单克隆抗体靶向制剂的研究进展
综述-单克隆抗体的研究进展
单克隆抗体的研究进展摘要：单克隆抗体近年来发展迅速，并广泛应用于医学，生物学，免疫学等多种学科。
单抗药物可用于治疗肿瘤、病毒性感染、心血管病以及其它疾病，尤其是用于治疗肿瘤，已显示出良好的前景。
本文参阅近10年国内外相关文献，并进行整理，综述单克隆抗体的研究进展，着重阐述用于治疗肿瘤的单克隆抗体应用中存在的问题、解决方法以及研究的展望。
关键词：单克隆抗体；抗肿瘤药物；治疗单抗药物治疗疾病具有明确的靶向性，作用机制明确，因而具有起效快、疗效好、副作用小等优点。
尤其是对肿瘤的治疗，能克服化疗药物不能有效区分正常细胞和肿瘤细胞、副作用大等缺点。
同时，单克隆抗体体积小，能更有效地透入肿瘤；分子小、消除快、累积毒性小；所携带的弹头脱离后，可较快被清除；循环中免疫靶向结合物对靶细胞的竞争作用小；半衰期短；穿透性好；能穿过血脑屏障，因而还可以作为新一代靶向载体。
与化学药物、毒素、放射性核素、生物因子、基因、分化诱导剂、光敏剂、酶等物质构成单克隆抗体靶向药物，把杀伤肿瘤细胞的活性物质特异的输送到肿瘤部位，利用单抗对肿瘤表面相关抗原或特定的受体特异性识别，从而把药物直接导向肿瘤细胞，提高药物疗效，降低药物对循环系统及其他部位的毒性[1]。
1作用机制目前，单抗的作用机制并不十分明确，通过研究，目前认为有阻断作用、信号传导作用以及靶向作用等三种作用机制[1]。
1.1阻断作用现用于临床的大部分未偶联单抗主要用于自身免疫和免疫抑制，是通过阻断和调节作用完成的。
几乎在所有的单抗应用中，通常是通过阻断免疫系统的一种重要的胞桨或受体-配体相互作用而实现的。
另一种相类似的阻断活性可能存在于单抗的抗病毒感染中，通过阻断和抵消病原体的进入和扩散表现出对机体的防御功能，短期给予单抗后可取得长期疗效。
肿瘤细胞生长、扩增和分化，需要各种生长因子的持续性刺激，而这些生长因子也参与肿瘤的侵润、转移和血管生成，单克隆抗体与其受体结合，可抑制配体-受体的相互作用，从而使得这些肿瘤细胞得不到生长因子的刺激而自行死亡。
抗体药物研发的进展与挑战
抗体药物研发的进展与挑战抗体药物是一种广泛应用于医学领域的生物制剂，这种药物一般由人体抗体和抗原结合而形成。
抗体药物的作用机理是通过靶向受损细胞或受体，发挥治疗作用。
随着生物技术的不断进步，抗体药物也在不断的创新与进化。
本文将从抗体药物研发的进展与挑战两个方面来探讨抗体药物的发展趋势。
一、抗体药物研发的进展抗体药物是一种高度特异性的生物制剂，它可以对纯化的剂量进行量化，并且无需对生物基质进行混合和稀释。
因此，抗体药物在很多医学领域中是极具价值和应用前景的。
总的来说，抗体药物研发的进展可分为三个方面：1. 新的治疗靶点的研究新的治疗靶点的研究是抗体药物研发的关键。
由于许多疾病的发病机制不清楚，在疾病的发展初期，可以通过研究不同细胞、组织和生物学过程来发现治疗靶点。
例如，CDK抑制剂可以抑制细胞增殖和有丝分裂，其对癌症的治疗已成为近年来抗体药物研发的热点之一。
2. 新的技术开发在抗体药物的研发中，不断有新技术的出现，以更好地完成抗体药物的研发和生产。
如双特异性抗体（BsAbs）是一种可同时结合两个不同抗原的抗体，从而实现在一个又小有造型放的抗体完全未达成的治疗效果。
此外，基于人源化抗体的技术也是目前抗体药物研发的热点之一。
这种技术可以将人源化抗体注入小鼠体内，通过鸟嘌呤去乙酰化等治疗手段实现抗体的分离，从而进一步推进抗体的研究。
3. 新的品种的研发针对同一靶点，不同类型的抗体在体内所呈现出的药效不尽相同。
因此，研发新的品种的抗体成为了一个常规性的工作程序。
例如，特异性多克隆抗体、人源化抗体、全人抗体等都是抗体药物研发中常见的品种。
这些新品种的研发，可以扩大抗体药物的应用范围，从而更好地满足各种疾病的治疗需求。
二、抗体药物研发的挑战尽管抗体药物的研发在上述三个方面都已经取得了一定的进展，但是仍然面临着一些挑战。
1. 生产问题抗体药物的大量区分制备和质量控制是从研究阶段到市场应用的主要问题。
一些抗体药物的生产需要非常高的精度和质量，这意味着制剂和传递系统必须追求目前最好的生产和分离技术。
生物药物研究的新进展
生物药物研究的新进展近年来，生物药物领域不断推陈出新，新型药物不断问世。
生物药物研究的新进展，给治疗效果差、治愈难的疾病带来了福音。
下面我们就来一起了解一下生物药物研究的新进展。
一、单克隆抗体药物的突破单克隆抗体药物是一种针对特定疾病单一抗原的药物。
近年来，单克隆抗体药物的研究取得了重大进展。
一些新型单克隆抗体药物，如PD-1、PDL-1、CD19 CAR-T等，已经成为癌症治疗领域的重要药物。
PD-1抑制剂能够刺激患者免疫系统，有效地抑制肿瘤的生长和蔓延。
CD19 CAR-T能够激活患者自身的免疫系统，识别并杀灭肿瘤细胞。
这些新型单克隆抗体药物极大地提高了治疗疾病的效果，并改善了患者的生存质量。
二、基因治疗的新突破基因治疗是利用基因工程技术向病人体内注入或修改基因，以治疗疾病的方法。
近年来，基因治疗在癌症、遗传性疾病等多个领域取得了新进展。
例如，CAR-T基因治疗在世界各地取得了显著的成功。
该技术利用了患者自身的免疫细胞表面的CAR蛋白，将其重组后表达于免疫细胞表面，以识别并杀灭癌细胞。
这种治疗方法可以防止癌症的复发，而且对于某些难治性的肿瘤，如淋巴瘤、多发性骨髓瘤等，疗效甚至能够达到100%。
此外，基因治疗还可以应用于改善糖尿病、冠心病等疾病的治疗效果。
这些新型基因治疗技术为治疗一些难治性疾病开辟了新的途径。
三、细胞干预技术的创新细胞疗法是利用患者自身的细胞进行治疗的一种方法。
随着技术的不断发展，细胞干预技术也在不断创新。
例如，干细胞移植已成为许多重症疾病的重要治疗手段。
通过干细胞的移植或植入，可以恢复一些细胞因退化或损伤而受损的组织、器官的功能。
此外，为了弥补干细胞移植技术的不足，科学家们正在研发一种新型的干细胞植入技术—人工器官。
这种方法可以根据人体的需要进行生物反应器、成型要素、肝代谢、肺气体交换等模块制造，然后再组装铺合成具有特定功能的人工器官。
这种方法将为众多临床疾病治疗提供基础，并将为未来人工器官的使用奠定坚实的基础。
靶向制剂论文总结范文
摘要：靶向制剂作为药物传递系统的一种重要形式，在提高药物疗效、降低毒副作用、实现精准治疗等方面具有显著优势。
本文对近年来靶向制剂的研究进展进行综述，并对未来发展趋势进行展望。
一、引言靶向制剂是指通过特定的载体将药物靶向递送到靶组织、靶器官、靶细胞或细胞内结构的给药系统。
与传统给药方式相比，靶向制剂具有以下优势：提高药物疗效、降低毒副作用、实现精准治疗等。
近年来，随着生物技术、纳米技术和材料科学的快速发展，靶向制剂在临床应用中取得了显著成果。
二、靶向制剂的研究进展1. 被动靶向制剂被动靶向制剂是指利用药物载体将药物递送到靶组织，主要依靠载体材料的物理化学性质实现靶向。
目前常用的被动靶向制剂有脂质体、微囊、纳米粒等。
（1）脂质体：脂质体是一种由磷脂和胆固醇组成的微型囊泡，具有靶向性、缓释性、降低药物毒性等特点。
近年来，脂质体在抗癌、抗病毒、抗炎等领域得到广泛应用。
（2）微囊：微囊是将药物包裹在微小囊泡中，具有靶向性、缓释性、降低药物毒性等特点。
微囊在药物递送、缓释、靶向等方面具有广泛的应用前景。
