利奈唑胺致血小板减少症的研究进展_王天琳

利奈唑胺血药浓度的升高与全血细胞计数减少 呈正相关［20］。Gorchynski 和 Rose［21］、Green 等［22］曾 分别报道利奈唑胺引起患者各类血细胞发育不全或 减少，表现为全血细胞减少前血清铁和血清铁饱和
度均有所增加、血小板计数下降的同时伴血红蛋白 下降、网织红细胞计数降至 0、幼红细胞出现空泡。 但上述报道中患者巨核细胞数量并未减少，个别案 例还有增加现象，推测利奈唑胺可能导致巨核细胞 成熟障碍。 3． 2 免疫介导
已有学者 对 利 奈 唑 胺 的 骨 髓 抑 制 机 制 产 生 质 疑。Bernstein 等［23］对 1 例使用利奈唑胺后出现贫 血和血小板减少症的 78 岁女性患者进行骨髓活检， 组织病理学显示存在大量的巨核细胞、环形铁粒幼 红细胞和形成空泡的幼红细胞，该现象虽与上述骨 髓抑制描述相似，但该患者脾肿大，因此作者推测存 在免疫应答的可能，为了证实该推测，作者尝试对该 患者使用人免疫球蛋白（ 每天 400 mg / kg，连续 5 d） 治疗，用药后患者血小板计数降低的速度大大减缓， 且足量、正常的巨核细胞也可佐证血小板减少症的 发生可能是由于免疫介导的血小板破坏，而不是继 发于骨髓抑制。人免疫球蛋白治疗免疫性血小板减 少症的主要机制在于封闭单核-巨噬细胞系统的 Fe 受体，从而减少血小板的破坏［24］。 3． 3 氧化应激
Hiraki 等［18］的研究显示，利奈唑胺血清浓度达 到 22． 1 μg / ml 时，血小板计数降至最低。孙 纯 广 等［19］利用高效液相色谱-质谱联用（ HPLC-MS） 法测 定健康志愿者利奈唑胺血浆浓度，并对比研究不同 体重患者应用同样剂量利奈唑胺的药动学特点与血 小板计数的相关性，结果显示血小板减少症的发生 与利奈唑胺血浆浓度存在正相关。利奈唑胺致血小 板减少症的机制尚不明确。现有研究表明其致病机 制与其他因素引起的血小板减少机制相似，主要有 以下三种假说。 3． 1 骨髓抑制
利奈唑胺是第一个应用于临床的新型恶唑烷酮 类抗生素［1］，2000 年在美国上市，2007 年进入我国。 利奈唑胺抗菌活性强，可在肺组织保持较高浓度且 相对糖肽类抗生素具有更佳的细菌清除率，被欧美 国家和我国相关指南确定为治疗耐甲氧西林金黄色 葡萄球菌感染的首选药物［2］。随着利奈唑胺在临床 应用范围的扩大及治疗时间的延长，关于该药引起 血小板减少症的报道也逐渐增多。血小板减少症是 利奈唑胺的严重不良反应，尤其是对于重症监护病 房中的患者，血小板减少症的发生将严重影响其预 后，甚至与患者病死率密切相关［3］。本文从流行病 学调查、临床表现、可能的发病机制、治疗与预防等 方面对利奈唑胺致血小板减少症进行简要综述，以
药物不良反应杂志 2012 年 12 月第 14 卷第 6 期
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利奈唑胺致血小板减少症的研究进展
王天琳 郭代红
摘要 血小板减少症是利奈唑胺所致严重不良反应之一。利奈唑胺所致血小板减少症的危险因素为高龄、女性、治疗周期
中图分类号： R 978． 1
文献标识码： A
文章编号： 1008-5734（ 2012） 6-0365-04
Progress in studies on linezolid-induced thrombocytopenia
WANG Tian-lin，GUO Dai-hong． Department of Pharmaceutical Care，Chinese PLA General Hospital，Beijing 100853，China Corresponding author： GUO Dai-hong，Email： guodh301@ yahoo．com．cn
相关风险因素进行统计学分析，认为高龄（ ＞ 65 岁） 、 女性、疗程较长（ ＞ 28 d） 、血小板计数基础值较低 （ ＜ 200 × 109 / L） 、联用 3 种以上抗生素等均为高危 因素，其中年龄和基础血小板计数为独立因素。此 外，低肌酐清除率、低血清白蛋白水平也属于高危因 素。Matsumoto 等［13］对使用利奈唑胺治疗的 11 例 成年肾功能不全患者不同时段血浆药物浓度进行测 定，根据 Cockcroft-Gault 公式计算肌酐清除率，结果 显示利奈唑胺的清除率与肌酐清除率相关，且血小 板计数 的 减 少 与 血 浆 药 物 浓 度 呈 正 相 关。黄 进 等［14］的研究显 示 肾 功 能 可 影 响 利 奈 唑 胺 致 血 小 板 减少症的发生率。黎颖然和卢荣枝［15］报道 4 例肺 部感染早产、极低体重儿接受利奈唑胺 10 mg / kg 静 脉泵入，4 ～ 16 d 后发生血小板减少症，可能与感染 患儿的血小板活性以及血液中利奈唑胺及其代谢产 物浓度有关。由此提示肾功能不全患者、新生儿应 用利奈唑胺时应给予密切观察。利奈唑胺的不同剂 型与血小板减少症的发生率无明显关联［16］。 2 利奈唑胺致血小板减少症的临床表现
长、联用 3 种以上抗生素、基础血小板计数低、肾功能不全等。利奈唑胺引起血小板减少症的局部症状可见牙龈、鼻腔出血，紫
