第四章 多剂量给药课件稳定性

KNO3饱和溶液 （相对湿度92.5％）
P279项目+吸湿量
（三） 强光照射实验
供试品开口放置在光照仪器内， 于照度为（4500500）lx的条件下， 放置10天，于第5、10天取样，考察
279页项目和外观变化。
lux 拉克斯
二、 加速试验
常规试验（供试品三批，按市售包装） 恒温：40 2℃ 恒湿：RH 75 % 5% 每月取样分析
药物制剂的稳定性
南京医科大学药学院 药剂教研室
第十二章 药物制剂的稳定性
第一节 概述 第二节 药物稳定性的化学动力学基础 第三节 制剂中药物的化学降解途径 第四节 影响药物制剂降解的因素
及稳定化方法 第六节 药物稳定性试验方法
第一节 概 述
意义和任务
药物与药物制剂的稳定性是指在一定期限内（即 有效期），药品或制剂保持与生产时相同的质 量和特性。
（一）水解反应 酯类，酰胺类
（二）氧化反应（自由基） 酚类，烯醇类
（三）其它 异构化，聚合，脱羧
（一） 水解反应
易水解药物:酯类、酰胺类 酯类（包括内酯）
盐酸普鲁卡因、乙酰水杨酸 酯类水解产生酸性物质，
灭菌后pH下降，有水解
（一） 水解反应
酰胺类（包括内酰胺） 氯霉素、青霉素类、头抱菌素类
级数
微分式
第一节 概述
0
dC dt
=K
积分式 C=-Kt+C0
1
dC dt
= KC
lgC=
Kt 2.303
lgC0
2
–
dC dt
= KC
2
1
c
=Kt
1
c0
级
t0.9
t0.5
是否与
数 （有效期） （半衰期） C0有关
0
0.1 C0
K
C0
有关
2K
0.1054
1
K
0.693 K
无关
第三节 化学降解主要途径
外界因素（环境） 温度、光线、空气、湿度与水分、 金属离子、包装材料等
一、处方因素的影响及解决方法
（一）pH值的影响 水解反应，极易受H+ 或OH- 的催化， 反应速度常数为
k = k0 + kH+ [H+] + kOH- [OH-] pH低时有 lgk = lgkH+ pH pH高时有 lgk = lgkOH- + lgkw + pH
（一） pH值的影响
pH速度图 ，最稳定pHm ：
lgk
pHm
pH
（一） pH值的影响
pH调节剂：
稳定性、溶解度、药效 盐酸或氢氧化钠；
与药物性质相似的酸或碱： 氨茶碱---乙二胺； 马来酸麦角新碱---马来酸
（二）广义酸碱催化的影响
常用的缓冲剂如磷酸盐、醋酸盐、硼 酸盐、枸橼酸盐及其相应的酸均为广 义酸碱。
三、药物制剂稳定化的其他方法
改进剂型及生产工艺 制成固体制剂(青霉素----粉针) 制成微囊或包合物(维生素A----微囊； 薄荷油----包合物) 直接压片或包衣
三、药物制剂稳定化的其他方法
制成难溶性盐 青霉素G钾盐--普鲁卡因青霉素G (1:250)
改善包装
第五节 固体药物制剂稳定性的特点 及降解动力学
（一）温度
温度，反应速度
T=10℃，反应速度加快2--4倍
Arrhenius 公式： K=Ae–E/RT
K：反应速度常数 A：频率因子 E：活化能 R：气体常数 T：绝对温度
（二） 光线
波长越短，能量越大，紫外线 药物（光敏物质）光 氧化（光化降解）
（photodegradation）
2％的降压药硝普钠可耐受115℃热压灭菌， 0.05％的硝普钠葡萄糖注射液，
阳光下10分钟分解13.5％， 室内光线下，半衰期为4小时。
（三） 空气（氧气）
溶液中、容器中（氧化药物）