（3）纳米粒：纳米粒是一种具有纳米级尺寸的药物载体，具有靶向性、缓释性、降低药物毒性等特点。
纳米粒在药物递送、靶向治疗、生物成像等领域具有广泛应用。
2. 主动靶向制剂主动靶向制剂是指利用修饰药物的载体作为“导弹”，将药物定向运送到靶区浓集发挥药效。
目前常用的主动靶向制剂有抗体偶联药物、小分子药物、肽类药物等。
（1）抗体偶联药物：抗体偶联药物是将抗体与药物结合，通过抗体识别靶点，将药物递送到靶区。
近年来，抗体偶联药物在肿瘤治疗、自身免疫疾病等领域取得显著成果。
（2）小分子药物：小分子药物具有靶向性、高效、低毒等特点。
近年来，小分子药物在心血管疾病、神经系统疾病、肿瘤等领域得到广泛应用。
（3）肽类药物：肽类药物具有靶向性、生物活性、低毒等特点。
近年来，肽类药物在肿瘤治疗、心血管疾病、神经系统疾病等领域得到广泛关注。
靶向制剂的研究进展
靶向制剂的研究进展靶向制剂的概念是Ehrlich年提出的,至今已近100年了.但由于人类长期对疾病认识的局限和未能在细胞水平和分子水平上了解药物作用,以及靶向制剂的材料和制备方面的困难;直到分子生物学、细胞生物学和材料科学等方面的飞速进步,才给靶向制剂的发展开辟了新天地。
自上个世纪70年代末 80 年代初人们开始比较全面地研究第二代控制释放产品,即靶向制剂,包括它们的制备、性质、体内分布、靶向性评价以及药效与毒理。
靶向制剂亦称靶向给药系统（Targeting drug delivery system,TDDS），是通过载体使药物选择性的浓集于病变部位的给药系统，病变部位常被形象的称为靶部位，它可以是靶组织、靶器官，也可以是靶细胞或细胞内的某靶点。
靶向制剂不仅要求药物到达病变部位，而且要求具有一定浓度的药物在这些靶部位滞留一定的时间，以便发挥药效，成功的靶向制剂应具备定位、浓集、控释及无毒可生物降解等四个要素。
由于靶向制剂可以提高药效、降低毒性，可以提高药品的安全性、有效性、可靠性和病人用药的顺应性，所以日益受到国内外医药界的广泛重视。
【一】靶向制剂的分类1被动靶向制剂(passivetargetingpreparation)即自然靶向制剂。
载药微粒被单核-巨噬细胞系统的巨噬细胞(尤其是肝的kupffer 细胞)摄取，通过正常生理过程运送至肝、脾等器官，若要求达到其他的靶部位就有困难。
被动靶向的微粒经静脉注射后，在体内的分布首先取决于微粒的粒径大小。
通常粒径在2.5~10 μm 时，大部分积集于巨噬细胞。
小于7 μm 时一般被肝、脾中的巨噬细胞摄取，200~400 nm 的纳米粒集中于肝后迅速被肝清除，小于10 nm 的纳米粒则缓慢积集于骨髓。
大于7 μm 的微粒通常被肺的最小毛细血管床以机械滤过方式截留，被单核白细胞摄取进入肺组织或肺气泡。
除粒径外，微粒药物制成复乳后，可以达到缓释、控释目的，而且在体内具有淋巴系统的定向性，可选择性地分布于肝、肺、肾、脾等网状内皮系统较丰富的器官中。
科普单克隆抗体药物研发进展
科普单克隆抗体药物研发进展自从1986年第一个鼠源性单抗药物问世，经过30多年的快速发展，单抗药物目前已经成为全球生物制药增长最快的细分领域，诞生了数个年销售额超过50亿美元的“超级重磅药物”。
截至2021年6月，美国食品药品监督管理局（FDA）已批准104个抗体药物，涵盖肿瘤、自身免疫性疾病、心血管和神经性疾病、抗感染、罕见病等治疗领域。
根据国家药品监督管理局网站数据统计，我国共批准42个进口抗体药物。
近年来，我国的抗体药物产业也有了迅速的发展，目前已有31个国产抗体药物获批上市，其中有21个为2018年之后获批。
通过查阅文献和相关数据库，本文将对经典的单克隆抗体药物、抗体偶联药物和双特异性抗体的研究进行汇总、梳理，为行业提供参考。
1 经典的单克隆抗体药物（1）抗肿瘤抗体药物抗体药物目前已成为肿瘤治疗最有效的手段之一。
据Pharmaprojects数据库统计，目前临床研究和已上市的抗体中近50%用于肿瘤治疗。
上市抗肿瘤抗体药物涉及20多个靶点，针对热门靶点如PD-1/PD-L1、HER2等抗体药物占据了绝大部分的市场份额；其他靶点主要有造血分化抗原CD3、CD19等，生长因子及受体VEGF/VEGFR等，细胞间质及外基质抗原αVβ3等，实体瘤糖蛋白CEA等，糖脂类GAN-GD2等。
近年来，针对新的肿瘤靶点也在不断探索，其中Claudin18.2是在癌细胞中广泛表达的一种高度选择性的分子，是一种广受关注的理想靶点。
（2）免疫检查点类抗体药物肿瘤免疫靶向治疗作为一种新型的治疗手段，改变了晚期恶性肿瘤的临床治疗方式，也极大地扭转了依赖放疗、化疗和手术等癌症治疗手段的现状。
其中PD-1/PD-L1和CTLA-4是当前研究最为广泛的抑制性免疫检查点，目前获批上市的CTLA-4抗体只有伊匹木单抗，用于治疗黑色素瘤。
截至2021年8月，我国已批准上市10种PD-1/PD-L1抗体药物，包括4种进口药物和6种国产药物，适应症包括黑色素瘤、尿路上皮癌、霍奇金淋巴瘤等。
中药靶向制剂研究进展
中药靶向制剂研究进展作者：王凯勋来源：《健康必读·下旬刊》2012年第12期【中图分类号】R285【文献标识码】A【文章编号】1672-3783（2012）12-0378-01【摘要】：随着医疗卫生事业的不断进步，中药靶向制剂的运用越来越受到广大医务工作者的关注，文章主要对当下中药靶向制剂进行相关阐述，希望可以给同行通过借鉴。
【关键词】：中药；靶向制剂；脂质体；发展1靶向制剂的定义靶向制剂的应用越来越广泛，其亦称靶向给药系统，是一种新的制剂技术和工艺技术，是第二代控制释放产品，是DDS理念的具体体现，这种制剂能将药品运送到靶器官或靶细胞，而正常部位几乎不受药物的影响。
2靶向制剂的特点靶向制剂与普通制剂和缓控释制剂相比，具有以下特点：提高药物对靶组织的指向性，药物集中于靶区；减少用药剂量；提高疗效；降低药物对于正常细胞的毒性。
靶向制剂的释药特点：靶向制剂经给药途径进入体内后，大多数迅速到达靶区，在到达靶区前尽可能少的释放药物，到达靶区后迅速释放药物，以达到有效药物浓度。
同时，其释放药物尽可能平衡而持久。
3中药靶向制剂的研究中药靶向制荆是一类将中药经提取分离，采用不同的载体制成的制剂，能直接定位于靶区（靶器官、靶组织、靶细胞），使靶区药物浓度高于其它正常组织，从而提供疗效，降低全身毒副作用，以这种方法制成的制剂称为中药靶向制剂。
近年来，中药靶向制剂在脂质体、微球、纳米粒、药质体、磁性药物制剂、靶向给药乳剂、前药、单克隆抗体等研究方面都有比较大的进展。
3.1脂质体脂质体是一层或多层脂质双分子膜以同心圆的形式包封而成的微彤球状体。
脂质体在体内通过内吞作用被网状内皮系统作为异物吞噬，或通过细胞融合作用进入靶细胞，进入溶酶体后裂解释放出药物。
脂质体可以作为抗癌、抗寄生虫和原虫药物的载体，同时具有控释、提高疗效和增加药物稳定性等优点。
根据其结构不同可分为：（1）单室脂质体，粒径不大于25“m；（2）多室脂质体，粒径不大于5m；（3）多相脂质体，粒径为0.25-2“m；（4）修饰脂质体，粒径为5-0.25“m。
靶向抗肿瘤药研究进展
分子靶向抗肿瘤药研究进展摘要：癌症的现代治疗手段之一是靶向药物治疗。
与传统的化学治疗相比，分子靶向治疗精准度更高，毒副作用小，减少病人的痛苦，得到广泛的应用。
靶向治疗作用的位点是细胞癌变过程中的基因、受体和信号转导途径中的关键酶，有赖于细胞癌变机制的研究。
