利奈唑胺致血小板减少症的研究进展_王天琳

长、联用 3 种以上抗生素、基础血小板计数低、肾功能不全等。利奈唑胺引起血小板减少症的局部症状可见牙龈、鼻腔出血，紫
癜等，严重者可出现胃肠道出血; 全身症状则以发热、寒颤、全身酸痛、恶心、呕吐、腹痛、关节痛等常见。利奈唑胺致血小板减
少症的机制可能包括骨髓抑制、免疫介导或氧化应激。维生素 B6 可能对利奈唑胺致血小板减少症有效，但机制尚未明确。 关键词 利奈唑胺; 血小板减少
利奈唑胺致血小板减少症的全身症状与其他药 源性血小板减少症类似，多以发热、寒颤为主［8］，极 易与感染混淆，全身酸痛、恶心、呕吐、腹痛、关节痛 等症状也较常见。Attassi 等［10］报道 6 例利奈唑胺 致血小板减少（ 血小板计数 ＜ 100 × 109 / L） 的患者中 1 例出现胃肠道出血。袁进［17］报道 1 例老年患者应 用利奈唑胺后血小板计数降至 27 × 109 / L，输液部位 和穿刺部位出现大块瘀斑。此外也有部分患者出现 牙龈出血、鼻出血、皮下紫癜等局部症状［11］。 3 利奈唑胺致血小板减少症的发病机制
ABSTRACT Thrombocytopenia is one of the serious adverse reactions to linezolid． The risk factors for linezolid-induced thrombocytopenia are advanced age，female，long-term treatment，combined use of 3 kinds or more of antibiotics，lower baseline platelet count and renal insufficiency． Local symptoms of linezolid-induced thrombocytopenia are gingival bleeding，epistaxis，purpura and，in severe cases，gastrointestinal bleeding may occur． The most commonly seen general symptoms are fever，chills，generalized aching pain，nausea，vomiting，abdominal pain and arthralgia． The mechanism of thrombocytopenia induced by linezolid may be associated with bone marrow suppression，immune mediation or oxidative stress． Vitamin B6 might be effective in treating linezolidinduced thrombocytopenia，but the mechanism is presently unknown． KEY WORDS linezolid； thrombocytopenia
已有学者 对 利 奈 唑 胺 的 骨 髓 抑 制 机 制 产 生 质 疑。Bernstein 等［23］对 1 例使用利奈唑胺后出现贫 血和血小板减少症的 78 岁女性患者进行骨髓活检， 组织病理学显示存在大量的巨核细胞、环形铁粒幼 红细胞和形成空泡的幼红细胞，该现象虽与上述骨 髓抑制描述相似，但该患者脾肿大，因此作者推测存 在免疫应答的可能，为了证实该推测，作者尝试对该 患者使用人免疫球蛋白（ 每天 400 mg / kg，连续 5 d） 治疗，用药后患者血小板计数降低的速度大大减缓， 且足量、正常的巨核细胞也可佐证血小板减少症的 发生可能是由于免疫介导的血小板破坏，而不是继 发于骨髓抑制。人免疫球蛋白治疗免疫性血小板减 少症的主要机制在于封闭单核-巨噬细胞系统的 Fe 受体，从而减少血小板的破坏［24］。 3． 3 氧化应激
