肺癌与精准医疗_周彩存

肺癌与精准医疗

周彩存，蒋　涛

Precision medicine for lung cancer

ZHOU Caicun, JIANG Tao

DOI: 10.3781/j.issn.1000-7431.2016.21.203[作者单位]

同济大学医学院肿瘤研究所，上海市肺科医院肿瘤科，上海　200433

[关键词]　肺肿瘤；诊断；治疗；精准医学；肿瘤驱动基因；基因疗法；血管生成抑制剂；免疫疗法

[中图分类号]　R734.2　[文献标志码] A [文章编号]　1000-7431 (2016) 04-0365-07

AUTHORS FROM

Department of Medical Oncology, Shanghai Pulmonary Hospital, Cancer Research Institute of Tongji University Medical College, Shanghai 200433, China

[K E Y W O R D S ]　L u n g n e o p l a s m s ; Diagnosis; Therapy; Precision medicine; Tumor driver gene; Gene therapy; Angiogenesis inhibitors; Immunotherapy Correspondence to: ZHOU Caicun （周彩存）E-mail: caicunzhou_dr@

TUMOR , 2016, 36 (04): 365-371

FINANCIAL DISCLOSURE: The authors have

indicated they have no financial relationships relevant to this article to disclose.

Received 2016-01-18　Accepted 2016-03-19Copyright© 2016 by TUMOR All rights reserved

近年来，肺癌研究进展很大。在中国，有关肺癌的研究论文发表数量逐年增加，已成为仅次于美国的第二大肺癌研究大国。与结直肠癌和乳腺癌等其他肿瘤相比，肺癌的精准医疗开展得相对较早，发展也最快。

1　肺癌筛查与精准医学

目前已有共识，筛查对于“捕捉”肺癌早期患者有效。肺癌的筛查与结直肠癌类似。结直肠癌的筛查一般是针对50岁以上人群，且筛查结果中30%是腺瘤。肺癌是针对55岁以上人群，采用低剂量螺旋CT 筛查，由此可降低20%的肺癌死亡率；肺癌筛查结果中30%是肺部结节，这与结直肠癌的情况基本相同。

吸烟是肺癌的致病因素之一。然而，在50岁以前，性别和吸烟对肺癌发病的影响不大。在中国，非吸烟相关性肺癌也很常见，这可能与长期接触油烟、二手烟以及环境污染等环境因素有关。另外，在美国，肺癌筛查对吸烟的定义是20包年，且筛查年龄定为55岁以上。这个筛查年龄并不适合中国人。目前有很多学者认为，对中国人群进行肺癌筛查可能需要从40岁开始。

即使这样，

肺癌筛查仍然有很多问题。例如，缺乏随机对照研究，以及如何判定高危群体等。尤其是大量人群筛查后，发现绝大多数并不是肺癌，这势必造成了公共医学资源的浪费以及过度筛查引起的人体伤害。美国的筛查研究数据显示，虽然每做320人的人群筛查就可以救活1人，但假若不做选择即对所有人进行CT 筛查，则每400人就会有1人死于筛查中放射线引起的肿瘤。由此提示，分子标志物指导下的个体化筛查非常重要，这是精准医学反映在肺癌筛查中的一个重要目标；但是，目前人们还未找到精确而充足的肺癌分子标志物，这正是肺癌精准筛查的困难所在。2 肺癌分子标志物及精准治疗策略2.1　肺腺癌的驱动基因

