清洁验证

Байду номын сангаас 设备清洗规程需要说明


说明清洁工艺参数，例如清洁时间，温度，压力和清洁剂浓 度等。 设备清洁时的拆卸或重新装配程序。 说明清洁方式，例如：在线清洗CIP，外用设备清洗COP， 使用的溶剂或洗涤剂，清洁过程等。 清洁程序应说明清洁有效期，可通过清洁验证中微生物检测 来确定。 生产完成到清洗开始之间可等待的时间应确定，可在清洁验 证过程中确定（检查生产工序结束至清洗开始的时间长短， 这对于外用剂、悬浮剂和原料药的生产尤为重要。因为残留 物质干燥后，会直接影响清洗的效果），并应在三批清洁验 证中重复进行。
清洁验证范围



欧盟GMP附录-15 ������ 通常只有接触产品设备表面的清洁规程需要验证。 ������ 非接触产品部分也应考虑（扎盖）。 ������ 应验证设备使用与清洁的间隔时间，以及已清洁设备可 保留的时间，并通过验证确定清洁的间隔时间和清洁方法。 WHO：通常只对设备和产品的接触表面的清洁程序进行验 证。同样要考虑与产品或与工艺材料可能的非接触部分。 对于那些难清除的产品，其设备是很难清洁，或者对于那些 有着高安全风险，在清洁后不可能达到要求的清洁限度的产 品，就应当使用专用设备。
清洁验证
引用指南
Q7A：第十二部分 验证 12.7 清洗验证 PIC/S和EU GMP的验证指南 7 清洗验证 FDA清洗验证检查指南 药品生产验证指南（2003） 中药生产验证指南 第一篇 第五章 中药生产 清洁验证 API工厂清洗验证方面指导 APIC 2000.12
ICH
辅料组成 单组份产品：组份= 参照物 多种成份：溶解度最差的成份可作为清洁参 照物
制定验证方案
注意： ������ 原料药生产过程可能会有部分反应物和不必要 的副产品，它们可能从未在化学上鉴别过，在确立 残留物限度时，只集中注意主要反应物是不够的， 因为其他的化学反应产物可能更难清除。 ������ 如果主药是高活性的，那么残留物中的主药应 予以定量；如果对清洁剂的残留有要求，则清洁剂 也应考虑；如果不需要明确某组份，则可以以残留 物的整体作为被测物。
背景


消胆胺树脂的回收事件：1988年 ������ 用来生产该产品的化学原料药受到来自生产农业杀虫剂 的中间体及其降解产物的污染。这次的交叉污染被认为是由 于重新使用回收溶剂造成的。回收溶剂被污染是因为对重新 使用溶剂桶控制不利。溶剂桶曾用于储存杀虫剂生产过程中 的回收溶剂，然后又被用于储存消胆胺生产过程中使用的回 收溶剂。该公司对这些溶剂桶缺乏控制，对桶装溶剂未作充 分检验并且未对溶剂桶采取有效的清洁程序处理。被这种杀 虫剂污染的原料药有些被送至其他地方由另外的工厂来制成 成品，这就导致了该厂用于流化干燥设备的袋子被杀虫剂污 染，并且依次导致了在该厂生产的各批产品的交叉污染，而 那里原本是不生产任何杀虫剂的
合理的，能够实现并能通过适当的方法检验 的限度标准。 标准通常由企业自己确定（见FDA资料）
清洁合格标准
“FDA不打算为清洁验证设定一个通用方法或
限度标准。那是不切实际的，因为原料和制 剂生产企业使用的设备和生产的产品千差万 别，确立残留物限度不仅必须对所有有关物 质有足够的了解，而且所定的限度必须是现 实的、能达到和可被验证的。”
FDA清洗验证的要求通则
建立书面标准操作程序（SOP）
其中必须详细规定设备各部件的清洗过 程。若同一产品、不同批号的清洗使用一种 方法，而更换品种时使用另一种清洗方法， 应在书面规程中说明清洗方法的不同之处。 同样，若水溶性残留物质与非水溶性残留物 质的清洗方法不同，则书面规程中也应对两 种方法进行说明，必须明确规定在什么情况 下执行哪一种清洗方法。
制定清洁规程
清洁规程的要点
系统拆卸 2 预清洁 3 清洁剂，浓度，溶液量，水质量 4 时间、温度和频次；流速，压力。 5 消毒（消毒剂浓度、消毒方法、消毒剂用 量）
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制定清洁规程
清洁规程的要点
装配：按说明书、示意图要求装配 7 干燥：明确方式和参数 8 检查：符合设定标准，包括目检 9 贮存：保持设备及系统清洁完好状态的方 法，如倒置、放在层流罩下、在线灭菌、规 定存放时间。 10清洁工具的清洁
培训操作人员
应对操作人员进行培训、考核、培训记录
制定验证方案
验证方案的关键点
选定清洁的参照物（最难清洁的物质） 2 最难清洁部位和最难取样部位 3 残留物允许限度和相应的检测方法 （合格标准和检测方法）
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制定验证方案
确定最难清洁的物质（参照物）
药品一般由活性成份+
清洁验证的目的与定义
为什么要进行清洁验证？
确立可靠的清洁方法和程序，以防止药 品在生产过程中受到污染和交叉污染。 什么叫清洁验证？ 清洁验证是一个需要具有完备证明文件 的过程，证明制药行业生产设备的清洁是有 效的和一致的。
清洁验证的必要性
符合GMP要求
������
降低药物交叉污染及微生物污染的风险 ������ 保证用药安全 ������ 延长系统或设备的使用寿命 ������ 提高企业经济效益 不得采用“化验至合格”代替清洁验证 不能用模拟物代替特别有毒有害物质