（1）排除氧气 溶液中：煮沸（100℃水中不含氧气）
惰性气体饱和溶液 容器中：充惰性气体（CO2、N2）
抽真空
（三） 空 气
（2）加入抗氧剂 （强还原剂、链反应阻断剂）
水溶性：亚硫酸盐、焦亚硫酸盐、 硫代硫酸钠、半胱氨酸等
油溶性：叔丁基对羟基茴香醚（BHA）、 二丁甲苯酚（BHT）、生育酚等
注意适用条件
（三） 空 气
（2）加入抗氧剂 抗氧剂的协同剂：
显著增强抗氧剂的效果， 枸橼酸、酒石酸等。
（四） 湿度与水分
固体制剂接触水分，在表面形成液 膜（肉眼无法看到），药物在其中 分解。
---- 临界相对湿度（CRH）
斜率m=-k/2.303 得该温度下的反应速度常数 k
六、 经典恒温法
③根据Arrhenius公式: lgk = -E/(2.303RT) + lg A; lgk--1/T回归得直线方程，求得E、 lg A
④将上述直线外推, 求得室温下的反应速度常数k25; 计算有效期t0.9 = 0.1054/k25（为暂定有效期）
药品的有效期
国家规定:药品的包装标签上必须标明有 效期，
其表达方式按年月顺序。 年份要用四位数字表示，月份要用两位
数表示（1至9月份数字前须加0）。 例如一般可表示为：有效期至2002年11
月或有效期至2002.09。
六、经典恒温法
①不同温度下定时取样测定含量，C—t ②lgC-t回归得直线方程，
自
学
第六节 药物稳定性试验方法
《中国药典》收载了药物稳定性试验指 导原则，
申报新药必须进行稳定性研究， 考察原料药或药物制剂在温度、湿度、
光线的影响下随时间变化的规律， 确定药品有效期。
第六节 药物稳定性试验方法
影响因素试验 加速试验 长期试验
•高温试验 •高湿度试验 •强光照射试验
（五） 金属离子
催化氧化反应速度； 0.0002M的Cu2+可使维生素C氧化反 应加快10000倍。
避免生产过程、原辅中带入， 加螯合剂：
依地酸盐(EDTA)、枸橼酸、酒石酸等
（六） 包装材料
隔绝热、光、水、氧，不与药物反应 （1）玻璃，棕色玻璃 （2）塑料：透湿、透气、吸附性 （3）金属 （4）橡胶----塞子、垫圈等 “装样试验”
ZAZB = 0
ZAZB = + 1/
（四）离子强度()的影响
lgK = lgK0 + 1.02ZAZB√μ K:药物降解速度常数 K0: =0时的K ZA、ZB：药物或催化离子所带电荷（+、-） ：离子强度
（四）离子强度()的影响
相同电荷,，k 相反电荷,，k
lFra Baidu bibliotekK
ZAZB = +
lgK0
ZAZB = 0
（不稳定的内酰胺环 ）
（二） 氧化反应
酚类（肾上腺素、左旋多巴等药物） 烯醇类（维生素C） 芳胺类（如磺胺嘧啶钠） 吡唑酮类（如氨基比林、安乃近） 噻嗪类（如盐酸氯丙嗪、盐酸异丙嗪）
光、氧、金属离子的影响
第四节 影响药物制剂降解的 因素及稳定化方法
处方因素 pH值、广义酸碱催化、溶剂、 离子强度、表面活性剂、辅料
阿糖胞苷水溶液pH6.9，在60℃、70℃、 80℃三个恒温水浴中进行加速实验，求得一 级速度常数分别为3.50 ×10-4h-1、 7.97×10-4h-1、1.84×10-3h-1,求活化能及 有效期。
（E=81.190kJ/mol,t 0.9=13.1m）
练习题
氨苄青霉素钠在45℃进行加速实验， 求得t0.9=113d,设活化能为 83.6kJ/mol，问氨苄青霉素钠在 25℃时的有效期是多少？（2.6年）