相关风险因素进行统计学分析，认为高龄（ ＞ 65 岁） 、 女性、疗程较长（ ＞ 28 d） 、血小板计数基础值较低 （ ＜ 200 × 109 / L） 、联用 3 种以上抗生素等均为高危 因素，其中年龄和基础血小板计数为独立因素。此 外，低肌酐清除率、低血清白蛋白水平也属于高危因 素。Matsumoto 等［13］对使用利奈唑胺治疗的 11 例 成年肾功能不全患者不同时段血浆药物浓度进行测 定，根据 Cockcroft-Gault 公式计算肌酐清除率，结果 显示利奈唑胺的清除率与肌酐清除率相关，且血小 板计数 的 减 少 与 血 浆 药 物 浓 度 呈 正 相 关。黄 进 等［14］的研究显 示 肾 功 能 可 影 响 利 奈 唑 胺 致 血 小 板 减少症的发生率。黎颖然和卢荣枝［15］报道 4 例肺 部感染早产、极低体重儿接受利奈唑胺 10 mg / kg 静 脉泵入，4 ～ 16 d 后发生血小板减少症，可能与感染 患儿的血小板活性以及血液中利奈唑胺及其代谢产 物浓度有关。由此提示肾功能不全患者、新生儿应 用利奈唑胺时应给予密切观察。利奈唑胺的不同剂 型与血小板减少症的发生率无明显关联［16］。 2 利奈唑胺致血小板减少症的临床表现
国内外报道利奈唑胺引起血小板减少症的平均 发病时间较为相近，约为 10 d［9-11］。郭代红等［4］、陈 超等［12］、王海燕等［5］对利奈唑胺致血小板减少症的
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利奈唑胺血药浓度的升高与全血细胞计数减少 呈正相关［20］。Gorchynski 和 Rose［21］、Green 等［22］曾 分别报道利奈唑胺引起患者各类血细胞发育不全或 减少，表现为全血细胞减少前血清铁和血清铁饱和
度均有所增加、血小板计数下降的同时伴血红蛋白 下降、网织红细胞计数降至 0、幼红细胞出现空泡。 但上述报道中患者巨核细胞数量并未减少，个别案 例还有增加现象，推测利奈唑胺可能导致巨核细胞 成熟障碍。 3． 2 免疫介导
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明显影响，却可导致药物代谢产物消除半衰期的延 长。虽无直接证据显示 PNU-142300 和 PNU-142586 会引起 血 小 板 减 少，但 结 合 二 者 在 尿 液 中 的 高 分 布［32］、在肾衰竭患者体内的高血浆浓度［33］、肾功能 低下是血小板减少症的高危因素［34］等证据，笔者大 胆假设： 肾功能低下可能诱发 PNU-142300 和 PNU142586 的排泄障碍，导致二者体内含量升高进而引 起血小板减少。 4 利奈唑胺致血小板减少症的治疗与预防
Hiraki 等［18］的研究显示，利奈唑胺血清浓度达 到 22． 1 μg / ml 时，血小板计数降至最低。孙 纯 广 等［19］利用高效液相色谱-质谱联用（ HPLC-MS） 法测 定健康志愿者利奈唑胺血浆浓度，并对比研究不同 体重患者应用同样剂量利奈唑胺的药动学特点与血 小板计数的相关性，结果显示血小板减少症的发生 与利奈唑胺血浆浓度存在正相关。利奈唑胺致血小 板减少症的机制尚不明确。现有研究表明其致病机 制与其他因素引起的血小板减少机制相似，主要有 以下三种假说。 3． 1 骨髓抑制
监测血小板计数已成为保障利奈唑胺用药安全 的常规方法。血小板计数下降的同时还可伴有其他 血细胞数量 减 少，但 不 如 血 小 板 明 显［20］，及 早 发 现 异常并进行干预可避免严重不良反应的发生。治疗 与预防措施包括： 遵照适应证、用法、用量、疗程使用 利奈唑胺； 对于存在风险因素的患者，使用前、治疗 中应常规监测血常规，血小板计数基础值低的患者 应尽量避免使用； 尽量避免与其他可引起血小板减 少症的药 物 联 用，确 需 联 用 时 应 权 衡 利 弊、谨 慎 给 药。用药期间一旦发现患者血小板计数低于 50 × 109 / L 或有明显出血倾向须立即停药。轻度血小板 减少症停药 1 周多可自行恢复，必要时给予促血小 板生成素、糖皮质激素并输注血小板。有报道称，静 脉注射维生素 B6 100 mg / d 可缓解利奈唑胺致全血 细胞减少的趋势，特别对血小板和红细胞作用明显， 推测与维生素 B6 抑制血小板聚集和活化的作用有 关［35］。但是 Youssef 等［36］的研究表明，对于使用利 奈唑胺的肿瘤患者，联合应用维生素 B6 （ 50 mg / d） 可纠正利奈唑胺所致贫血，却对血小板减少症无效， 可能与维生素 B6 的给药剂量或放、化疗对骨髓的抑 制和对血小板的直接杀伤有关，具体原因尚需进一 步深入研究。
