，促进组织因子表达，降低血栓调节蛋白的表达，促进局部凝血和血栓前状态，此与川崎病的血液高凝倾向、易形成血栓状态密切相关。因此，CD40/CD40L基因可能是一个KD潜在风险的候选基因。

wang等[4]对43例KD患者与发热患者进行病例对照试验，发现KD患者在静脉注射免疫球蛋白（IVIG）治疗3天后，CD4+T细胞及血小板表面表达CD40L 明显降低，可能是IVIG治疗抑制其表达，从而减少CD40L介导的血管损伤。这表明，认为CD40L表达调节在川崎病发病机制中发挥作用。Onouchi等[5]对KD同胞配对研究，提出CD40L基因的SNP（rs1126535）与男性KD高发病率有关。

3 FAM167A-BLK基因多态性

FAM167A-BLK基因区域位于人类染色体8p22-23。BLK基因表达受到B细胞的严格控制，信号通路通过B细胞受体（BCR）激活下游核转录因子（NF-κB），促进B细胞发育，进而抗原与BCR触发信号相结合，最终导致B细胞活化，影响B细胞的免疫耐受机制。因此，这种风险等位基因可能增加发生自身免疫性疾病的风险性，比如系统性红斑狼疮，类风湿关节炎和系统性硬化症。FAM167A 是一种广泛表达的基因，但是功能目前尚不明确。

Onouchi等[6]通过对428个日本川崎病行全基因组关联研究（GWAS）及传递不平衡检验（TDT），表明FAM167A-BLK基因的SNP位点（rs225454）可能有助于激活或调节细胞反应，增加自身免疫性疾病的风险，认为其参与川崎病的发病机制。Yan等[7]强烈支持上述观点，并认为FAM167A-BLK基因多态性与中国汉族川崎病及CAL的形成有关。我国wang等[8]进行病例对照研究，证实

携带FAM167A-BLK基因的GG基因型或基因型GG/GA（rs2254546）个体表现出显着的KD易感性，G为川崎病高风险基因。4 ITPKC基因多態性

ITPKC基因是IP3磷酸激酶家族成员之一。ITPKCT细胞受体信号转导中一个重要第二信使，作为活化T细胞的Ca2+/核因子（NFAT）信号转导通路的负调控因子。

Onouchi等[9]转染实验表明，ITPKC基因的SNP位点（rs28493229）C等位基因可减少基因mRNA30%黏接效率，ITPKC表达减少会导致T淋巴细胞激活和IL-2释放增多，因此，ITPKC基因的SNP位点可能与川崎病的异常免疫反应有一定相关性。我国付佳等[10]通过应用聚合酶联反应结合测序技术进行试验，结果说明ITPKC基因的GG基因型对于我国川崎病人是一个保护性基因型，对川崎病并冠状动脉损害发生不起作用，但是携带C等位基因可使我国KD发生CAL风险性增加。

卡介苗瘢痕红肿可作为确诊不典型川崎病的重要参考，尤其是在年龄小于20个月患儿。其发生机制有二种说法，一，ITPKC基因SNP（rs28493229）GC 和CC基因型可能再激活卡介苗接种点，从而改变KD急性期卡介苗接种部位免疫反应；另一种说法是疫苗中防腐剂-硫柳汞，其是敏感性IP3受体，通过诱导氧化应激，激活钙通道，导致钙离子内流，并通过Ca+/NFAT通路产生级联反应，T细胞和其他免疫细胞内钙信号失调，T细胞及免疫细胞活化，造成免疫紊乱[11]。

5 CASP3基因多态性

天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶，简称半胱天冬酶（caspase），也称胱冬肽酶。半胱氨酸蛋白酶是一个家族性的蛋白质，其中Caspase-3（CASP3）是凋亡细胞死亡最终途径中的关键性凋亡蛋白酶，介导外源性和内源性细胞死亡信号通路。细胞凋亡的不适当调节可能是许多疾病发生、发展的重要影响因素之一。

CASP3基因参与KD发病机制可能有两个方面：一，CASP3基因的SNP （rs72689236）可能激活NF-kB通路，导致炎性基因的转录激活，如TNF-α和IL-1β的表达，产生大量炎性因子；二，CASP3基因的遗传变异，与细胞表面基质蛋白酶受体结合，血管平滑肌细胞凋亡，分解弹性蛋白及层粘连蛋白，使层粘连蛋白断裂和基底膜的降解，对血管结构造成破坏及重塑。因此Caspase-3可能在KD疾病发病机制起双重作用。

Onouchi等[12]发现该CASP3的SNP（rs72689236）位点周围序列是影响活化T细胞核因子结合序列，若该位点G等位基因突变为A等位基因，CASP3转录选择性下调，引起基因表达下调，影响T细胞凋亡，T细胞活化异常，因此，改变CASP3表达的免疫效应细胞对KD易感性有影响。我国彭茜等[13]进一步对病例-对照研究与家系传递不平衡研究（TDT）的有关文献成果通过meta分析，结果证实川崎病患者中CASP3基因的SNP（rs72689236）风险等位基因A 的携带者，患病风险增加约44%，并发冠状动脉损伤的风险增加约59%。该SNP 的A风险等位基因有可能对川崎病并冠状动脉损伤发挥重要作用，但是对于川崎病