第四章 多剂量给药课件稳定性
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药剂学 稳定性PPT课件
第一节 概述
一、概念 药物制剂的稳定性：在一定期限内（制备期和储存期），药品或制剂保持与
生产时相同的质量和特性。 这里所说的药物制剂的稳定性指的是药物在体外的稳定性。
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药剂学
二 研究内容
包括以下几个方面：
➢化学稳定性：水解、氧化 ➢物理稳定性：
如外观、味、溶解性、均匀性等
t0.9＝0.1054/0.0096 = 11天
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药剂学
例： 阿糖胞苷水溶液pH6.9，在60℃、70℃、80℃三个恒温水浴中进行加速实 验，求得一级速度常数分别为3.50 ×10-4h-1、7.97×10-4h-1、1.84×10-3h-1, 求活化能及有效期。
（速率常数与温度之间的关系）：
k=Ae-E/（RT）
lgk=-E/2.303RT+lgA
式中，A――频率因子， E――活化能，
R――气体常数。
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药剂学
2. 药物稳定性预测
• 药物稳定性预测有多种方法，但基本的方法仍是经典恒温法。
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求得药物的有效期。
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药剂学
例：每毫升含有800单位的某抗生素溶液，在25℃下 放置一个月其含量变为每毫升含600单位。若此抗生素的 降解服从一级反应，
问：（1）第40天时的含量为多少？（2）半衰期为多 少？（3）有效期为多少？
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一、概念 药物制剂的稳定性：在一定期限内（制备期和储存期），药品或制剂保持与
生产时相同的质量和特性。 这里所说的药物制剂的稳定性指的是药物在体外的稳定性。
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药剂学
二 研究内容
包括以下几个方面：
➢化学稳定性：水解、氧化 ➢物理稳定性：
如外观、味、溶解性、均匀性等
t0.9＝0.1054/0.0096 = 11天
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药剂学
例： 阿糖胞苷水溶液pH6.9，在60℃、70℃、80℃三个恒温水浴中进行加速实 验，求得一级速度常数分别为3.50 ×10-4h-1、7.97×10-4h-1、1.84×10-3h-1, 求活化能及有效期。
（速率常数与温度之间的关系）：
k=Ae-E/（RT）
lgk=-E/2.303RT+lgA
式中，A――频率因子， E――活化能，
R――气体常数。
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药剂学
2. 药物稳定性预测
• 药物稳定性预测有多种方法，但基本的方法仍是经典恒温法。
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求得药物的有效期。
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药剂学
例：每毫升含有800单位的某抗生素溶液，在25℃下 放置一个月其含量变为每毫升含600单位。若此抗生素的 降解服从一级反应，
问：（1）第40天时的含量为多少？（2）半衰期为多 少？（3）有效期为多少？
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《多剂量给药》课件
微注泵给药
微注泵能够精确控制药物的给予 速度，适用于特定需要药物浓度 范围的治疗。
ห้องสมุดไป่ตู้
多剂量给药的注意事项
• 给药间隔时间：药物的给予时间间隔需要根据药物的特性和患者的情况来确定。 • 不同途径组合使用：根据疾病需要和患者情况，可以选择不同途径的药物组合使用。 • 配合其他药物的使用：药物的相互作用需要谨慎考虑，避免药物间产生不良反应。 • 对不同人群的适用性：不同年龄段、不同代谢能力的患者对多剂量给药的适应性有所差异。
单剂量给药
定义及优缺点
单剂量给药是指一次给予药物所需的剂量，简 单方便，但不能满足长期治疗的需要。
口服给药
口服给药方便患者自行服药，但药物吸收受到 肠道吸收和首过效应的影响。
静脉注射
通过静脉注射药物，可以快速达到治疗浓度， 适用于紧急情况或需要迅速起效的治疗。
肌肉注射
通过肌肉注射药物，可以延长药物的作用时间， 但需注意注射部位和注射技巧。
多剂量给药
定义及优缺点
多剂量给药是在一定时间间隔内 多次给予药物，可以提高稳态浓 度，减少副作用。
分次给药
将总剂量分为多个次数给药，保 持药物浓度的稳定性，适用于长 期治疗。
滴注给药
通过滴注药物，可以较精确地调 整药物的给予速度和浓度，适用 于需要缓慢给药的情况。
持续给药
使用输液泵使药物持续缓慢地给 与，保持稳定药物浓度，适用于 需要连续给药的情况。
《多剂量给药》PPT课件
多剂量给药是指在治疗过程中按照一定时间间隔多次给予药物剂量的方法。 本课件将介绍多剂量给药的定义、优缺点以及不同的给药途径和注意事项。
前言
给药剂量和疗效之间存在关系，多剂量给药的目的在于优化药物治疗效果。 通过分次给药、滴注给药、持续给药和微注泵给药等手段，可以更好地控制 药物浓度和作用时间。
《药物制剂的稳定性》PPT课件
半衰期（t1/2）：
0.693
t1
2
k
十分之一衰期即有效期（t0.9）：
t 0.9
0.1054 k
二级反应——反应速率与反应物浓度的乘积成正比。