本文主要介绍不同的靶标及相应靶向抗肿瘤药物及其最新情况进行综述，介关键字：分子靶向抗肿瘤药物，单克隆抗体，西妥昔单抗，索拉非尼、吉非替尼等随着科技迅迅速发展，人们对癌细胞有了更加深刻的认识，更多的致癌机理得到解释，同时相应的药物制剂也在迅速发展。
新型抗癌药物的剂型更加多样化，靶向治疗作用的位点是细胞癌变过程中的基因、受体和信号转导途径中的关键酶，有赖于细胞癌变机制的研究，药物针对不同的靶点发挥作用，高选择性、低毒性的治疗效果。
目前抗癌靶向药物的研发明显增加。
目前发现的药物靶点主要包括蛋白激酶、细胞周期和凋亡调节因子、法尼基转移酶(FTase)等,按照分子靶向药物的性质主要归为两大类: 一类是单克隆抗体，如西妥昔单抗等; 另一类是单靶点或多靶点的小分子抑制剂，如吉非替尼等。
一、单克隆抗体1．1 西妥昔单抗西妥昔单抗是以EGFR 为靶点的人鼠嵌合型单克隆抗体，目前已被FDA 批准用于治疗有远处转移的结直肠癌和头颈癌患者。
西妥昔单抗发挥作用主要通过以下几个机制: 阻碍EGFR 的配体与其结合; 抑制细胞周期; 间接抑制肿瘤新生血管内皮细胞增殖; 促进细胞凋亡。
另外，可通过抗体依赖细胞介导的细胞毒效应( ADCC) 以及补体依赖的细胞毒效应( CDC) ，起到杀伤肿瘤细胞的作用。
邓克红等【3】西妥昔单抗联合奈达铂对宫颈癌Hela 细胞增殖的影响，发现联合奈达铂用药的细胞增殖抑制率明显高于对应的西妥昔单抗或单药奈达铂，差异有统计学意义( F = 39．507，P ＜0．001) 。
西妥昔单抗可增强Hela 细胞对奈达铂化疗的敏感性。
1．2 帕尼单抗帕尼单抗是第一个高亲和力的全人IgG2 单克隆抗体，它同西妥昔单抗一样，都可以特异性地与正常或肿瘤细胞的EGFR 胞外域结合，阻断细胞内支配凋亡、增殖、分化的主要下游信号途径。
治疗性单克隆抗体药物的现状及发展趋势_王志明
Bevacizumab Natalizumab Ranibizumab Panitumumab Eculizumab Certolizumab pegol Golimumab
人源化 人源化 人源化 全人源 人源化 人源化
IgG IgG Fab IgG IgG PEG 化 Fab IgG
VEGF 整合素 4 αVEGF EGFR C5 TNFα
Yervoy
伊匹单抗
Ipilimumab brentuximab vedotin
全人源
IgG
CTLA4
Adcetris Perjeta ABthrax 帕妥珠单抗 瑞西巴库单抗
嵌合 人源化 全人源
MMAE 标 CD30 记 IgG IgG IgG1 λ HER2 PA
Pertuzumab Raxibacumab
IgG
CD52
泽瓦林
Zevalin
替伊莫单抗
Ibritumomab tiuxetan Adalimumab Omalizumab Tositumomabiodine131
鼠源
111In 或 90Y 放 射 CD20 标记 IgG IgG IgG TNFα IgE
修美乐 雷索尔
Humira Xolair
1． 2
治疗性单抗药物的分子结构及发展趋势 为了降低单抗药物的免疫原性并提高疗效， 单抗
明显的特征： 与其他药物的作用原理不同， 治疗性单抗药 物通常针对特定的单一抗原表位， 具有高度的特异性。 抗肿瘤抗体药物的研究表明， 其特异性主要表现为特异 选择性杀伤靶细胞、 体内靶向性分布以及具有更 性结合、 强的疗效。另一方面， 治疗性单抗药物经过三十多年的 不断发展和完善， 其临床有效性明显优于其他药物种类， 很多传统医药无法处理的遗传性和后天病理性的代谢、 免疫、 内分泌、 心血管等疾病通过该类药物能够获得有效 治疗， 越来越为人们所认识和接受。同时， 单抗药物还具 如市场回报率高， 市场潜力巨大等。 有其他一些优点， 2011 年全球治疗性单抗药物以 567． 6 亿美元的销售额继 续领跑全球药品市场， 同比增加 20% ， 其中 9 个单克隆抗 成为重磅炸弹药物， 销 体药物年销售额超过 10 亿美元， 售排名 前 五 的 治 疗 性 单 抗 药 物 依 次 为： 阿 达 木 单 抗 （ Humira） 、 英 夫 利 昔 单 抗 （ Remicade ） 、 利妥昔单抗 （ Rituxan ） 、贝 伐 单 抗 （ Avastin ） 和 曲 妥 珠 单 抗 （ Herceptin） ， 这 5 种药物 2011 年的销售额均超过了 50 亿美元（ 表 2 ） 。 治疗性单抗药物存在的问题： 临床上可能存在严 重不良反应， 虽然抗体自身的抗原性问题已经随着全 人源抗体技术的进步而减轻， 但是由于抗体药物靶点 功能研究不详尽、 靶点分布位置不明确、 药物本身与非 靶点的交叉作用认识不全面以及临床前安全性评价采 用动物替代人等问题， 增加了临床使用的不确定性， 多 个已经 批 准 上 市 的 抗 体 药 物 出 现 了 严 重 不 良 反 应 ， Seifert 等［4］报道使用 rituximab 治疗 14 岁男孩复发性
靶向制剂的应用与研究进展(全)
靶向制剂的应用于研究进展（全）从剂型的发展来看，人们把药物剂型人为地划分为四代：第一代是指简单加工供口服与外用的汤、酒、炙、条、膏、丹、丸、散剂。
随着临床用药的需要，给药途径的扩大和工业机械化与自动化，产生了以片剂、注射剂、胶囊剂和气雾剂等为主的第二代剂型。
以后又发展到以疗效仅与体内药物浓度有关而与给药时间无关这一概念为基础的第三代缓控释剂型，它们不需要频繁给药，能在较长时间内维持药物的有效浓度。
第四代剂型是以将药物浓集于靶器官、靶组织、靶细胞或细胞器为目的的靶向给药系统。
显然，这种剂型提高了药物在病灶部位的浓度，减少在非病灶部位的分布，所以能够增加药物的治疗指数并降低毒副作用。
对于药剂学的发展, 第一代: 常规制剂, 以工艺学为主, 生产以手工为主, 质量以定性评价为主; 第二, 缓释长效制剂, 以物理化学为基础理论指导, 生产以机械化为主, 质量控制定量、定性结合; 第三代, 控释制剂, 制剂质量控制要求有体内的生物学指标; 第四代, 靶向制剂, 将有效药物通过制剂学方法导向病变部分, 防治与正常的细胞作用, 以降低毒性的最佳的质量效果。
缓释制剂（SRP）：是指通过延缓药物从该剂型中的释药速率，降低药物进入机体的吸收速率，从而起到更加的治疗效果的制剂，但药物从制剂中的释放速率受到外界环境如PH 等因素影响。
《中国药典》规定，缓释制剂系指口服药物在规定释放介质中，按要求缓慢的非恒速释放，与其他相应的普通制剂相比，每24h用药次数应从3~4次减少至1~2次的制剂。
控释制剂（CRP）：是通过控释衣膜定时、定量、匀速地向外释放药物的一种剂型，使血药浓度恒定，无“峰谷”现象，从而更好地发挥疗效。
缓释和控释制剂的主要区别是在药物释放速度方面缓释制剂是药物在体内先快后慢地缓慢释放,常为一级过程;控释制剂是控制释药速度一般是恒速的.为零缘或接近零级过程.指用药后能在较长时间内持续缓慢释放药物以达到长效作用的一类制剂。
华医网 靶向制剂的研究新进展及应用评价
