抗肿瘤药 PPT
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基团的化合物，与生物大分子（DNA，RNA或酶） 中含有丰富电子的基团，亲电共价结合，使大分子 失活，阻碍其正常生理功能。 缺点： • 烷化剂属细胞毒作用，故而对其它增生较快的正常 细胞也产生抑制，产生严重的副反应。 • 易产生耐药性
烷化剂的分类
目前该类药物，按化学结构分 • 氮芥类 • 乙撑亚胺类 • 亚硝基脲类 • 甲磺酸酯及多元醇类 • 金属铂类配合物
作用机制：同环磷酰胺，体外无效，需体内代谢活化，
不同：环上N-氯乙基易被代谢脱去，生成单氯乙基环磷酰 胺（有神经毒性），抗瘤谱不同。
O O
P N H
N Cl
Cl
O
O
P N H
NHቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
Cl
二、乙撑亚胺类
• 合成原理：脂肪氮芥类药物以转变为乙撑 亚胺活性中间体发挥烷基化作用，故合成 直接含有乙撑亚胺基团的化合物。
5.环磷酰胺（癌得星）*
1O O
P2 N
Cl
·H2O
NH Cl
命名：P-[N，N-双(β-氯乙基)]-1-氧-3-氮-2-磷杂 环己烷-P-氧化物一水合物
物理性质：白色结晶，乙醇中易溶，水中溶解 度不大，且不稳定，遇热易分解
一、氮芥类
设计原理：引入环状磷酰胺内酯，有两个考 虑
1. 肿瘤细胞内的磷酰胺酶的活性高于正常细 胞，利用前体药物起到靶向作用。
一、氮芥类 N
1.盐酸氮芥* N-甲基-N-(2-氯乙基)-2-氯乙胺，盐酸盐 性质：对皮肤、粘膜有腐蚀性（只能静脉
注射，并防止外漏） pH>7发生水解，失活，故制成盐酸
盐，使pH在3.0~5.0 临床应用：用于恶性淋巴瘤、头颈部肿瘤
的化学治疗 缺点：抗瘤谱窄，毒性大，不能口服，选
择性差。
Cl
HCl
O
第七章 抗肿瘤药 antineoplastic agents
概述
• 恶性肿瘤：一种严重威胁人类健康的常见 病和多发病。细胞异常增殖引起。
• 因恶性肿瘤引起的死亡率，居所有疾病死 亡率的第二。
•
手术治疗
• 目前治疗方法 放射治疗 疗
单一化
•
药物治疗（主要）联合化
疗
•
综合化
化疗药物分类
按作用靶点分： 1.以DNA为作用靶点：烷化剂，抗代谢物等(直接作用
作用机制：失去氯原子，形成碳正离子中间体，与亲 核中心作用，属于SN1单分子亲核取代反应
4. 苯丁酸氮芥 瘤可宁
美法仑 溶肉瘤素
氮甲*
HO O
O
Cl HO
N H NH2
Cl
O
HO
Cl N
H NH
Cl
O
Cl N
Cl
用其钠盐，水溶 引入氨基酸，以 降低毒性 性好，易吸收 期达到靶向作用 提高作用选择性
O NO
Cl
Cl
N
N
H
卡莫司汀的临床用途
O NO
Cl
Cl
N
N
H
脑瘤及转移性脑瘤、急性白血病、霍奇金病
副作用：恶心、呕吐和静脉炎；骨髓抑制，肺部纤维 化、肾损伤；
四. 磺酸酯及卤代多元醇类
• 白消安Busulfan，马利兰
O
S
O
O
O
O
S O
1,4-丁二醇二甲磺酸酯
作用机制
O S OO
OO S
+RNH2
1.塞替派 硫代磷酰基体积大，脂溶性大（吸收差，分布快），对酸不稳，
