抗生素发酵生产工艺.pptx

微生物合成抗生素
发酵——适宜的培养基、碳源 、氮源 、无机 盐（微量元素）、前体、消沫剂；流加碳源 和氮源、流加氨水调节PH、好氧培养:通入无 菌氧气
下游：提取 预处理 过滤
进一步提取（萃取、离子交换、沉淀法、吸附
法等）
结晶干燥
纯品
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抗生素概述
2 青霉素的发酵生产工艺
3 链霉素的发酵生产工艺（略）
发酵条件下的生长过程
v在规定时间取样，显微镜观察7个时期的形态 变化，控制发酵。 v1－4期为菌丝生长期，3期的菌体为适宜种子 。 v4－5期为生产期，生产能力最强，通过工艺措 施，延长此期，获得高产。 v第6期到来之前结束发酵。
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青霉素的研究
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青霉素生产菌的特性
3
青霉素发酵工艺过程
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青霉菌分离纯化工艺过程
Ø第1期：分生孢子萌发，具有小泡。 Ø第2期：菌丝繁殖，嗜碱性，类脂肪小颗粒。 Ø第3期：脂肪包涵体，储藏物，嗜碱性很强。 Ø第4期：空泡，嗜碱性减弱，开始产生抗生素。 Ø第5期：大空泡，中性染色大颗粒，脂肪体消失，青霉素 产量最高。 Ø第6期：个别细胞自溶，胞内无颗粒，释放氨，pH上升。 Ø第7期：菌丝完全自溶，仅有空细胞壁。
青霉素，链霉素 氯霉素，磷霉素 Βιβλιοθήκη Baidu苄青霉素，头孢菌素
1 抗生素的定义与命名
2
抗生素的分类
3
抗生素的化学结构
4 抗生素生产的技术需求
分为9类，化学结构决定了理化性质、作用机制及其疗效
1 抗生素的定义与命名
2
抗生素的分类
3
抗生素的化学结构
4 抗生素生产的技术需求
工业化生产途径
微生物发酵
化学全合成
青霉素生产工艺流程
琼脂斜面
米孢子
种子罐
发酵罐
干燥
结晶
脱色
萃取
过滤
工业盐成品
发酵工艺过程
1、生产孢子制备 •斜面孢子：将砂土保藏的孢子用甘油、葡萄糖 、蛋白胨组成的斜面固体培养基活化再传斜面 进行培养 •米孢子：接入到优质小米或大米固体培养基上 ，生长7天（25℃，相对湿度50%） 注意：每批孢子必需进行严格摇瓶试验，测定 效价及杂菌情况。
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青霉素的研究
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青霉素生产菌的特性
3
青霉素发酵工艺过程
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青霉菌分离纯化工艺过程
青 是发现最早、最卓越的一种β-内酰胺类抗生素，其内酰胺环是 霉素 重要的抗菌活性结构。青霉素是抗生素工业的首要产品，中国 为青霉素生产大国，青霉素的产量已占世界产量的近70%。
作用机理
主要作用于细胞壁的肽多糖合成的第三阶段。 线性肽多糖在转肽酶的催化下进行交联，肽 多糖链之间每两条肽链结合时均释放出一个 D-丙氨酸。青霉素与肽多糖的D-丙胺酰-D-丙 氨酸二肽相似，竞争性与转肽酶结合，是转 肽酶不能催化多肽链之间的交联，从而起到 抑菌的作用。因此，青霉素对生长中的细胞 有效，对静止细胞无效。
1 抗生素的定义与命名
2
抗生素的分类
3
抗生素的化学结构
4 抗生素生产的技术需求
生物来源 作用机理 作用对象
类别
放线菌：链霉菌 真菌：青霉菌 细菌：多黏杆菌