靶向制剂的研究新进展及应用评价第一节1、主动靶向制剂通常粒径应不大于（C）A、1μmB、2μmC、3μmD、5μmE、8μm2、成功的靶向制剂应具备（E）要素A、定位浓集、长效性B、零级释药、长效、载体无C、被网状内皮系统识别D、被巨噬细胞吞噬E、定位浓集、控制释药以及无可生物降解3、靶向制剂的载体微粒给药系统不包括（A）A、大分子连接物B、脂质体C、聚合物纳米粒D、聚合物胶束E、树状大分子4、被动靶向制剂与主动靶向制剂最大的区别在于（A）A、表面未修饰特异性配体、抗体等B、所用的载体材料不同C、所修饰的靶向部位不同D、所装载的药物浓度不同E、包封位置不同5、物理化学靶向制剂不包括（E）A、磁导向制剂B、热敏感制剂C、pH敏感制剂D、栓塞制剂E、缓控释制剂1、微粒系统在体内的分布首先由其粒径大小决定的，50~100 nm粒径的微粒（A）A、进入肝实质细胞B、由肝、脾吞噬细胞摄取C、集中于肝，最终到达Kupffer细胞溶酶体中D、通过肝内皮细胞或淋巴进入骨髓中E、被巨噬细胞吞噬，在血液中清除2、微粒表面性质决定了吸附调理素的成分和程度，进而决定了吞噬途径，带负电的微粒意味着（C）A、血液中长循环B、易被吞噬从血中清除C、肝单核巨噬细胞系统吞噬，滞留于肝D、截留于肺E、通过肝内皮细胞或淋巴进入骨髓中3、pH敏感型结肠定位给药系统常用的载体材料有（A）A、丙烯酸树脂B、二油酰磷脂酰乙醇胺C、EDCD、聚乙二醇E、卵磷脂4、曲妥珠单抗的靶向原理属于（D）A、免疫磁性微球B、免疫纳米粒C、免疫脂质体D、免疫复合物E、受体介导的主动靶向5、多孔聚苯乙烯微球：微球硝化后，用（A）将微球磁化，并偶联单克隆抗体A、Fe2(SO4)3B、FeOC、Fe2O3D、Fe3O4E、FeSO41、靶向制剂粒径测定方法不包括（E）A、动态光散射（DLS）B、激光衍射法（LLD）C、扫描电镜（SEM）D、透射电镜（TEM）E、紫外-可见光分光光度法（UV-Vis）2、靶向制剂最重要的属性是（A）A、靶向性B、生物相容性C、稳定性D、敏感性E、以上都是3、靶向性评价指标不包括（E）A、相对摄取率B、靶向效率C、综合靶向效率D、峰浓度比CeE、包封率4、荧光报告基因属于（B）A、核素成像B、可见光成像C、超声成像D、计算机断层摄像E、核磁共振成像5、靶向制剂理化评价的指标不包括（C）A、微粒形态B、粒径C、生物相容性D、药物抗体偶联比率E、Zeta电位1、采用药物的聚-L-赖氨酸共扼复合物可增加抗肝药物对慢性（C）的治疗指数A、甲型肝炎B、乙型肝炎C、丙型肝炎D、丁型肝炎E、戊型肝炎2、抗癌药物顺铂与（A）修饰生物素结合载体羧甲基葡聚糖形成复合物，给药15ｈ时肝中铂的浓度仍较高A、三硝基苯B、半乳糖基BSAC、聚-L-赖氨酸D、聚乙二醇E、羟甲基纤维素3、PGE1共扼物可有效抑制血浆中（D）的增加A、乳酸脱氢酶B、肌酸激酶C、谷草转氨酶D、丙氨酸转氨酶E、羟丁酸脱氢酶4、半乳糖基BSA具有较强的（B）导向性A、巨噬细胞B、肝细胞C、T细胞D、B淋巴细胞E、生殖细胞5、下列靶向制剂属于被动靶向制剂的是（D）A、pH敏感脂质体B、长循环脂质体C、免疫脂质体D、普通脂质体E、热敏脂质体1、对于免疫治疗难治性的患者，贝伐单抗（D）给药可使总体反应率提高10.0%A、10mg/kg/4周B、20mg/kg/2周C、5mg/kg/2周D、10mg/kg/2周2、除以下哪项外，索拉非尼均可进行抑制（A）A、生长抑素3B、Raf-1丝氨酸/苏氨酸激酶C、血管内皮生长因子受体2D、血小板衍化生长因子受体3、肾细胞癌在西方国家约占成年癌症病例的（B）A、12%～13%B、2%～3%C、22%～33%D、32%～43%4、肾细胞癌的发病与以下哪种因素无关（C）A、遗传B、吸烟C、性别D、肥胖5、肾细胞癌按照其病理类型进行分型，不包括以下哪项（D）A、透明细胞癌B、乳头状肾细胞癌C、肾嫌色细胞癌D、肾皮质癌。
中药靶向制剂的研究现状及其前景
中药靶向制剂的研究现状及其前景摘要：根据近十年来发表的有关靶向制剂的论文和专著，并结合其在中药现代化发展战略中的地位和作用，通过介绍靶向制剂的要素和评价参数，探讨了主动靶向、被动靶向、物理化学靶向等三个方面，阐明了中药靶向制剂的研究现状，并提出了中药靶向制剂的发展趋势及前景。
关键词靶向制剂脂质体微球近20年来,医药科学迅猛发展,药物种类日益繁多,制剂不仅在数量、品种上大幅度提高，而且在质量、剂型更新方面也有很大的进展，制剂按历史发展过程可划分为四个时代，第一代是常规制剂，第二代是肠溶制剂，第三代是缓、控释制剂，第四代是靶向制剂。
1 靶向制剂的概念靶向制剂亦称靶向给药系统(targeting drug systerms,TDS)，是指将药物通过局部或全身血液循环而浓集定位于靶组织、靶器官、靶细胞的给药系统。
靶向制剂可利用载体将药物选择性地积集于作用部位而发挥药效，以达到高效而降低毒副作用的目的，尤其是细胞毒素药物。
靶向制剂被认为是抗癌药的适宜剂型所以其最初意指狭义的抗癌制剂，随着研究的逐步深入，研究领域不断拓宽，从给药途径、靶向的专一性和持效性等方面均有突破性进展，故还应广义地包括所有具靶向性的药物制剂。
2 靶向制剂的分类及作用特点按载体的不同，靶向制剂可分为脂质体、毫微粒、毫微球、复合型乳剂等；按给药途径的不同可分为口腔给药系统、直肠给药系统、结肠给药系统、鼻腔给药系统、皮肤给药系统及眼用给药系统；按靶向部位的不同可分为肝靶向制剂、肺靶向制剂等。
而如果根据要达到特定部位的靶向要求，分为三大类，即被动靶向、主动靶向、物理化学靶向。
2.1 被动靶向制剂即为自然靶向，一般的微粒给药系统具有被动靶向的性能，实现被动靶向的机制在于微粒的大小（0.1∽3um的微粒）。
靶向系统发展包括前体药物合成和药物载体。
主要包括脂质体、微球、纳米粒等。
2.1.1 脂质体脂质体（LS）是一层或多层脂质双分子膜以同心圆的形式包封而成的微形球状体。
药剂学综述靶向制剂的应用及发展方向
药剂学综述靶向制剂的应用及发展方向靶向制剂的应用及发展方向摘要靶向制剂可以高效提高血药浓度，减少毒副作用。
此文简要介绍靶向制剂的分类，剂型及其应用。
关键词靶向制剂；微球；纳米粒；脂质体；应用靶向制剂的概念起始于诺贝尔医学奖获得者德国科学家Paul Ehrlich于20世纪初提出[1]。
随着现代分子生物学、细胞生物学、药物化学以及材料科学等的不断进步和发展，人们开始针对特定疾病的相关靶点，设计和构建靶向制剂，靶向制剂的研究已经成为国内外药剂学研究的热门之一。
靶向制剂的主要优势是可以提高靶组织的药理作用，增强药物疗效，同时减小全身的不良反应，为第四代给药系统（DDs）。
由于癌症为世界上较为难治愈的疾病之一，而放射性治疗和化学药物治疗对患者的正常细胞损伤太大，毒副作用强。
所以目前，靶向制剂被认为是抗癌药的最适宜的剂型。
1.概述靶向药物可以通过特异性识别肿瘤组织、肿瘤细胞的特定结构和靶点，将治疗药物最大限度地运送到靶区，使治疗药物在靶区浓集超出传统制剂的数倍乃至数百倍，具有特异性的肿瘤杀伤效果，同时减少药物的用量，降低药物不良反应，而且便于控制给药的速度和方式，达到高效低毒的治疗效果[2]。
靶向制剂的作用特点[3]主要有：①提高药物对靶组织的指向型；②降低药物对于正常细胞的毒性减少剂量；③增加药物的生物利用度；④提高药物的稳定性。
1.1靶向制剂的分类靶向制剂的特点是定位浓度、高效、低毒、控制释药、血浓恒定、顺应性提高。