练习题
药物制剂稳定性包括那几方面的内容？ 研究药物制剂稳定性有何重要意义？
影响药物水解、氧化的因素有哪些？应 采取哪些措施解决？
练习题
常用抗氧剂有哪些？说明其应用范围与 使用浓度。
药物制剂稳定性影响因素试验包括哪几 方面？新药申报时要提供哪些稳定性资 料？
练习题
固体药物制剂稳定性有何特点？磺胺乙酰钠 在120℃及pH7.4时的一级反应速度常数为 9×10-6 S-1，活化能为95.72kJ/mol,求有 效期。（4.13年）
3个月资料 用于新药申报临床试验， 6个月资料 用于申报生产。
•反应实际问题，
第六•但节时间药长物，不稳易定及性时试纠正验方法
三、长期试验 供试品三批，按市售包装，在温度（252）
℃、相对湿度（6010）%的条件下放置12 个月， 每3个月取样一次，考察279页项目。 6个月的数据用于新药申报临床研究， 12个月的数据用于申报生产， 12个月后继续考察，以确定药品的有效期。
ZAZB = √μ
（五）表面活性剂的影响
一些易水解的药物，加入表面活性剂 可使稳定性提高，药物被增溶在胶束 内部，形成了所谓的“屏障”。
（六）辅料的影响
钙盐、镁盐对乙酰水杨酸的影响 硬脂酸钙（镁）+ 乙酰水杨酸
→ 乙酰水杨酸钙（镁） → pH →乙酰水杨酸分解
聚乙二醇加速乙酰水杨酸分解
二、外界因素（环境）
举例：每毫升含有800单位的某 抗生素溶液，在25℃下放置一个月 其含量变为每毫升含600单位。若 此抗生素的降解服从一级反应，
问：（1）第40天时的含量为多 少？（2）半衰期为多少？（3）有 效期为多少？
解：（1）求k： 由C=Coe-kt 可知：K=（2.303／t）logC0/C
K=（2.303／30）log800/600=0.0096天1 0.0096=（2.303／40）log800/C
一、 影响因素实验
（一）高温实验
供试品开口置容器中，60℃ 放置10天，第5、10天取样，检测 稳定性重点考察项目，同时考察 风化失重情况 。
（二） 高湿度试验
样品：去包装 温度： 25 C
恒湿条件: 25℃ NaCl饱和溶液
湿度：75 5 %、 90 5 % （相对湿度75％）
时间：10天 检查：第5、10天检查
C =545单位 （2）求半衰期：
t1/2＝0.693/0.0096 = 72.7天
（3）求有效期： t0.9＝0.1054/0.0096 = 11天
本章要求
熟练掌握影响制剂稳定性的因素及稳定 化方法；经典恒温法的实验方法和数据 处理方法。
掌握药物制剂化学降解的途径，稳定性 试验方法。
了解制剂稳定性的特点及影响因素
药物制剂的稳定性是考察药物制剂在制备和贮存 期间可能发生的
质量变化和影响因素， 增加药物制剂稳定性的各种措施， 预测药物制剂有效期的方法等。
药物制剂要求：安全、有效、稳定。
药物降解公式:
dc k cn dt
K: 反应速度常数 C: 反应物浓度
n：反应级数
t: 反应时间
n 可以等于0，1，2……称为零级、一级、二 级……反应
缓冲对—注意广义酸碱催化
（三） 溶剂的影响
溶剂的介电常数（）不同，k 不同
lgK = lg K -
K `ZA ZB
K:水解速度常数 :介电常数 K：溶剂的为无穷时的水解速度常数 ZA、ZB：药物或催化离子所带电荷（+、-）
（三） 溶剂的影响
同号反应，，k，异号反应，，k
lgK
ZAZB = -
lgK