缺血性脑卒中的病理机制及药物研究进展

缺血性脑卒中的病理机制及药物研究进展

缺血性脑卒中已成为威胁人类健康的重要因素，其发病率和死亡率呈不断上升趋势，因此探讨缺血性脑卒中的发病机理及其药物研究，对于预防和治疗该病具有重要的意义。本文阐述了缺血性脑卒中的发病机制及治疗药物的研究进展。

标签：缺血性脑卒中；发病机制；治疗药物

脑卒中，又称中风，是一种突然起病的脑血液循环障碍性疾病。脑卒中分为缺血性脑卒中和出血性脑卒中，其中缺血性脑卒中大约占所有脑卒中的80%，是指局部脑组织区域血液供应障碍，导致脑组织缺血缺氧而发生病变坏死。缺血性脑卒中具有高发病率、高致残率和高死亡率的特点，已成为人类健康的一大威胁。通过研究缺血性脑卒中的发病机制，可为临床预防和治疗该病提供有效的理论依据。

1病理机制

缺血性脑卒中发生后，由于大脑血流供应中断，引起能量代谢障碍和兴奋性神经递质的释放。能量代谢障碍①诱导诱导氧自由基的产生和线粒体功能损伤，从而导致细胞膜的完整性遭到破坏；②则导致离子泵功能障碍，使大量的Ca2+、Na+等离子内流，诱导了大量酶及炎症因子的产生，导致DNA断裂和细胞骨架的破坏。大量的兴奋性神经递质丛神经轴突末端释放后与相应的受体作用而产生兴奋性毒性。能量耗竭、Ca2+内流、兴奋性毒性以及炎症反应等机制共同导致了细胞凋亡。

1.1能量耗竭和酸中毒脑组织在缺血、缺氧状态下，细胞的能量代谢转为无氧酵解，使细胞出现能量耗竭。无氧酵解引起脑组织缺血性乳酸酸中毒，细胞Na+-K+泵功能损伤，K+大量外溢，同时Na+、Cl-及Ca2+大量流人细胞内引起细胞损伤；缺血区乳酸堆积还可引起神经胶质和内皮细胞的水肿和坏死，加重缺血性损害。

1.2细胞内Ca2+超载细胞Ca2+超载可通过下述机制导致细胞死亡：①大量Ca2+沉积于线粒体，干扰氧化磷酸化，使能量产生障碍；②细胞内Ca2+依赖性酶类过度激活可使神经细胞骨架破坏；③激活磷脂酶，使膜磷脂降解，？訩通过生成大量自由基加重细胞损害；？訪可激活血小板，促进微血栓形成，在缺血区增加梗死范围；④脑缺血时，脑血管平滑肌和内皮细胞均有明显的Ca2+超载。前者可致血管收缩、痉挛，血管阻力增加，延迟再灌流，从而脑梗死灶扩大；后者可致内皮细胞收缩，血脑屏障通透性增高，产生血管源性脑水肿。

1.3兴奋性氨基酸毒性作用中枢神经系统中主要的神经递质是氨基酸类。兴奋性毒性指脑缺血缺氧造成的能量代谢障碍直接抑制细胞质膜上Na+-K+-ATP 酶活性，使胞外K+浓度显著增高，神经元去极化，兴奋性氨基酸（EAA）在突触间隙大量释放，因而过度激活EAA受体，使突触后神经元过度兴奋并最终死

亡的病理过程。EAA通过下述两种机制引起兴奋性毒性：①α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑丙酸（AMPA）受体和海人藻酸（KA）受体过度兴奋引起神经细胞急性渗透性肿胀，可在数小时内发生，以Na+内流，以及Cl-和H2O被动内流为特征；②N-甲基-D-天冬氨酸（NM DA）受体过度兴奋所介导的神经细胞迟发性损伤，可在数小时至数日发生，以持续的Ca2+内流为特征。

1.4自由基损伤在急性脑缺血时，自由基产生和清除平衡状态受到破坏而引起脑损伤。其机制为：①缺血脑细胞能量衰竭，谷氨酸、天门冬氨酸的增多，此时电压依赖性钙通道和NMDA受体操纵的钙通道开放，Ca2+大量内流，使黄嘌呤脱氢酶转化为黄嘌呤氧化酶，后者催化次黄嘌呤氧化为黄嘌呤并同时产生氧自由基；Ca2+大量内流还可激活磷脂酶，造成血管内皮细胞和脑细胞的膜磷脂降解，产生自由基；②三羧酸循环发生障碍，不能为电子传递链的细胞色素氧化酶提供足够的电子将O2还原成H2O，从而生成氧自由基。③NO增多并与氧自由基相互作用形成过氧亚硝基阴离子，进而分解为OH-和NO2-；④梗死灶内游离血红蛋白和铁离子与存在于细胞内的H2O2发生反应，产生OH-和氧自由基。⑤缺血灶由于趋化因子增加，在血管内皮表面吸附大量中性粒细胞和血小板，前者通过细胞色素系统和黄嘌呤氧化酶系统产生氧自由基和H2O2，后者通过血小板活化因子引起细胞内Ca2+浓度升高，促进自由基生成。