作者单位： 100853 北京，解放军总医院药品保障中心 通信作者： 郭代红，Email： guodh301@ yahoo． com． cn
促进临床提高安全用药意识，防范不良后果。 1 利奈唑胺致血小板减少症的流行病学调查
目前利奈唑胺致血小板减少症并无明确诊断标 准，国内多以血小板计数 ＜ 100 × 109 / L 作为诊断标 准。利奈唑胺致血小板减少症的发生率国内外报道 差异 较 大。 郭 代 红 等［4］ 和 王 海 燕 等［5］ 分 别 对 410 例、102 例接受利奈唑胺注射治疗的住院患者进 行调查，结 果 显 示 血 小 板 减 少 症 的 发 生 率 分 别 为 19． 0% 和 31． 3% 。刘岩和俞森洋［6］对 53 例应用利 奈唑胺的高龄患者进行回顾性分析，血小板减少症 的发生率高达 67． 9% ，显著高于 Aneziokoro 等［7］报 道的 11% 和 Birmingham 等［8］报道的 7． 4% ，提示国 人可能存在血小板减少症的易感因素。
利奈唑胺是第一个应用于临床的新型恶唑烷酮 类抗生素［1］，2000 年在美国上市，2007 年进入我国。 利奈唑胺抗菌活性强，可在肺组织保持较高浓度且 相对糖肽类抗生素具有更佳的细菌清除率，被欧美 国家和我国相关指南确定为治疗耐甲氧西林金黄色 葡萄球菌感染的首选药物［2］。随着利奈唑胺在临床 应用范围的扩大及治疗时间的延长，关于该药引起 血小板减少症的报道也逐渐增多。血小板减少症是 利奈唑胺的严重不良反应，尤其是对于重症监护病 房中的患者，血小板减少症的发生将严重影响其预 后，甚至与患者病死率密切相关［3］。本文从流行病 学调查、临床表现、可能的发病机制、治疗与预防等 方面对利奈唑胺致血小板减少症进行简要综述，以
此外，Slatter 等［32］用14 C 标记示踪法研究利奈唑 胺口服吸收的药代动力学过程，指出利奈唑胺最主 要的两种代谢产物为吗啉环氧化产生的无明显抗菌 活性的 PNU-142300 和 PNU-142586。Brier 等［33］对 利奈唑胺在不同程度肾功能低下患者体内的药代动 力学进行研究，发现肾功能状态对利奈唑胺代谢无
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利奈唑胺致血小板减少症的研究进展
王天琳 郭代红
摘要 血小板减少症是利奈唑胺所致严重不良反应之一。利奈唑胺所致血小板减少症的危险因素为高龄、女性、治疗周期
中图分类号： R 978． 1
文献标识码： A
文章编号： 1008-5734（ 2012） 6-0365-04
Progress in studies on linezolid-induced thrombocytopenia
WANG Tian-lin，GUO Dai-hong． Department of Pharmaceutical Care，Chinese PLA General Hospital，Beijing 100853，China Corresponding author： GUO Dai-hong，Email： guodh301@ yahoo．com．cn
目前虽无证据显示血小板减少症的发生与氧化 应激反应存在直接关系，但氧化应激影响血小板的 聚集、活化已是不争事实［25］。Araujo 等［26］报道间日 虐原虫感染引起血小板减少症的患者，其丙二醛、谷 胱甘肽过氧化物酶表达明显增加。Dikshit 等［27］的 动物实验发现，肺动脉栓塞的小鼠在血小板减少的 同时，血小板超氧化物歧化酶活性明显增加、过氧化 氢酶活性下降。中性粒细胞、巨噬细胞、上皮细胞均 能产生自 由 基 引 起 血 小 板 聚 集［28］。 也 有 报 道 抗 坏 血酸可能通过其代谢产物脱氢抗坏血酸提高中性粒 细胞一氧化碳的释放、激活血小板鸟苷酸环化酶来 阻止血小板聚集［29］。Erel 等［30］更提出，间日虐原虫 感染患者血小板的氧化损伤是引起血小板减少症的 重要原因。此外，血小板的可逆性聚集、移行和周围 扣留均可造 成“血 小 板 减 少 ”的 误 报［31］。 上 述 报 道 均提示氧化损伤与血小板减少的关系复杂而密切， 需要进一步阐明。