第九章天然产物全合成简介

Selected landmark total syntheses of natural products from 1901-1939.
Selected syntheses by the Woodward Group (1944 － 1981).
Selected syntheses by the Corey Group (1961 －1999).
TESO COCl2 CH2Cl2, Py, EtOH TBSO 75 % O OCO2Et
N LDA THF TBSO Davis Reagent O S O2
TESO OCO2Et O OH 85 %
NaAlH2(OCH2CH2OCH3)2 (Red Al) toluene Global reduction COCl2 CH2Cl2, Py TBSO
TESO O O OH 97 % O
TESO
DMSO, (COCl)2 Et3N Swern oxidation
TESO
O
TBSO
O O 95 %
O
LiTMP THF TBSO Li N
O OH O O 90 %
TOTAL SYNTHESIS OF (-)-TAXOL (Holton)
TESO SmI2 THF, rt, 4 h TBSO O OH O
C-ring formation about 20 steps
TBSO O
OH
A, B-ring formation 6 steps
O
12 steps
OH 12 steps O (+)-belta-patchoulene 9%
t-BuLi hexane, reflux, 5 h OH
(-)-borneol
在1993年底和1994年初，在相隔约6个星期的时间里，两 个研究小组分别Ⅱ报道了他们备自完成的全合成工作。 他们分别是： 美国佛罗里达州立大学的化学教授Holton领导的研究组 和美国加州Scnpps研究所的化学家NicoIaou领导的研究组 虽然目前这两条合成路线均不能成为商品化需要的途径, 但是他们的开创性工作为研究者们获得更多的高效、低 毒的类似物提供了可能。 同时由于紫杉醇本身结构的复杂性和特殊性，它的生合 成无疑是有机合成界的一件值得称道的事件。
曼地亚红豆杉（ 曼地亚红豆杉（T.xmcdia）是美国加拿大等国于 年代末 ）是美国加拿大等国于80年代末 期选择出的目前全世界生长最快、 期选择出的目前全世界生长最快、紫杉醇含量最高的红豆杉杂 交品种。它的生长速度及生物量是其它红豆杉品种的3-5倍 交品种。它的生长速度及生物量是其它红豆杉品种的 倍，紫 杉醇含量是其他品种的4-10倍。 杉醇含量是其他品种的 倍 曼地亚红豆杉是一种杂交品种，对环境适应性强，对病虫害 曼地亚红豆杉是一种杂交品种，对环境适应性强， 抗性强，易于栽培，具有其他品种不可比拟的优势。 抗性强，易于栽培，具有其他品种不可比拟的优势。
红豆杉：全世界有11种 中国境内分布有4 在中国， 红豆杉：全世界有11种，中国境内分布有4种。在中国， 11 80％的红豆杉集中在云南， 80％的红豆杉集中在云南，而且云南红豆杉的紫杉醇含 量最高。 年到2001年，将近 年时间，云南红豆 年时间， 量最高。从1994年到 年到 年 将近10年时间 杉遭到了毁灭性的破坏，分布在滇西横断山区中的300多 杉遭到了毁灭性的破坏，分布在滇西横断山区中的 多 万棵红豆杉，绝大部分被剥了皮，现正在慢慢死去。 万棵红豆杉，绝大部分被剥了皮，现正在慢慢死去。 今年4月，云南省森林公安局曾组织一个调查组到丽江、 今年 月 云南省森林公安局曾组织一个调查组到丽江、 迪庆的原始林区抽样调查， 得出的结论是92.5％ 的红豆 迪庆的原始林区抽样调查 ， 得出的结论是 ％ 杉林木被伐被剥皮。千山万壑中， 杉林木被伐被剥皮 。 千山万壑中 ， 无皮死亡的红豆杉树 叶依然未落（ 红豆杉有个特点， 叶依然未落 （ 红豆杉有个特点 ， 死后一两年内树叶不 金黄金黄的，在风中凄然抖动， 掉 ） ， 金黄金黄的 ， 在风中凄然抖动 ， 在原始林中像夜 空中的繁星一样数不胜数，触目惊心。 空中的繁星一样数不胜数，触目惊心。 据了解，由于毁灭性的破坏， 据了解，由于毁灭性的破坏，红豆杉在云南境内已濒临 灭绝。 灭绝。