1.5 炎症反应炎症反应在脑缺血损伤过程中具有重要作用。在脑缺血损害发生后，炎症细胞产生多种多效性细胞因子。在致炎细胞因子占主导地位时，加重脑缺血损害，在抗炎因子占主导时，对脑缺血产生保护作用。如白细胞介素1（IL-1）、肿瘤坏死因子α（TNF-α）和单核细胞趋化蛋白1（MCP-1）加重脑缺血损害，转化生长因子β1（TGF-β1）对脑缺血有保护作用。

IL-1是重要的炎性介质之一，主要由巨噬细胞产生，具有致热和介导炎症的作用。脑缺血时，IL-1增多，花生四烯酸释放，NMDA受体介导的兴奋毒性增强和NO 的合成增加。在脑缺血急性期，IL-1β可加重脑组织损害，当阻断IL-1β后，能明显减少脑梗死范围，保护脑组织。

TNF-α主要由活化的单核细胞和巨噬细胞产生，作用于血管内皮细胞，①提高粘附分子的表达水平，引起中性粒细胞的粘附聚集及活化，导致微血管灌注减少；②诱导血管活性物质如PG、IL-6和IL-8等的释放，引起脑血管收缩，局部血流减少，加重缺血缺氧，并可增加毛细血管内皮细胞的通透性，加重血脑屏障受损程度，引起脑水肿，最终导致神经细胞死亡。

MCP-1在炎症反应中发挥着重要的调节作用。MCP-1对单核细胞具有趋化活性，使其胞浆内Ca2+浓度升高，超氧阴离子的产生和释放，并释放溶菌酶，上调单核细胞和巨噬细胞粘附分子的表达和细胞因子IL-1、IL-6的产生。

1.6细胞凋亡细胞凋亡与缺血后神经细胞生存环境发生变化，包括兴奋性氨基酸、自由基、一氧化氮、Ca2+等，以及一些诱导凋亡的基因过度表达有关。参与细胞凋亡的因子主要包括两大类：Bcl-2家族和Caspase家族，其他还有p53、NK、κb和凋亡因子等。Bcl-2是存在于B细胞淋巴瘤中的一类原癌基因，根据

功能和结构可将其家族成员分为抗凋亡基因和促进凋亡基因。家族成员之间可形成同源或异源二聚体，而特定的二聚体可作为在细胞死亡信号通路上的分子开关，调控蛋白酶和核酸酶活性，双向调节细胞凋亡[1]。

Caspases是一组存在于细胞质中具有类似结构的蛋白酶，它们直接参与凋亡早期启动，凋亡信号的传递以及凋亡晚期作用于一系列细胞骨架蛋白及细胞修复酶并导致其裂解，产生细胞皱缩、核分裂、DNA断裂等凋亡特征现象，从而导致细胞凋亡[2-3]。

2药物研究进展

目前临床对于缺血性脑卒中的治疗亟待疗效更佳的药物出现，尤其是缺乏保护神经元死亡的有效药物。因此，从上述病理机制入手，对神经保护剂的研究成为治疗缺血性脑卒中的一个重要突破口，有望找到多机制、多靶点、疗效好的治疗药物。

2.1钙通道阻滞剂钙通道阻滞剂不仅具有降压作用，同时具有神经细胞保护作用。脑卒中的钙超载是神经元凋亡过程的关键因素。钙离子阻滞剂常用于治疗缺血性神经损伤，主要通过血管平滑肌膜上的电压依赖性钙通道抑制钙离子的内流，使脑血管扩张，脑血流增加，从而起到治疗的作用。Grigoriev等[4]的研究证明了尼莫地平和候选药物Nooglutyl对脑缺血都有相当好的神经保护性和记忆恢复性。

2.2谷氨酸释放抑制剂此类药物的主要作用机制为抑制突触前谷氨酸的合成和释放。动物实验证实[5]，西帕曲近（BW-619C89）对神经元核周体、轴突和少突胶质细胞具有保护作用，脑缺血前后给药均可有效缩小梗死体积。Nerijus 等[6]研究发现，Riluzole通过抑制突触前谷氨酸的释放，阻断Na+和Ca2+流入细胞，从而产生神经保护作用。

2.3兴奋性氨基酸受体拮抗剂兴奋性氨基酸受体包括NMDA受体、AMPA 受体和KA受体，亲代谢受体及L-AP4受体。其中NMDA和AMPA受体与脑缺血关系最为密切。动物实验证实[7]Ebselen可作用于NMDA受体氧化还原位点，抑制受体活性，拮抗受体的兴奋性毒性，减弱氧化应激反应从而发挥神经保护作用。

2.4 GABA受体激动剂GABA是脑内主要的抑制性神经递质，对兴奋性氨基酸递质的平衡具有调节作用。外源性GABA可降低细胞内Ca2+浓度、抑制活性氧的产生、减少脂质过氧化从而发挥保护兴奋性毒性造成的小鼠神经系统的过氧化损伤。周翠等[8]发现Muscimol能激活GABA受体并通过增加一氧化氮合酶磷酸化，对缺血后的神经元具有保护作用。

2.5自由基清除剂脑缺血损伤除发生在缺血期，更可发生在缺血再灌注时。再灌注期由于氧的重新供应，导致氧自由基大量产生，所产生的损害比缺血期更严重。Demerle-Pallardy等[9]发现，抗氧化剂BN80933可有效地抑制NOS和脂