靶向制剂通过作用机制上分类，可分为：①被动靶向制剂，药物以微粒(乳剂、脂质体、微囊、微球等)为载体通过正常的生理过程运送至肝、脾、肺等器官；②主动靶向制剂，是指表面经修饰后的药物微粒，不被单核吞噬系统识别，或其上连接有特殊的配体，是其能够与靶细胞的受体结合等；③物理化学靶向制剂，是应用温度、pH或磁场等外力将微粒导向特定部位。
靶向制剂目前常用的药物载体有乳剂、脂质体、微囊、微球、纳米囊、纳米球、磁性导向微粒，也有利用生物技术以单克隆抗体分子为载体与药物结合，或将药物与能够识别受体的配体分子相连接等。
单克隆抗体药物研究进展
一、新技术手段对单克隆抗体药物研究的促进和影响
此外，新的成像技术和分析方法也为单克隆抗体药物的研究提供了有力支持。 例如，正电子发射断层扫描（PET）和单光子发射计算机断层扫描（SPECT）等成 像技术可以帮助人们在活体水平上观察单克隆抗体药物的分布和作用；而质谱技 术、光谱技术等分析方法则可以帮助人们更精确地测定单克隆抗体药物的性质和 结构。
一、新技术手段对单克隆抗体药 物研究的促进和影响
一、新技术手段对单克隆抗体药物研究的促进和影响
随着生物技术的不断发展，新的技术手段和方法对单克隆抗体药物的研究和 开发起到了重要的推动作用。其中，基因工程、细胞工程、蛋白质工程等技术使 得人们可以更有效地改造和优化单克隆抗体药物的性质和功能。例如，通过基因 工程技术，人们已经成功地开发出具有更高亲和力和更长半衰期的单克隆抗体； 而蛋白质工程技术则帮助人们设计出具有全新结构和功能的抗体。
标准化研究方面，国际上已经成立了许多标准化组织，如国际标准化组织 （ISO）、欧洲药品质量管理局（EDQM）等，以推动单克隆抗体药物的标准化和 规范化。这些组织制定了一系列标准和规范，对单克隆抗体药物的命名、描述、 制备、质量控制等方面进行了规范化和标准化，以确保其质量和安全性的可重复 性和可靠性。
三、单克隆抗体药物的制备技术、质量控制和标准化研究
在质量控制方面，人们制定了一系列的国际标准和规范，如ISO等，以确保单 克隆抗体药物的质量和安全性。同时，通过建立严格的质量控制体系，对单克隆 抗体药物的制备、储存、运输和使用等各个环节进行全面监控，以确保其质量和 安全性。
三、单克隆抗体药物的制备技术、质量控制和标准化研究
四、展望未来单克隆抗体药物应用前景
总之，单克隆抗体药物作为一种重要的生物药物，在未来的医疗领域中具有 广阔的应用前景。通过不断的研究和创新，我们相信单克隆抗体药物将会为人类 健康事业做出更大的贡献。
阿利西尤单抗的临床实验
阿利西尤单抗的临床实验阿利西尤单抗是一种重要的免疫疗法药物，被广泛用于治疗多种恶性肿瘤和自身免疫性疾病。
本文将探讨阿利西尤单抗的临床实验，包括其研究背景、实验设计、结果和展望。
一、研究背景阿利西尤单抗是一种靶向癌细胞表面抗原HER2的单克隆抗体，通过抑制HER2信号通路来抑制肿瘤生长和扩散。
此前的临床研究表明，阿利西尤单抗在乳腺癌治疗中显示出显著的疗效。
然而，对于其他类型的癌症以及自身免疫性疾病，其疗效和安全性尚未完全明确，需要进一步的临床实验进行验证。
二、实验设计阿利西尤单抗的临床实验包括治疗性试验和安全性试验。
治疗性试验旨在评估阿利西尤单抗对不同类型癌症患者和自身免疫性疾病患者的治疗效果，如缓解症状、延长生存期等。
安全性试验则主要评估患者在接受阿利西尤单抗治疗后出现的不良反应和副作用，以确保其安全性和耐受性。
三、临床实验结果目前已有多项临床实验对阿利西尤单抗进行了评估，并取得了一定的进展。
在乳腺癌治疗方面，阿利西尤单抗已被广泛运用，并取得了显著的疗效，使许多患者的生存期得到了明显的延长。
此外，阿利西尤单抗在其他类型的癌症治疗中也显示出一定的疗效，如胃癌、卵巢癌等。
而在自身免疫性疾病治疗方面，阿利西尤单抗也取得了一些突破，如风湿性关节炎、类风湿性关节炎等。
四、展望尽管阿利西尤单抗在临床实验中已经显示出一定的疗效和安全性，但仍存在一些挑战和问题。
首先，阿利西尤单抗的剂量和疗程尚未确定，需要进一步的研究来优化治疗方案。
其次，阿利西尤单抗的耐药性问题也需要引起关注，如何解决该问题是未来研究的重点之一。
此外，阿利西尤单抗与其他治疗方法的联合应用也是未来研究的热点，可以进一步提高治疗效果。
综上所述，阿利西尤单抗的临床实验为我们提供了一种希望，能够更好地治疗乳腺癌和其他类型的肿瘤，以及自身免疫性疾病。
然而，仍需要进行更多的实验和研究，以进一步验证其疗效和安全性，为临床治疗提供更有效的药物选择。
靶向治疗的抗体药物研发技术
靶向治疗的抗体药物研发技术抗体药物作为现代医学领域的重要研究方向之一，已经成为促进生物医药发展的重要力量。
其中靶向治疗的抗体药物更是受到越来越多的关注和重视，因为它能够直接作用于肿瘤细胞或特定分子，对患者产生的副作用较小，疗效也更为显著。
靶向治疗的抗体药物研发技术也越来越成熟，涉及到多个学科，包括生物医学、生物技术、化学、药理学等。
其中最主要的就是抗体工程技术。
抗体工程技术是指将人工合成、修饰或改变抗体结构、功能、亲和力或特异性的方法和工具，以制备具有预期药物性质的抗体分子。
在靶向治疗的抗体药物研发中，抗体工程技术扮演了至关重要的角色。
一. 抗体工程技术1.1 基因克隆技术基因克隆技术是制备重组抗体的基础。
通过PCR扩增完整的重链和轻链，然后把它们克隆到表达载体中，使得细胞能够表达和分泌一种完整的抗体。
这种技术可以用于制备任何单克隆抗体。
1.2 亲和力成熟亲和力成熟是通过人工重复模拟免疫选择过程和随机突变，诱导抗体产生突变，以增加其亲和力和特异性的过程。
亲和力成熟技术不仅可用于获得更好的治疗药物，还能够改变生物体内分子的功能。
1.3 重组抗体技术抗体的常规制备需要分离纯化，若要增加其稳定性和便于存储，可以制备成重组抗体。
重组抗体从良好的表达系统中分离出加工后的Fc片段，与想要的可变区域（VH和VL）重组，从而制备成目标抗体。
1.4 变异区域的人工修饰变异区域的人工修饰是基于Crystal的结晶数据，结果中可以确定抗体间相互作用的侧链残基。
对这些位点进行人工修正可改变抗体与其目标细胞结合的亲和力和特异性。
二. 靶向治疗的抗体药物研发2.1 抗体药物研发的三个阶段抗体药物的研发周期通常包括预临床阶段、临床阶段和上市后阶段。
其中，预临床研究是采用细胞和小鼠体内和体外试验来确定其基本性质和生物学特性；临床试验是必须进行的道阶段，必须采用临床实验，在检测其安全性和功效方面，以满足FDA、EMA、中国FDA药品注册的监管要求；上市后阶段主要是通过对药物的长期跟踪和评估，发掘药物的安全问题，以保障病人的安全。
单克隆抗体研究进展
临床研究48单克隆抗体（monoclonal antibody，mAbs）是由单一B细胞克隆产生的高度均一、仅针对某一特定抗原表位的抗体。
20世纪80年代以来，随着分子生物学的发展和抗体基因结构的阐明，DNA重组技术开始应用于抗体的改造，先后出现了嵌合抗体和人源化抗体。
进入20世纪90年代，伴随PCR技术、抗体库技术和转基因技术的发展，使治疗性单克隆抗体最终实现了全人源抗体的制备，同时各种抗体衍生物也不断涌现，它们从不同角度克服了抗体的临床应用局限性，主要用于肿瘤、自身免疫性疾病和感染类疾病的治疗。
本文将介绍单克隆抗体的研究进展、临床应用现状等，为单克隆抗体的进一步研究提供新方法和新思路。
1 分类单克隆抗体根据人源化程度分为鼠源性单克隆抗体、嵌合型单克隆抗体、人源化单克隆抗体和全人单克隆抗体[1]。