Silica gel Ethane, rt, TBSO TESO O O O 15 % trans , 77 % cis
N LiTMP
THF Davis Reagent TBSO
TESO O
H OH O 88 % O Red Al THF, 15% NaOH TBSO
TESO O H OH O
S O O2
第九章 天然产物全合成简介 Total Synthesis of Natural Compounds
一、一些概念： 合成砌块（building block）是在合成设计的值得关 注的概念，高楼大厦可以用一砖一瓦建起，但也可 以有效地利用各种各样地砌块、预制件进行组装。 将复杂分子地合成看成是一项建筑工程，同样可以 从最简单地原料一步一般地进行合成，也可以从已 经具有一定官能团的多种原子构成的分子单元进行 拼接，这种分子单元就称为分子砌块。
O O O OH
O N H
O O OH
B A
H OH OBz O O
C D O
(-)-Taxol
Holton小组的合成：
TBSO OR1
(-)-Taxol
D-ring formation final functionalization about 20 steps
TBSO O O O H O
TBSO
TESO LDA THF TBSO O Dieckmann cyclization O 93 % O H OH OH
TESO O THF, p-TSOH TBSO O O 100 %
TESO PPTs THF OH
OMOP
CO2Me
H O OH
CO2Me
TESO
OMOP
TESO BnOCH2Cl Bu4NI, (iPr)2NEt
中国生产的紫杉醇（ 以上， 中国生产的紫杉醇（TAXOL）含量都在 ）含量都在98%以上，在国 以上 外每克紫杉醇被制成33克针剂 每支含紫杉醇大约30毫升 克针剂， 毫升， 外每克紫杉醇被制成 克针剂，每支含紫杉醇大约 毫升， 反销我国大约每支2500元/支 人民币。也就是说我国的癌 反销我国大约每支 元 支 人民币。 症病人，每使用一克进口紫杉醇相当于付出了82500元人 症病人，每使用一克进口紫杉醇相当于付出了 元人 民币，是黄金价格的600多倍。 多倍。 民币，是黄金价格的 多倍 提取1克纯品紫杉醇（180美金，1500元人民币）， 美金， 元人民币）， 提取 克纯品紫杉醇（ 克纯品紫杉醇 美金 元人民币 克半成品， 公斤)红豆杉树皮 需100克半成品，需100,000克(100公斤 红豆杉树皮 克半成品 克 公斤 元人民币， 元人民币） （100元人民币，每公斤 元人民币） 元人民币 每公斤1元人民币
被剥去树皮的红豆衫
红豆杉的根、茎、叶、皮及种子中含有一种高效的 红豆杉的根、 抗癌活性物质紫杉醇 经临床研究试验证明，能治疗多种癌症， 卵巢癌 经临床研究试验证明，能治疗多种癌症，如卵巢癌, 乳腺癌,肺癌 黑素瘤等， 肺癌,黑素瘤等 乳腺癌 肺癌 黑素瘤等，是国际公认的一种高效广谱 抗癌药物。因现有资源极其稀少，所以红豆杉中提 抗癌药物。因现有资源极其稀少， 取的紫杉醇相当昂贵。 取的紫杉醇相当昂贵。 美国1992年FDA批准上市 年 美国 批准上市 中国1995年颁发新药证书 中国 年颁发新药证书 紫杉醇存在树皮中的含量平均为0.015%, 提取机率为 紫杉醇存在树皮中的含量平均为 0.01%, 据估计 从100年的红豆杉树皮中大约提取 据估计, 年的红豆杉树皮中大约提取 300mg紫杉醇 仅够癌症患者一次用药的剂量 紫杉醇, 紫杉醇 仅够癌症患者一次用药的剂量.