不能口服，需静脉注射。 代谢：在肝内被P450 酶系代谢成替派，发挥作用，可看作替派
的前药。 与DNA作用时，氮杂环丙基分别和核苷酸中的腺嘌呤、鸟嘌呤
的N进行烷基化。 是治疗膀胱癌的首选药，直接注入膀胱效果佳。
S
O
P N
N N
P N
N N
三、亚硝基脲类
CIH 2CH 2C
O
R
NCN
H
ON
三、亚硝基脲类
• 1.结构通式和作用机理--mustine
CIH 2CH 2C
O
R
NCN
H
ON
2.作用特点
• 有较强的亲脂性，易通过血脑屏障进入脑脊 液，适用于脑瘤、转移性脑瘤、中枢神经系 统肿瘤和恶性淋巴瘤；
• 迟发性骨髓抑制，6-8W后毒性最大；
Cl
作用机制： 氮芥类化合物分子由两部分组成 • 烷基化部分是抗肿瘤的功能基 • 载体部分的改变可改善药物在体内的药
代动力学性质 • 根据载体的不同可分为脂肪氮芥和芳香
氮芥 盐酸氮芥是最简单的脂肪氮芥
一、氮芥类
脂肪氮芥作用机制 • 氮原子碱性较强，β-氯原子可离去，生成高
度活泼的乙撑亚胺离子，成为亲电性的强烷 化剂，与细胞成分的亲核中心起烷化作用。 • 在DNA鸟嘌呤间进行 交联时阻断DNA复制 • 烷基化过程是SN2 双分子亲核取代反应
于DNA, 干扰DNA和核酸合成) 2.以有丝分裂过程为靶点：天然活性成分等
按作用机制和来源分（本书大纲）
• 生物烷化剂 • 抗代谢物
机制
• 抗肿瘤抗生素
• 抗肿瘤植物药
来源
• 抗肿瘤金属化合物
第一节 生物烷化剂（bioalkylating agents）
• 也称烷化剂，抗肿瘤药中使用最早的一类。 作用机理： • 在体内形成缺电子活泼中间体，及其它有活泼亲电
CIH 2CH 2C
O
R
NCN
H
ON
3.典型药物
卡莫司汀Carmustine, BCNU，卡氮芥
CIH 2CH 2C
O
N
C
N
CH 2CH 2CI
H
ON
1,3-双(2-氯乙基)-1-亚硝基脲
卡莫司汀的理化性质
无色或微黄色结晶； Mp.30-32。C；
• 不溶于水,溶于乙醇和聚乙二醇；聚乙二醇注 射液
• 某些结构在氮原子上取代吸电子基团，降 低其反应性，达到降低毒性的作用
环磷酰胺的临床用途
• 广谱抗肿瘤药，对恶性淋巴癌疗效显著， 小细胞肺癌、 对多发性骨髓瘤、急性淋巴 白血病、卵巢癌、乳腺癌有效；
• 恶心和呕吐，静脉给药面部发黑，视物模 糊；骨髓抑制、脱发、对肾和膀胱有刺激， 引起血尿；
二、乙撑亚胺类
2. 磷酰基吸电子作用，降低N 上电子云密度， 从而降低烷基化能力。
体内代谢：在肝内活化（不是肿瘤组织）被 细胞色素P450酶氧化成4-OH环磷酰胺， 最终生成丙稀醛、磷酰氮芥、去甲氮芥， 都是较强的烷化剂。
• 合成方法
一、氮芥类
一、氮芥类
异环磷酰胺
将环磷酰胺环外氮原子上的一个氯乙基移至环上的氮原子 上，结构改造得到。
一、氮芥类
对其进行结构改造：通过减少氮原子上的电 子云密度以降低其反应性，达到降低毒性 的作用，但同时也降低了抗肿瘤活性。
一、氮芥类
2.氧氮芥 氮原子上引入一个氧（吸电子），使N上电子
云密度减少 形成乙撑亚胺离子的可能性降 低，所以烷基化能力降低，毒性及活性
Cl N
O
Cl
一、氮芥类
3.芳香氮芥 引入的芳环与N上孤对电子产生共轭，减弱了N的 碱性。
烷化剂的分类