2 治疗性单抗的特点及研究1975年，由Koher和Milstein发明的杂交瘤技术问世，开创了抗体技术的新时代（细胞工程抗体），两位学者因此获得了1984年的诺贝尔医学奖。
由杂交瘤产生的单克隆抗体（单抗）是一种特异性高、质均一，且可以无限生产的抗单一抗原表位的抗体。
用于感染性疾病和肿瘤的治疗等。
1982年，Levy等制备了针对一位B淋巴细胞瘤患者瘤细胞的独特性单抗，患者经此抗体治疗后，病情缓解，瘤体消失[2]。
从此使治疗性单抗成为生物医学的研究热点，许多以单抗为研究对象的公司也随之相继成立。
但其也有缺点：首先是鼠源单抗与NK等免疫细胞表面Fc段受体亲和力弱，抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用较弱，与补体成分结合能力低，对肿瘤细胞的杀伤能力较弱，并且鼠源性抗体在人血循环中的半衰期短；其次鼠单克隆抗体还具有免疫原性，易引起宿主过敏反应。
因此，应对其加以完善才能应用与实际。
2.1 人源化抗体单克隆抗体研究进展张 帝1 王天宝2 张 典31西安医学院药学院 陕西省西安市 710021 2西北大学校医院药剂科 陕西省西安市 7100693西安医学院免疫学教研室 陕西省西安市 71002【摘 要】随着分子生物学技术的发展，单克隆抗体的研究发展迅速，并得到广泛应用。
2022华医网继续教育答案靶向制剂的研究新进展及应用评价
靶向制剂的研究新进展及应用评价靶向制剂概述1、成功的靶向制剂应具备（）要素 E2、靶向制剂的载体微粒给药系统不包括 A3、被动靶向制剂与主动靶向制剂最大的区别在于 A4、靶向制剂按载体的不同，可分为 D5、物理化学靶向制剂不包括 E6、主动靶向制剂通常粒径应不大于 C靶向制剂的基本原理1、曲妥珠单抗的靶向原理属于 D2、细胞依靠细胞表面的受体特异性的摄取细胞外蛋白、激素或其他物质，属于 E3、多孔聚苯乙烯微球：微球硝化后，用（）将微球磁化，并偶联单克隆抗体 A4、pH敏感型结肠定位给药系统常用的载体材料有 A5、微粒表面性质决定了吸附调理素的成分和程度，进而决定了吞噬途径，带负电的微粒意味着 C6、微粒系统在体内的分布首先由其粒径大小决定的，50~100 nm粒径的微粒 A靶向制剂的评价1、荧光报告基因属于 B2、下列靶向制剂属于被动靶向制剂的是 D3、靶向制剂粒径测定方法不包括 E4、靶向制剂理化评价的指标不包括 C5、靶向性评价指标不包括 E6、靶向制剂最重要的属性是 A靶向制剂的应用示例1、采用药物的聚-L-赖氨酸共扼复合物可增加抗肝药物对慢性（）的治疗指数 C2、下列靶向制剂属于被动靶向制剂的是 D3、主动靶向制剂 C4、抗癌药物顺铂与（）修饰生物素结合载体羧甲基葡聚糖形成复合物，给药15ｈ时肝中铂的浓度仍较高A5、PGE1共扼物可有效抑制血浆中（）的增加 D6、半乳糖基BSA具有较强的（）导向性 B肾脏恶性肿瘤的靶向治疗1、肾细胞癌按照其病理类型进行分型，不包括以下哪项 D2、肾细胞癌的发病与以下哪种因素无关 C3、除以下哪项外，索拉非尼均可进行抑制 A4、AXIS试验显示，阿西替尼具有不低于（）级的毒性作用 C5、对于免疫治疗难治性的患者，贝伐单抗（）给药可使总体反应率提高10.0% D6、肾细胞癌在西方国家约占成年癌症病例的 B NSCLC生物分子靶向治疗1、（）联合多西他赛治疗非小细胞肺癌不分组织学分型 D2、VEGF相关的基因家族由六个分泌糖蛋白组成，其中不包括 C3、在东亚，非小细胞肺癌启动基因中占比最大的是C4、Rociletinib (CO-1686) 的主要不良反应是 A5、TKI穿透血脑屏障的机制是 E6、常用于治疗非小细胞肺癌BRAF基因突变的药物是D脑胶质瘤的抗血管分子靶向治疗1、贝伐珠单抗的使用指征是 E2、已有研究证实，（）与贝伐珠单抗有协同作用 A3、伯明翰大学发现贝伐珠单抗可以造成脑萎缩，而这种萎缩与（）有关 B4、有研究认为，（）可能是贝伐珠单抗有效的标志D5、下列关于贝伐珠单抗的说法错误的是 E6、贝伐珠单抗治疗脑胶质瘤首次静脉输注时间需持续 C难治性哮喘及哮喘靶向治疗进展1、难治哮喘患者治疗依从性判断包括 E2、环孢素A治疗难治性哮喘新，可能会产生（）副作用 C3、抗IL-5(美泊利单抗)的一般靶点是 A4、CARE研究显示，我国14岁以上患病率为 A5、关于白三烯通路调节剂叙述有误的是 C6、以下有关难治性哮喘的说法中，错误的是 A抗肿瘤的小分子靶向药物1、服用索拉非尼最常见的不良反应是 D2、以下哪项是吉非替尼的临床适应证 B3、服用吉非替尼常见的不良反应不包括 C4、（）是第一个被证实能够延长肿瘤患者生存的表皮生长因子受体（EGFR）小分子酪氨酸激酶抑制剂 C5、伊马替尼治疗的第一个月应该每（）周查一次全血象 A6、尼洛替尼是在（）的基础上进行化学修饰后形成的 A肺癌少见驱动基因靶向治疗新进展1、IV期无驱动基因非鳞非小细胞肺癌一线单药使用帕博利珠单抗治疗的条件是PDL-1 TPS A2、常用于治疗非小细胞肺癌BRAF基因突变的药物是D3、除外（），PET-CT对于肺癌胸腔外转移有更好的诊断效能 D4、达拉非尼联合曲美替尼用于治疗（）突变型非小细胞肺癌 A5、肺腺癌最常见的驱动基因突变 A6、临床常用免疫组化方法法检测ALK融合突变，这种方法又称 D肝癌的靶向药物治疗1、在2018年ASCO中，首曝了一项（）联合K药治疗晚期肝细胞肝癌的患者（含初治及索拉菲尼耐药），有效率在35%以上，疾病控制率为100% B2、以下哪项是索拉非尼最常见的不良反应 D3、以下哪项是肝癌的系统治疗手段 A4、（）用于既往接受过索拉非尼治疗的肝细胞癌(HCC)患者，可作为二线用药 A5、（）用于治疗不能切除的肝细胞癌，是目前国内肝癌靶向治疗的一线用药 C6、以下对索拉非尼的认识，错误的是 AEGFR突变阳性晚期NSCLC靶向全程管理1、（）针对T790M，延长OS新的武器 B2、晚期非小细胞肺癌目前最成熟的治疗模式是 C3、非小细胞肺癌 EGFR-TKI耐药的原因主要是 A4、IPASS研究的主要终点是 C5、肺癌EGFR突变患者，（）是标准一线治疗方案 C6、已被纳入国家医保的EGFR-TKI是 D抗肿瘤的大分子靶向药物1、以下抗肿瘤单抗的适应证叙述正确的是 A2、单克隆抗体药物的禁用人群不包括 B3、近年来开发的单克隆抗体已含有更高比例的人组分蛋白，其中，人型抗体含（）的人蛋白 A4、抗体分属类型能从其药名的后缀上加以识别，以下叙述正确的是 A5、利妥昔单抗（美罗华）是 A6、关于靶向药物的优点，叙述错误的是 C妇科恶性肿瘤的靶向治疗1、以下关于贝伐珠单抗蛋白尿处理措施描述错误的是 B2、下列关于PD1/PDL1描述错误的是 C3、卵巢癌的靶向治疗药物不包括 D4、抗血管生成药物作用位点在胞外的是 A5、以下关于贝伐珠单抗出血处理措施描述错误的是B6、下列选项中关于分子靶向药物说法错误的是 B肿瘤分子靶向药物治疗1、靶向药物的手足皮肤反应特点是 D2、皮疹分级的4级是如何评定的 D3、靶向药物全身反应是 D4、靶向药物血液毒性处理正确的是 B5、厄洛替尼的用法是 C6、西妥昔单抗的不良反应是 B。
靶向制剂
靶向制剂的研究进展王芳 09级药检 10910710143摘要综述了近五年来发表的有关靶向制剂研究论文与专著，叙述了靶向制剂的分类、作用特点及靶向机制，介绍了评价靶向性的三个参数及几种典型的靶向制剂等方面作一全面客观的综述，总结归纳了近年来靶向制剂的研究进展和存在的不足, 展望靶向制剂的美好未来。