脯氨酸（proline） 合成 Ipalbidine
Holton等合成taxol时，采用（－）－龙脑 （（－）－bornel）作起始原料构建目标分子的A环和B环。
复杂有机分于合成
目的及设计策略基本点: 美国俄勒冈大学的Boeketheide 曾对合成设计提出两个基 本观点： ①设计的合成路线要有效、短，要包含有新奇的化学问题 或已知化学的新应用 ②可提供相当量的最终产物．在竞争性的合成中，谁能第 一个走通路线是很重要的． 但现在来讲仅仅做到这一点是不够的。 日本名古屋大学后藤俊夫(T Goto)则认为天然产物全合成 具有四个目的： ①确定结构； ②提供样品(天然来源有限时)； ③合成衍生物； ④发展新反应和新的理论
OH
88 %
CO2CH3 O 1) O3 CH2Cl2, Et3N P(OMe)3 2) KMnO4 KH2PO4, t-BuOH 3) CH2N2, Et2O TESO O H O O O 93 % O
TESO COCl2 CH2Cl2, Py TBSO O O 100 % O H
O
TBSO
TOTAL SYNTHESIS OF (-)-TAXOL (Holton)
OBOM
KSPh, PhSH DMF TBSO O O O 92 % H O
一般策略
A B C 线型合成 TM
A C B TM D F E 汇聚型合成
合成时间短，收率高
20世纪90年代以来，有机合成化学在不对称合成等领 域取得了长足的进展，复杂天然产物的合成因此成为 一个空前活跃的领域. 目标分子的特异性结构和生物学意义成为化学家选择 目标分子的两个主要基点。 合成方法学和合成策略在其中表现得多姿多彩，献给 人们以艺术般的享受。
过氧叔丁醇
TBHP, Ti(OPri)4 CH2Cl2, 2 h
O OH 98 %
BF3 OEt2, CF3SO3H CH2Cl2, -80 C, 22 h
o
OH OH 93 %
TESO
三乙基氯硅烷
TESCl, DMAP, Et3N CH2Cl2, r.t., 1.75 h OH OTES
TBHP, Ti(OPri)4 Me2S HO O
TESO TBSOTf Py, TBSO 93 % O
选择性保护、环氧化，骨架重排 Tert-butyldimethylsilyl triflate
TOTAL SYNTHESIS OF (-)-TAXOL (Holton)
TESO BrMgN(Pri)2, THF, rt, O TBSO CHO OH
合成砌块是一种合成原料，但却是一种较为复 杂的多官能团的原料或试剂。 恰当地利用合成砌块和设计创造一些新砌块， 将提高合成设计水平，简化、改进合成工作。
手性元(chircon)手性目标分子反合成切断时，在注意尽可 能不影响手性中心地情况下，可得到带手性地合成元， 简称手性元（chiral synthon- chircon）。其实手性元也是 一种合成砌块，是光学纯的合成砌块。 手性元可以用不对称合成得到，通常还可以用天然地手 性化合物制备，主要来源于三类原料：氨基酸，萜类和 糖类以及一些天然地羟基酸等。
紫杉醇
O O O OH
O N H OH
O O O7H51NO14 Exact Mass: 853.33 Mol. Wt.: 853.91 C, 66.11; H, 6.02; N, 1.64; O, 26.23
天然来源 ：红豆衫 红豆杉又称紫杉、赤柏松， 红豆杉又称紫杉、赤柏松，是属于第四冰期遗留下来的 古老树种，至今已有250万年的历史，由于它散生于林 万年的历史， 古老树种，至今已有 万年的历史 生长极为缓慢，再生能力较差，繁殖困难， 中，生长极为缓慢，再生能力较差，繁殖困难，因此现 已濒临灭绝，被世界许多国家列为一级保护树种。 已濒临灭绝，被世界许多国家列为一级保护树种。 也是我国的一级保护树种。 也是我国的一级保护树种。 常绿灌木，树型矮小，枝平展，小枝不规则互生，稠密， 常绿灌木，树型矮小，枝平展，小枝不规则互生，稠密， 果实呈杯状红色，浅根性，侧根发达、寿命极长. 果实呈杯状红色，浅根性，侧根发达、寿命极长