抑制细胞壁合成 影响细胞膜的功能 抑制蛋白质的合成
广谱抗菌 抗革兰阳性菌
抗真菌
抗生素举例
链霉菌 青霉菌 多粘菌素
青霉素 多烯类抗生素
四环素
氨苄青霉素 青霉素
即生物合成途径， 目前大多数抗生素品
种采用发酵生产 工艺，其特点是 成本较低，周期较长
结构相对简单的 抗生素可采用此途径 如氯霉素和磷霉素
化学半合成
利用化学方法修饰 改良生物合成的抗 生素，扩大抗菌谱 提高疗效和降低毒 副作用等，获得新 抗生素，如半合成 青霉素、半合成头
孢菌素等
上游：菌种保存、选育、孢子及种子制备
抗生素是微生物、植物和动物产生 的（或化学合成获得的），能够在 低微浓度下有选择地抑制或杀灭它 种生物的有机物质。
命名原则
根据来源生 物的属名。 如，来源于 青霉菌的抗 生素为青霉 素；
根据化学结构和 性质。如，具有 四环素结构的一 类化学物质为四 环素类抗生素。
以一些习惯性俗 名、发现的地名 等命名。如，正 定霉素、井冈霉 素、金霉素和土 霉素等；
霉素。其中主要是青霉素G。
❖青霉素是有机酸，易溶于醇、酸、醚、酯类。青霉素 在水中溶解度很小，而且很快失去活性。 ❖青霉素G的pK值为2.76，能与无机或有机碱成盐。 ❖青霉素盐极易溶于水，几乎不溶于乙醚、氯仿、乙酸 戊酯等，易溶于低级醇，略溶于乙醇、丁醇、乙酸乙酯 等，而水的存在会加速溶解。 ❖青霉素盐的稳定性与含水量和纯度相关，干燥纯品很 稳定，对热也很稳定，可进行干热灭菌。 ❖但在水中很不稳定，随温度和PH影响很大，低温下稳 定，而高温下易失活。一般在PH5~7时较稳定，PH在 6~6.5最稳定。 ❖青霉素遇酸、碱和金属离子都很不稳定，发生开环、 重排和降解等反应，内酯胺环破坏后，青霉素失去活性。 ❖青霉素G类盐的理化性质交表（书P172）
放线菌酮
生物合成途径
应用领域 生产工艺
类别
氨基酸或肽类衍生物 糖苷类衍生物
乙酸或丙酸衍生物
人用抗生素 农用抗生素 食品保藏、物品防腐和霉变
微生物发酵（生物合成） 化学全合成 半合成
抗生素举例
青霉素，环丝氨酸 链霉素，红霉素 四环素，灰黄霉素
头孢霉素，羧苄青霉素 井冈霉素，春雷霉素 金霉素，放线菌酮
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青霉素的研究
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青霉素生产菌的特性
3
青霉素发酵工艺过程
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青霉菌分离纯化工艺过程
青霉素生产菌的特性
生物学特性： Ø产黄青霉按孢子形态分为：绿色孢子和黄色孢 子 Ø深层培养菌丝形态：球状和丝状两种 Ø生产上采用绿色丝状菌株 Ø菌落：平坦或皱褶，圆形 Ø青霉穗:分生孢子，排列呈链状，似毛笔
发酵条件下的生长过程
（1）临床抗感染治疗：大多数革 兰氏阳性菌和某些革兰氏阴性细 菌及螺旋体等。毒性小，但需要 皮试。 （2）各种半合成抗生素的原料： 氨苄青霉素，磺苄青霉素，乙氧 萘青霉素头孢菌素母核。
分子结构及其衍生物
青霉素可看成是6-氨基青霉烷酸（6-aminopenicillanic 6APA）苯乙酰衍生物。侧链基团不同，形成不同的青
抗生素发酵生产工艺
09级生工一第（三）组
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抗生素概述
2 青霉素的发酵生产工艺
3 链霉素的发酵生产工艺（略）
1 抗生素的定义与命名
2
抗生素的分类
3
抗生素的化学结构
4 抗生素生产的技术需求
早期定义
抗生素是一种微生物产生的，能 抑制或干扰其他微生物生长，甚 至杀死它种微生物的一种化学物 质。
现代定义