目前该类药物，按化学结构分 • 氮芥类 • 乙撑亚胺类 • 亚硝基脲类 • 甲磺酸酯及多元醇类 • 金属铂类配合物
作用机制：同环磷酰胺，体外无效，需体内代谢活化，
不同：环上N-氯乙基易被代谢脱去，生成单氯乙基环磷酰 胺（有神经毒性），抗瘤谱不同。
O O
P N H
N Cl
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O
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P N H
NHቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
Cl
二、乙撑亚胺类
• 合成原理：脂肪氮芥类药物以转变为乙撑 亚胺活性中间体发挥烷基化作用，故合成 直接含有乙撑亚胺基团的化合物。
5.环磷酰胺（癌得星）*
1O O
P2 N
Cl
·H2O
NH Cl
命名：P-[N，N-双(β-氯乙基)]-1-氧-3-氮-2-磷杂 环己烷-P-氧化物一水合物
物理性质：白色结晶，乙醇中易溶，水中溶解 度不大，且不稳定，遇热易分解
一、氮芥类
设计原理：引入环状磷酰胺内酯，有两个考 虑
1. 肿瘤细胞内的磷酰胺酶的活性高于正常细 胞，利用前体药物起到靶向作用。
一、氮芥类 N
1.盐酸氮芥* N-甲基-N-(2-氯乙基)-2-氯乙胺，盐酸盐 性质：对皮肤、粘膜有腐蚀性（只能静脉
注射，并防止外漏） pH>7发生水解，失活，故制成盐酸
盐，使pH在3.0~5.0 临床应用：用于恶性淋巴瘤、头颈部肿瘤
的化学治疗 缺点：抗瘤谱窄，毒性大，不能口服，选
择性差。
Cl
HCl
O
第七章 抗肿瘤药 antineoplastic agents
概述
• 恶性肿瘤：一种严重威胁人类健康的常见 病和多发病。细胞异常增殖引起。
• 因恶性肿瘤引起的死亡率，居所有疾病死 亡率的第二。
•
手术治疗
• 目前治疗方法 放射治疗 疗
单一化
•
药物治疗（主要）联合化
疗
•
综合化
化疗药物分类
按作用靶点分： 1.以DNA为作用靶点：烷化剂，抗代谢物等(直接作用
作用机制：失去氯原子，形成碳正离子中间体，与亲 核中心作用，属于SN1单分子亲核取代反应
4. 苯丁酸氮芥 瘤可宁
美法仑 溶肉瘤素
氮甲*
HO O
O
Cl HO
N H NH2
Cl
O
HO
Cl N
H NH
Cl
O
Cl N
Cl
用其钠盐，水溶 引入氨基酸，以 降低毒性 性好，易吸收 期达到靶向作用 提高作用选择性
O NO
Cl
Cl
N
N
H
卡莫司汀的临床用途
O NO
Cl
Cl
N
N
H
脑瘤及转移性脑瘤、急性白血病、霍奇金病
副作用：恶心、呕吐和静脉炎；骨髓抑制，肺部纤维 化、肾损伤；
四. 磺酸酯及卤代多元醇类
• 白消安Busulfan，马利兰
O
S
O
O
O
O
S O
1,4-丁二醇二甲磺酸酯
作用机制
O S OO
OO S
+RNH2
1.塞替派 硫代磷酰基体积大，脂溶性大（吸收差，分布快），对酸不稳，
不能口服，需静脉注射。 代谢：在肝内被P450 酶系代谢成替派，发挥作用，可看作替派
的前药。 与DNA作用时，氮杂环丙基分别和核苷酸中的腺嘌呤、鸟嘌呤
的N进行烷基化。 是治疗膀胱癌的首选药，直接注入膀胱效果佳。
S
O
P N
N N
P N
N N