FDA清洗验证的要求通则
应该使用没有球阀的卫生型管道系统。若使
用了非卫生型的球阀（这在原料药生产中很 普遍），清洗就会十分困难。清洗操作人员 必须对这种问题有所认识，必须经过特殊培 训，从而能够正确清洗系统和阀门。 检查生产工序结束至清洗开始的时间长短， 这对于外用剂、悬浮剂和原料药的生产尤为 重要。因为残留物质干燥后，会直接影响清 洗的效果。
FDA清洗验证的要求通则
化学原料药生产中产生柏油状或粘胶状残留
物质的某些生产工序，可考虑使用专用设备。 流化床干燥器物料袋也是一种难以清洗的设 备，通常也只用于一种产品的生产。清洗过 程本身产生的所有残留物质（洗涤剂、溶媒、 等）也必须从设备中除去。 3206 原料药生产中难以清洁的特定类型的设 备可专用于特定的中间产品、原料药的生产 或贮存。
拟定清洁方式--清洁的定义
从设备表面去除可见及不可见物质的过程：
������ ������ ������ ������ ������ ������
活性成分及其降解产物 辅料 清洁剂 微生物 润滑剂 设备运行过程中产生的微粒等
拟定清洁方式—良好清洁的重要性
降低交叉污染的风险 ������ 使得产品受污染报废的可能性最小 ������ 患者的负面效应可能性最小 ������ 降低产品投诉的发生率 ������ 降低监管部门或其他机构检查不合格的 风险 ������ 延长设备的使用寿命
FDA清洗验证的要求通则
必须建立书面的清洗方法验证通则
清洗方法验证通则要规定执行验证的负责人、
批准验证工作的负责人、验证标准（合格标 准）、再验证时间 制订专一特定的书面验证计划 记录结果 最终的验证报告
FDA清洗验证的要求通则
理想地说，一个设备部件或一个系统只有一种清洗 方法，但这还取决于生产的品种，以及同一品种不 同批号之间、或不同品种之间是否需要清洗。若该 清洗方法只用于同一品种不同批号（或同一种中间 体的不同批号），则只需要达到“目视清洁”的标 准即可，这种批与批之间的清洗不需要验证。 PIC/S 7.3.3 通常来说，如果是同一产品的连续生 产，则不需要每批生产之后都要进行一次清洗，则 可确定一定的时间间隔和清洗方法。