关键词靶向制剂脂质体微球毫微粒进展靶向制剂的概念是Ehrlich在1906年提出的, 至今已近100年了。
但由于人类长期对疾病认识的局限和未能在细胞水平和分子水平上了解药物作用, 以及靶向制剂的材料和制备方面的困难直到分子生物学、细胞生物学和材料科学等方面的飞速进步, 才给靶向制剂的发展开辟了新夭地。
自上个世纪70年代末80年代初, 人们开始比较全面地研究第二代控制释放产品, 即靶向制剂, 包括它们的制备、性质、体内分布、靶向性评价以及药效与毒理。
1 靶向制剂的分类与作用特点1. 1 靶向制剂的分类靶向制剂亦称靶向给药系统（targeting drug systems,TDS）,是指将药物通过局部或全身血液循环而浓集定位于靶组织、靶器官、靶细胞的给药系统。
传统的药物分类方式已经不能明晰的分别这些药物制剂的种类,现将靶向给药系统的分类简述如下(表1)。
表1 靶向给药系统的分类分类方式实例载体脂质体、微球、微囊、纳米粒、纳米囊、单克隆抗体偶联物给药途径口腔给药系统、直肠给药系统、鼻腔给药系统、皮肤给药系统等靶向部位肝靶向给药系统、肺靶向给药系统、骨髓、肿瘤靶向给药系统等靶向动力被动靶向给药系统、主动靶向给药系统、前体靶向给药系统等靶向性机制生物物理靶向给药系统、生物化学靶向给药系统、生物免疫靶向给药系统、多重靶向给药系统1. 2 靶向制剂的作用特点1.2.1 提高药物对靶组织的指向型Suzuki 等[8]应用抗转铁蛋白受体（TER）单抗与脂质体偶联制备成能靶向富含TER 细胞的免疫脂质体，利用脂质体包裹阿霉素，观察它对人白血病（K562）及其耐DOX亚株（K562/ADM的作用，结果表明，这种脂质体包裹DOX能促进DOX 进入K562/ADM细胞内，从而大大提高DOX对K562/ADM的细胞毒性，提高了药物的疗效。
抗体药物研究与进展
抗体药物研究与进展随着现代医学的快速发展，越来越多的药物被赋予了人类的健康和生命。
而其中一种药物——抗体药物，被认为是近年来医学领域中最具前景的新技术之一。
抗体药物的研究和应用正改变着人类对于治疗疾病的理解和实践。
本文将探讨抗体药物的研究和进展。
1. 抗体药物的概述抗体药物是一种通过人工合成的单克隆抗体来治疗疾病的药物。
抗体药物的作用机制是利用单克隆抗体的特异性来识别、绑定并抑制病原体或疾病相关组织细胞的蛋白质。
抗体药物的独特之处在于其能够对目标进行高度特异性地识别，并且很少引起副作用，这使得它成为医学领域中越来越重要的新技术。
2. 抗体药物的应用抗体药物的应用广泛，主要包括肿瘤治疗、自身免疫性疾病、感染性疾病及其他一些疾病。
（1）肿瘤治疗目前，抗体药物在肿瘤治疗方面的应用已经成为了医学领域的焦点之一。
抗体药物可以识别癌细胞表面的特异性标记物，如HER2、CD20等，并诱导细胞凋亡或变形细胞，从而抑制癌细胞的生长和扩散。
（2）自身免疫性疾病自身免疫性疾病是由于机体免疫系统对自身组织发生异常的免疫反应导致的疾病，如风湿性关节炎、系统性红斑狼疮等。
抗体药物可以对免疫系统中特定的细胞和分子进行选择性抑制，抑制免疫反应并减轻症状。
（3）感染性疾病抗体药物还可以在感染性疾病的治疗中发挥重要的作用。
例如，抗体药物可以通过识别病原体表面的靶标抑制病原体的生长和扩散，只是治疗效果要个体化。
3. 抗体药物的研究与进展随着相关技术不断发展，抗体药物在医学领域中的应用已经得到了广泛的认可，其研究也也在不断深入。
（1）生物工程技术的发展抗体药物的生产一般通过“单克隆”的方式实现，即利用特定的细胞株生产大量单克隆抗体。
目前已经发展出了许多的生物工程技术，如重组DNA技术、细胞培养技术、基因编辑技术等，使得抗体药物的生产效率得到了显著的提高。
（2）抗体药物的结构和功能的改进抗体药物的开发还在继续，当前的研究主要集中在改善抗体药物的结构和功能。
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3现联系地址:解放军总医院药材处临床药理药学研究室,北京1000853。
《生物工程进展》1997,V o l .17,N o .5单克隆抗体靶向制剂的研究进展徐风华3 蒋雪涛(第二军医大学药学院 上海 200433)摘要 本文综述了制备单克隆抗体免疫偶合物的三种方法,即抗体与药物直接交联的方法,药物通过小分子与抗体连接的戊二醛法、顺乌头酸酐法、活性酯法、N 2琥珀酰胺基232(22吡啶基二硫)丙酸法(SPD P 法)、腙衍生物法和肽键连接等方法,以及用大分子做载体的交联方法,并介绍了葡聚糖、聚谷氨酸、聚赖氨酸和聚合多肽作载体的性质和应用情况。
关键词 单克隆抗体 免疫偶合物 单克隆抗体(M onoclonal an tibody ,M A b )是药物理想的导向性载体。
自M athe 于1958年首次将抗鼠白血病免疫球蛋白与氨甲喋呤(M TX )交联用于导向治疗以来,相继出现了各种化疗药物与各种抗体的免疫偶合物,同时相应发展了许多交联方法。
蒽环类抗癌药物柔红霉素(daunom ycin ,DM )和阿霉素(A dri m ycin ,ADM )抗肿瘤活性强,分子中有多种活性基因(侧链羰基、氨基糖中的氨基、氨基糖氧化产生的醛基、侧链上活泼的Α2H ),是免疫导向化疗中研究得最多的药物之一。
本文以蒽环类药物为例,综述免疫偶合物的研究进展。
免疫偶合物发展至今,其制备方法可分为三类,即药物与抗体直接交联、药物通过小分子交联剂与抗体连接及药物通过大分子载体与抗体相连。
一、药物与单抗直接交联用EDC I 在药物氨基和蛋白质羧基之间形成酰氨键[1]。
由于酰氨键极为稳定,结合的药物不能释放出来,结果药物活性几乎全部丧失。
用N a I O 4氧化药物,在其氨基糖上产生羰基,与蛋白质氨基形成希夫碱,再用N aBH 4还原稳定[1—3]。
所得偶合物保留了一定的药物活性,体外对靶细胞显示出选择性毒性,但体内对延长荷瘤鼠的存活时间没有明显效果。
当偶合物的药 抗比较小时,较好地保留了抗体活性,但随着药物取代程度增加,抗体活性迅速下降。
142溴柔红霉素与单抗反应得到的偶合物(DM 2CH 2N H )2M A b 较好地保留了抗体的活性,体外对肿瘤细胞的杀伤作用较游离药物低,但明显显示了对肿瘤细胞的选择性毒性[4]。
二、药物通过小分子与单抗连接大部分药物2单抗偶合物都采用这种方法制备。
常用的小分子交联剂有戊二醛,顺乌头酸酐和N 2琥珀酰胺基232(22吡啶基二硫)丙酸[SPD P ]。
此外还有琥珀酸酐,马来酸酐,戊二酐,肼,寡肽等。
戊二醛和各种酸酐将药物分子中的氨基和蛋白质分子中的氨基连接起来,是同型双功能试剂;SPD P 连接的则是药物和单抗上的不同基团,称为异型双功能试剂。
11戊二醛法利用戊二醛在药物氨基和蛋白质氨基之间形成希夫碱,再用N aBH 4还原稳定。
所得偶合物较直接以希夫碱键相连接的偶合物药理活性强,但有不同程度的蛋白质分子间聚合,使抗体活性完全丧失[1]。
改进的戊二醛法[5]制备偶合物,很大程度地克服了上述缺点。
21顺乌头酸酐法621981年Shen和R yser[6]合作制备了柔红霉素2顺乌头酸2载体复合物,并证明免疫偶合物的作用机理是抗体与细胞表面抗原结合,内化入细胞并进入溶酶体,在溶酶体酸性条件下水解释放药物发挥杀细胞作用。