癜等，严重者可出现胃肠道出血; 全身症状则以发热、寒颤、全身酸痛、恶心、呕吐、腹痛、关节痛等常见。利奈唑胺致血小板减
少症的机制可能包括骨髓抑制、免疫介导或氧化应激。维生素 B6 可能对利奈唑胺致血小板减少症有效，但机制尚未明确。 关键词 利奈唑胺; 血小板减少
利奈唑胺致血小板减少症的全身症状与其他药 源性血小板减少症类似，多以发热、寒颤为主［8］，极 易与感染混淆，全身酸痛、恶心、呕吐、腹痛、关节痛 等症状也较常见。Attassi 等［10］报道 6 例利奈唑胺 致血小板减少（ 血小板计数 ＜ 100 × 109 / L） 的患者中 1 例出现胃肠道出血。袁进［17］报道 1 例老年患者应 用利奈唑胺后血小板计数降至 27 × 109 / L，输液部位 和穿刺部位出现大块瘀斑。此外也有部分患者出现 牙龈出血、鼻出血、皮下紫癜等局部症状［11］。 3 利奈唑胺致血小板减少症的发病机制
目前虽无证据显示血小板减少症的发生与氧化 应激反应存在直接关系，但氧化应激影响血小板的 聚集、活化已是不争事实［25］。Araujo 等［26］报道间日 虐原虫感染引起血小板减少症的患者，其丙二醛、谷 胱甘肽过氧化物酶表达明显增加。Dikshit 等［27］的 动物实验发现，肺动脉栓塞的小鼠在血小板减少的 同时，血小板超氧化物歧化酶活性明显增加、过氧化 氢酶活性下降。中性粒细胞、巨噬细胞、上皮细胞均 能产生自 由 基 引 起 血 小 板 聚 集［28］。 也 有 报 道 抗 坏 血酸可能通过其代谢产物脱氢抗坏血酸提高中性粒 细胞一氧化碳的释放、激活血小板鸟苷酸环化酶来 阻止血小板聚集［29］。Erel 等［30］更提出，间日虐原虫 感染患者血小板的氧化损伤是引起血小板减少症的 重要原因。此外，血小板的可逆性聚集、移行和周围 扣留均可造 成“血 小 板 减 少 ”的 误 报［31］。 上 述 报 道 均提示氧化损伤与血小板减少的关系复杂而密切， 需要进一步阐明。
作者单位： 100853 北京，解放军总医院药品保障中心 通信作者： 郭代红，Email： guodh301@ yahoo． com． cn
促进临床提高安全用药意识，防范不良后果。 1 利奈唑胺致血小板减少症的流行病学调查
目前利奈唑胺致血小板减少症并无明确诊断标 准，国内多以血小板计数 ＜ 100 × 109 / L 作为诊断标 准。利奈唑胺致血小板减少症的发生率国内外报道 差异 较 大。 郭 代 红 等［4］ 和 王 海 燕 等［5］ 分 别 对 410 例、102 例接受利奈唑胺注射治疗的住院患者进 行调查，结 果 显 示 血 小 板 减 少 症 的 发 生 率 分 别 为 19． 0% 和 31． 3% 。刘岩和俞森洋［6］对 53 例应用利 奈唑胺的高龄患者进行回顾性分析，血小板减少症 的发生率高达 67． 9% ，显著高于 Aneziokoro 等［7］报 道的 11% 和 Birmingham 等［8］报道的 7． 4% ，提示国 人可能存在血小板减少症的易感因素。
国内外报道利奈唑胺引起血小板减少症的平均 发病时间较为相近，约为 10 d［9-11］。郭代红等［4］、陈 超等［12］、王海燕等［5］对利奈唑胺致血小板减少症的
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明显影响，却可导致药物代谢产物消除半衰期的延 长。虽无直接证据显示 PNU-142300 和 PNU-142586 会引起 血 小 板 减 少，但 结 合 二 者 在 尿 液 中 的 高 分 布［32］、在肾衰竭患者体内的高血浆浓度［33］、肾功能 低下是血小板减少症的高危因素［34］等证据，笔者大 胆假设： 肾功能低下可能诱发 PNU-142300 和 PNU142586 的排泄障碍，导致二者体内含量升高进而引 起血小板减少。 4 利奈唑胺致血小板减少症的治疗与预防
监测血小板计数已成为保障利奈唑胺用药安全 的常规方法。血小板计数下降的同时还可伴有其他 血细胞数量 减 少，但 不 如 血 小 板 明 显［20］，及 早 发 现 异常并进行干预可避免严重不良反应的发生。治疗 与预防措施包括： 遵照适应证、用法、用量、疗程使用 利奈唑胺； 对于存在风险因素的患者，使用前、治疗 中应常规监测血常规，血小板计数基础值低的患者 应尽量避免使用； 尽量避免与其他可引起血小板减 少症的药 物 联 用，确 需 联 用 时 应 权 衡 利 弊、谨 慎 给 药。用药期间一旦发现患者血小板计数低于 50 × 109 / L 或有明显出血倾向须立即停药。轻度血小板 减少症停药 1 周多可自行恢复，必要时给予促血小 板生成素、糖皮质激素并输注血小板。有报道称，静 脉注射维生素 B6 100 mg / d 可缓解利奈唑胺致全血 细胞减少的趋势，特别对血小板和红细胞作用明显， 推测与维生素 B6 抑制血小板聚集和活化的作用有 关［35］。但是 Youssef 等［36］的研究表明，对于使用利 奈唑胺的肿瘤患者，联合应用维生素 B6 （ 50 mg / d） 可纠正利奈唑胺所致贫血，却对血小板减少症无效， 可能与维生素 B6 的给药剂量或放、化疗对骨髓的抑 制和对血小板的直接杀伤有关，具体原因尚需进一 步深入研究。