拟定清洁方式--重点关注
降低污染方面有特殊的要求：
������ ������ ������
微生物 颗粒物质 热原（内毒素）
拟定清洁方式--选定清洁方法


手工清洗 由操作人员拆、擦洗或用高压水枪清洗 PIC/S 7.3.9 人工清洗应当要比在线清洗系统（CIP system）更多的进行重评估。 7.5.2 由于其固有的不确定性，对人工清洗程序进 行验证是很困难的。因此，应定期检查参与人工清洗程序的 员工。������ 自动清洗 由自动控制进行冲洗的清洗，有的带干燥功能 半自动清洗------可验证性概念 以上两种方式相结合的清洗过程
FDA清洗验证的要求通则
无论是否使用现场在线清洗装置，都应考虑检查设 备清洗中的微生物菌情况。这需要很多预防措施， 而不是在染菌之后再除菌。应有证据证明：设备的 日常清洗和贮存不会繁殖微生物菌。如，设备贮存 之前应进行干燥，清洗后的积水绝不能遗留在设备 中。 应注意检查清洗过程和贮备过程对微生物菌的控制 程度，从而保证在后续的消毒过程中能够达到无菌 规定要求。从无菌生产中热原控制要求方面而言， 这一点也十分重要。因为设备消毒无法使大量热原 灭活或除去大量热原。
1.
清洁合格标准个人观点
最高日计量的1/1000是最低要求，这个必须
满足。 在满足上面的条件下，如果10ppm的限度 更低，并且分析测定方法能够满足，就执行 10ppm。 如果你的分析方法检测限度太高，不能检 测出1/1000，那么，分析方法必须改进使这 个最低标准得到满足的！！！
清洁合格标准
清洁合格标准
也就是说：
企业应当根据其生产设备和产品的实际情况，
制定科学合理的，能实现并能通过适当的方 法检验的限度标准。 从保证用药安全出发，由企业自确定合格标 准
清洁合格标准
目前制药业普遍接受的化学残留限度标准：
分析检测浓度：10 ppm (1/1000 000) 2. 生物活性的限度：正常治疗剂量的1/1000 3.微粒浓度：以目检为依据的限度，如不得 有可见的残留物。（4 ug/ cm2的结果是可接 受，WHO）；

清洁验证步骤
开发阶段：选定清洁方法，制定清洁规程 2 方案准备阶段：制定验证方案（参照物、 取样点、合格标准、取样方法和检验方法） 3 方案实施阶段：实施验证，获取数据，评 价并得出结论 4 监控及再验证阶段
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开发阶段
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������ ������
拟定清洁方式 制定清洁规程 培训操作人员
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设备清洗规程需要说明
产品配方与生产工艺必须经过评估，确定需清洁的 残留物。 生产过程中所有设备都需被评估并标示出每个设备 需清洗的残留物。 当多种产品的生产使用同一设备时，应确定最难去 除的组分。 说明设备组成的材质，特别是与产品接触的部分。 说明设备的结构，列出取样点及取样方法，可用图 示表示。
分析检测浓度：10
ppm (1/1000 000) ������ 含义：上一批产品的残留质全部溶解到 下一批产品中所致的浓度不得高于10ppm ������ 合理性：一般分析方法能检测，非高活 性产品足够安全，适用于液体制剂、原料药， 此定义淋洗水中残留物浓度10ppm
拟定清洁方式—清洁剂的选择
������
清洁剂的选择应当有文件支持，并由质 量部门批准通过，有科学的依据，例如； ������ 被去除材料的溶解性 ������ 设备的设计和构造，要清洁处的表面材 料 ������ 清洁剂的安全性 ������ 容易去除和检查 ������ 产品性质 ������ 清洁剂和冲洗溶液的最低温度和使用量

制定验证方案
最难清洁的部位：
������
死角 ������ 清洁剂不易接触到的部位 ������ 压力小、流速很低的部位 ������ 管径变化处 ������ 容易吸附残留物的部位 注意点：取样点应包括最难清洁部位
制定验证方案
确定合格标准（残留量限度）
根据生产设备和产品的实际情况，制定科学
PIC/S
清洗剂 7.9.1 应当要对清洗程序去除清洗剂的能力进 行评估。需规定清洗后清洗剂含量的合格限 度。理想的是没有残留检出。在进行清洗程 序验证时，还要考虑清洗剂分解的可能性。
7.9
制定清洁规程
制定SOP
-- 验证的先决条件 参照设备说明书制定详细的规程，规定每一 台设备的清洁程序，保证每个操作人员都能 以可重复的方式对其清洗，并获得相同的清 洁效果。