通常肿瘤部位pH值(平均614)较正常组织pH值(平均712)低[7],因此,在药物和抗体之间引入对酸敏感的键,使偶合物在体循环中保持稳定,到达靶部位后则释放游离药物发挥细胞毒作用,成为偶合物发展的一个方向。
顺乌头酸酐法制备的偶合物具有对中性条件稳定,在溶酶体酸性条件水解的性质,故在免疫偶合物的制备中得到广泛应用[4,7—8]。
31活性酯法药物氨基与酸酐,包括琥珀酸酐、枸缘酸酐、戊二酐、顺乌头酸酐[5—8]反应生成酰胺键,同时在药物分子上引入羧基,此羧基与N2羟基琥珀酰亚胺反应生成活性酯,再与单抗氨基进行亲核反应,所得偶合物比酸酐法得到的偶合物的药 抗比大,抗体活性保留好,但水溶液不稳定,易产生沉淀,药物活性下降较显著。
41SPD P法用SPD P将巯基引入蛋白质分子,再与药物衍生物反应制成单抗2药物偶合物。
优点是可以避免同种大分子的自身交联,因此在免疫偶合物及免疫毒素的制备中越来越受到重视。
51腙衍生物法腙键连接是继顺乌头酸酐法之后又一种制备酸敏感偶合物的方法。
SPD P先与肼(N H2N H2)、再与阿霉素作用生成阿霉素2腙衍生物(ADM2H zn);单抗与SPD P2D T T(二硫苏糖醇)反应,分子中引入巯基2SH,再与上述ADM2H zn反应制得偶合物[9]。
其作用途径同阿霉素2顺乌头酸2单克隆抗体(ADM2cis A co2 M A b)一样,因此它们体内抗肿瘤活性十分相似。
不同的是在保留抗体活性的前提下,ADM2 H zn2M A b的药 抗比大于ADM2cis A co2M A b,并且ADM2cis A co2M A b中30%ADM与M A b以非共价键结合,而ADM2H zn2M A b中游离药量少于总药量的5%。
61肽键连接由于偶合物最终到达细胞溶酶体,因此对溶酶体蛋白水解酶敏感的键可以构建有效的免疫偶合物。
M asquelier等[10]合成了多种柔红霉素(DM)的氨基酸和二肽衍生物,体外稳定性试验发现L eu2DM和A la2L eu2DM很容易被溶酶体酶水解释放DM。
之后,他们又制备了牛血清白蛋白与L eu2DM、A la2L eu2DM、L eu2 A la2L eu2DM及A la2L eu2A la2L eu2DM的偶合物,体外实验表明仅三肽连接的偶合物能被溶酶体酶溶解。
细胞毒试验结果:直接交联或以一个氨基酸相连的偶合物没有细胞毒性,以二肽相连的偶合物细胞毒性低于游离DM,而以三肽连接的偶合物细胞毒性远远大于游离药物,并提高了荷瘤鼠的长期存活率。
Kevin等[11]制备了类似的偶合物DM2 L eu2A la2M A b和DM2L eu2A la2L eu2A la2 M A b,结果A la2L eu2DM和A la2L eu2A la2L eu2 DM的细胞毒活性分别比游离药物下降100倍和250倍,它们与单抗的偶合物没有活性。
作者认为这种活性的丧失可能是由于单抗内化速度慢或抗原“隐蔽”导致抗体从细胞表面丢失造成的。
这方面的研究工作尚有待深入。
三、药物通过大分子载体与抗体相连以上论及的各种交联方法均属于直接交联法,它们共同的缺点是偶合物的药 抗比较小,以至在抗体允许的剂量下到达肿瘤部位的药物不能达到有效治疗浓度。
有些方法通过控制交联条件虽可得到较高的药 抗比,但偶合物的稳定性、尤其是抗体活性却迅速下降。
为了在保留抗体活性的前提下提高药物的交联量,人们在药物和抗体之间引入载体,即将较多的药物分子连结于聚合物大分子,再与单抗交联,这就是间接交联法。
间接交联法中主要载体有葡聚糖(D ex tran)、聚赖氨酸(po ly2L ysine)、聚谷氨酸(po ly2Glu tam ic A cid)、合成多肽、血清蛋白等。
它们与药物和抗体的交联方法不外乎上述已讨论过的各种方法,在此将不再赘述。
这里只论述一下各种大分子做载体的特点。
11葡聚糖(D ex tran)葡聚糖可用作代血浆,显然适于人体内应用,它是药物和酶的良好载体。
B ern stein等[12]试验了D exT210、D ex T240、D ex T2500(分子量分别为10kD,40kD和500kD),随着分子量增加,其载药量也增加:D ex T210的载药量为2—3m o l药物 m o l D ex,而D ex T2500的载药量为50m o l药 m o l D ex。
体内实验证明免疫偶合物中药 抗比为25时较为合适,D exT210作载体,药 抗比可达25:1,且易于分离,故常用D ex T210[2]。
但有实验表明分子量在40—70kD 之间的葡聚糖没有免疫原性[13]。
葡聚糖作载体最常用的方法是先将其氧化,再分别与药物氨基和抗体氨基反应生成希夫碱,最后用N aBH4还原稳定。
在氧化型葡聚糖与药物的混合液中,除其醛基与药物氨基形成希夫碱外,还发生以下反应[14]:与氨基及邻位羟基形成恶唑烷衍生物;与甲基酮生成醛缩合产生(缩醛);与芳香烃部分共价取代。
后两种产物不易水解,因此药物活性丧失。
恶唑烷衍生物不易还原,易水解,保留了药物的细胞毒活性作用。
希夫碱可水解,表现出细胞毒性,还原产生第二胺,结构稳定,避免了偶合物中药物在贮存及体内转运过程中解离,但细胞毒性下降。
B rich Z[15]考察了还原剂(氰硼氢化钠)对偶合物和药物的影响,证明还原使偶合物药理活性下降;非还原的A dr2PAD既保留了同游离药物相似的细胞毒性,同时对中性及弱碱性介质稳定,故认为制备偶合物时没有必要将希夫碱还原为仲胺。
葡聚糖作载体的另一种方法是用氯乙酸将其羧甲基化,再与水合肼反应,引入的酰肼基与柔红霉素侧链羰基形成腙键[14]。
该交联物体外细胞毒性及体内抗肿瘤活性均优于硼氢化钠或氰硼氢化钠还原的柔红霉素2氧化葡聚糖衍生物。
21聚谷氨酸(po lyglu tam ic acid,PGA)聚谷氨酸转运药物后,经体内蛋白水解酶水解生成无害的氨基酸。
此外,分子中的游离羧基使它具有聚阴离子特点,一些聚阴离子与化疗试剂表现出协同作用,并降低其毒性。
这是聚谷氨酸用作单抗2药物交联物中介载体的一大优点。
我们对六种规格的聚谷氨酸,即分子量分别为14,300、34,000、57,000的L2聚谷氨酸和分子量为14,000、31,400、70,200的D2聚谷氨酸进行了体外细胞毒实验,发现在作载体的浓度范围内,各种聚谷氨酸对细胞的生长都没有明显影响,并且它们之间没有显著差异。
应用聚谷氨酸制备免疫偶合物始于1975年[12]。
用腙衍生物法制备柔红霉素2L2聚谷氨酸2抗体偶合物(DM2PGA2Ig)[16],偶合物中药物通过酰胺键与L2聚谷氨酸连接,但偶合物的体内外抗肿瘤活性较游离DM、Ig、DM2PGA和DM2PGA2Ig均强,与药物直接经酰胺键连接于抗体导致失活是不同的。
已经证明柔红霉素氨基糖上的氨基与小分子化合物交联不会引起活性的较大损失[17],因此推测DM2PL GA2Ig 的作用机理是PGA在溶酶体内降解,生成柔红霉素的低分子量活性衍生物而发挥杀细胞作用。
31聚赖氨酸(Po lylysine)聚赖氨酸本身具有细胞毒作用,并且随着分子量和浓度的增加,细胞毒性迅速增强,其毒性作用机理已有过详尽的报道[18]。
由于D2聚赖氨酸不能被降解,所以通常用L2聚赖氨酸作药物载体,其优点是:(1)对某些癌细胞具有亲和性;(2)可以通过细胞内吞作用进入细胞;(3)在细胞内易于被胰酶样的蛋白酶降解。