腺癌和鳞癌是非小细胞肺癌最常见的2种病理类型。一些诱发

TUMOR Vol. 36, April 2016　肿瘤 365

专家论坛・Expert Forum

和维持恶性肿瘤的分子改变被称为肿瘤驱动基因（driver gene）。目前，肺癌驱动基因的研究结果最多，已知60%～70%的肺癌患者能找到驱动基因，针对这些驱动基因可进行靶向治疗。其中，肺腺癌有80%～90%能找到肿瘤驱动基因，这为肺癌的精准治疗或个体化治疗提供了很大的帮助。美国的研究数据显示，白种人患肺腺癌时K-ras 基因突变最常见，占32.2%[1]；其次是表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）、Ⅰ型神经纤维瘤病基因（neurofibromatosis type 1，NF1）和鼠类肉瘤滤过性毒菌致癌同源体B1（v-raf murine sarcoma viral oncogene homolog B1，BRAF），分别占11.3%、8.3%和7.0%。然而，有关亚洲人的研究数据显示，肺腺癌患者中EGFR 基因突变最常见，其突变发生率可达50%。因此，对中国人而言，EGFR是一个最重要的肺癌标志物。除EGFR以外，肺腺癌的主要驱动基因还有ALK、ROS1、人类表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor receptor-2，HER2，又称ERBB2）和RET等基因。因此，肺腺癌的靶向治疗研究比其他肿瘤进展得更快。

2.2　肺鳞癌的驱动基因

除了肺腺癌，肺鳞癌和小细胞肺癌中也找到了很多驱动基因；但是鳞癌与腺癌不同，腺癌的驱动基因主要是发生突变或者融合，而鳞癌大多是基因的拷贝数改变。由于基因拷贝数改变不限于驱动基因，因此若以基因拷贝数来进行鳞癌驱动基因的研究往往成功率较低。研究发现，肺鳞癌中有很多基因拷贝数的改变，但不是简单的基因重排，可能有成纤维细胞生长因子受体1（fibroblast growth factor receptor 1，FGFR1）扩增，也可能有磷脂酰肌醇-3激酶催化α多肽（phosphoinositide-3-kinase, catalytic, αpolypeptide，PI3KCA）基因突变，或者其他的改变。因此，鳞癌的发生和发展机制更加复杂。

最近几年来，有关肺鳞癌靶向基因的研究取得了一些重要成果。尤其是，2012年美国TCGA 研究组报道了178例肺鳞癌患者的全基因组分析结果，发现可作为治疗靶点的驱动基因大多数与磷脂酰肌醇-3激酶（phosphatidylinositol-3 kinase，PI3K）/蛋白激酶B（protein kinase B，PKB，又称AKT）通路和受体酪氨酸激酶信号转导通路相关，包括PIK3CA突变（占16%）、第10号染色体同源缺失性磷酸酶-张力蛋白基因（phosphatase and tensin homolog deleted on chromosome ten，PTEN）突变或缺失（占15%）、FGFR扩增或突变（占18%）、EGFR 扩增（占9%）、人血小板源性生长因子受体α（platelet-derived growth factor receptor α，PDGFRA）扩增或突变（占9%），以及BRAF 突变、ERBB2扩增和盘状结构域受体2（discoidin domain receptor 2，DDR2）突变（均占4%）[2]。

2.3　肺癌的精准治疗路径

需要说明的是，奥巴马最先提出的“精准医疗”与人们现在所讲的“精准治疗”原本是两个不同的概念。前者是指将合适的药物用到合适的患者身上，以期减少医学浪费；而后者是指针对患者的个体化差异进行差异化医疗，以期达到治愈的目的。肿瘤精准医学的核心应是个体化医学，是基于精准的整合性临床分型和个体化基因分型而进行的个体化诊断及治疗[3]。

现在，肺癌的精准治疗基本上是基于肺癌临床特征、分子特征和组织学类型相结合的综合诊断。2015年美国国家综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）制定了肺癌个体化治疗或精准治疗的框架图[4]。对于肺鳞癌患者，由于其分子标志物很少，因此一般不推荐常规检测分子标志物（包括EGFR突变和ALK融合，而不吸烟或仅能获取小活检标本的患者除外），知道其明确的组织学类型且体能状态评分（performance status，PS）为0～2分时就可以直接进入一线化疗，即采用传统的化疗模式。虽然化疗后肺鳞癌的治疗效果不明显，而且化疗不良反应也比较严重，但是患者的生存时间有所延长，这是不争的事实。除鳞癌以外，对腺癌、大细胞癌和组织分型不明确的非小细胞肺癌就一定要进行分子检测，包括EGFR突变、ALK融合和ROS1融合，甚至更多。因为这些有驱动基因的肺癌患者往往分子分型明确，靶向治疗能够取得很好的疗效。例如，对EGFR＋ALK＋的患