三、亚硝基脲类
CIH 2CH 2C
O
R
NCN
H
ON
三、亚硝基脲类
• 1.结构通式和作用机理--mustine
CIH 2CH 2C
O
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2.作用特点
• 有较强的亲脂性，易通过血脑屏障进入脑脊 液，适用于脑瘤、转移性脑瘤、中枢神经系 统肿瘤和恶性淋巴瘤；
• 迟发性骨髓抑制，6-8W后毒性最大；
Cl
作用机制： 氮芥类化合物分子由两部分组成 • 烷基化部分是抗肿瘤的功能基 • 载体部分的改变可改善药物在体内的药
代动力学性质 • 根据载体的不同可分为脂肪氮芥和芳香
氮芥 盐酸氮芥是最简单的脂肪氮芥
一、氮芥类
脂肪氮芥作用机制 • 氮原子碱性较强，β-氯原子可离去，生成高
度活泼的乙撑亚胺离子，成为亲电性的强烷 化剂，与细胞成分的亲核中心起烷化作用。 • 在DNA鸟嘌呤间进行 交联时阻断DNA复制 • 烷基化过程是SN2 双分子亲核取代反应
于DNA, 干扰DNA和核酸合成) 2.以有丝分裂过程为靶点：天然活性成分等
按作用机制和来源分（本书大纲）
• 生物烷化剂 • 抗代谢物
机制
• 抗肿瘤抗生素
• 抗肿瘤植物药
来源
• 抗肿瘤金属化合物
第一节 生物烷化剂（bioalkylating agents）
• 也称烷化剂，抗肿瘤药中使用最早的一类。 作用机理： • 在体内形成缺电子活泼中间体，及其它有活泼亲电
CIH 2CH 2C
O
R
NCN
H
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3.典型药物
卡莫司汀Carmustine, BCNU，卡氮芥
CIH 2CH 2C
O
N
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N
CH 2CH 2CI
H
ON
1,3-双(2-氯乙基)-1-亚硝基脲
卡莫司汀的理化性质
无色或微黄色结晶； Mp.30-32。C；
• 不溶于水,溶于乙醇和聚乙二醇；聚乙二醇注 射液
• 某些结构在氮原子上取代吸电子基团，降 低其反应性，达到降低毒性的作用
环磷酰胺的临床用途
• 广谱抗肿瘤药，对恶性淋巴癌疗效显著， 小细胞肺癌、 对多发性骨髓瘤、急性淋巴 白血病、卵巢癌、乳腺癌有效；
• 恶心和呕吐，静脉给药面部发黑，视物模 糊；骨髓抑制、脱发、对肾和膀胱有刺激， 引起血尿；
二、乙撑亚胺类
2. 磷酰基吸电子作用，降低N 上电子云密度， 从而降低烷基化能力。
体内代谢：在肝内活化（不是肿瘤组织）被 细胞色素P450酶氧化成4-OH环磷酰胺， 最终生成丙稀醛、磷酰氮芥、去甲氮芥， 都是较强的烷化剂。
• 合成方法
一、氮芥类
一、氮芥类
异环磷酰胺
将环磷酰胺环外氮原子上的一个氯乙基移至环上的氮原子 上，结构改造得到。
一、氮芥类
对其进行结构改造：通过减少氮原子上的电 子云密度以降低其反应性，达到降低毒性 的作用，但同时也降低了抗肿瘤活性。
一、氮芥类
2.氧氮芥 氮原子上引入一个氧（吸电子），使N上电子
云密度减少 形成乙撑亚胺离子的可能性降 低，所以烷基化能力降低，毒性及活性
Cl N
O
Cl
一、氮芥类
3.芳香氮芥 引入的芳环与N上孤对电子产生共轭，减弱了N的 碱性。