伪一级反应——一种反应物的浓度大大超过另一种反应物，或保持其中一种反应物浓 度恒定不变的情况下，反应表现出一级反应的特征。如酯的水解，在酸或碱的催化下， 可用伪一级反应处理。
水解后 溶液的p H值？
• 含有酯键药物的水溶液，在H+或OH-或广义酸
碱的催化下，水解反应加速。
• 盐酸普鲁卡因——对氨基苯甲酸与二乙胺基乙 醇——无明显的麻醉作用。
（二）酰胺类药物的水解 • 酰胺类药物水解以后生成酸与胺。 • 氯霉素在水中发生酰胺水解——氨基物与二氯乙酸 • 青霉素类、头孢菌素类、巴比妥类。
基，极易氧化，氧化过程较为复杂。
Ho OH
CH
CH2OH O
OH 氧化 -2 H
O 2H
O OH
CH
CH2OH O
O 水解
H OH O
COOH OC OC H C OH
HO C H
维生素C
去氢抗坏血酸
COOH
COOH
+
H C OH
HO C H
COOH
CH2OH
CH2OH
2,3—二酮古罗糖酸
草酸+ L-丁糖酸
反应级数：反应物浓度vs反应速率。 包括：零级、一级、伪一级及二级、分数级反应；
多数药物及其制剂可按零级、一级、伪一级反应 处理。
药物的降解速度与浓度的关系： dC kCn dt
零级反应：
dC dt
k0
C=C0-k0t
药物制剂的稳定性PPT课件
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二、制剂中药物的化学降解途径
氧化反应
烯醇类药物
如维生素C
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HO C C OH
OH
-2H
HC CH C O
+2 H
O
CH2OH
抗坏血酸
OC CO
OH HC CH C O
H2O
O
CH2OH
去氢抗坏血酸
COOH OC OC H C OH HO C H
CH2OH
第四章 药物制剂的 稳定性及实验方法
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第四章 药物制剂的稳定性
学习目标
掌握影响药物制剂降解的因素及稳定化方法 理解药物稳定性试验方法 了解制剂中化学降解的途径
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第四章 药物制剂的稳定性
概述 制剂中药物的化学降解途径 影响药物制剂降解的因素及稳定化方法 药物稳定性试验方法
pH较低时主要是H+催化，pH较高时主要是OH－催 化，pH中等时为H+与OH－共同催化或与pH无关。
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pH
硫酸阿托品水溶液最稳定pH为3.7，硫酸阿托品注 射液的pH 《中国药典》1995年版规定3.5~5.5，实际 生产控制在4.0~4.5。
本品t0.9与pH关系： （20℃）
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四、 药物稳定性试验方法 药物稳定性试验的基本要求 稳定性试验方法
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药物稳定性试验的基本要求
稳定性试验包括 用于进 行影稳响定因性素实试验验的：原用料一药批供原试料品药及进药行物制剂 供试品。 加速试验：用三批供试品进行 供试品 的长质期量试标验准：用三批供试品进行 所用供试品的包装 采用的药物分析与有关物质的检查方法
物理药剂学-第四章-药物与药物制剂的稳定性
第四节 药物制剂稳定性的测定方法 二、加速试验
1.恒温法
预测常温 • 若在温度40±2 ℃，相对湿度75±5%的条件
下放置六个月，不合格者；
• 可改为30 ±2 ℃，相对湿度60±5%的条件 预测“阴冷贮藏” • 若还不合格者，另改为25 ±2 ℃，相对湿度 60±5%的条件下进行。 预测“冷藏”
铝等。这些金属离子对氧化、水解等降解反应
有催化作用。 • 如：0.002mol/L的Cu2+能使Vit.C氧化速度增 加1万倍。 常加入金属离子螯合剂，如EDTA-Na等。
第三节 包装材料对药物制剂稳定性的影响
包装材料对药物制剂的保护功能
1.阻隔作用
• 阻隔外界的空气、光线、水分、热及微生
第四章 药物与药物制剂的稳定性
第一节 药物与药物制剂稳定性研究的动力学基础
药物制剂的稳定性
除了药物含量有要求外，还规定：
化学稳定性
制剂中的组分，其化学特性不变，效价不变； 外观、溶解、混悬、乳化等均无物理性质变化；
物理稳定性
微生物稳定性 保持无菌或微生物检查不超标； 治疗稳定性 疗效无变化；
– 化学惰性，但价格较贵。仍应用在一些软 膏剂的包装中。 • ②铝 – 延展性好，与氧气作用形成坚硬、透明的
氧化铝薄膜。厚度在20m以上铝箔才具
有较好的密封性。
第三节 包装材料对药物制剂稳定性的影响
包装材料
2.玻 璃
• 主要成分为SiO2，化学惰性，不易与药物和 氧气作用。
• 但：①不耐酸碱；②剥落碎玻片； ③透光。
半衰期
• 药物含量下降50%所需要的时间，用t0.5表示。
第一节 药物与药物制剂稳定性研究的动力学基础
第四章 多剂量给药课件新药开发
方差分析 双单侧t检验 90％置信区间分析 tmax的非参数检验
思考题
说明绝对生物利用度、相对生物利用度与生物 等效性的定义和意义。
生物利用度或生物等效性试验为什么采用交叉 给药方案，开发一种新制剂应如何进行试验设 计？
生物利用度或生物等效性研究要测定哪些药物 动力学参数，如何正确计算？改变剂型，半衰 期是否改变？
生物等效性的标准是什么？如何检验？
研究中血样一般不得少于10点(11-13个点)
静注者取零时血药浓度(Co)
尿样应在用药前排空尿液 每隔2-4h 一次,收取24-48h的尿样 记录尿量,取一定容量尿液,冷冻备用
80
70
先初试2 人,各测15点,选出
60
0.5 1 1.5 2 2.5 3 4 8 12 24
50
较合适的10个点(黄实心点)
结果处理方法 AUC Cmax tmax 生物利用度评价
AUC 0t
AUC 0
生物等效性评价
AUC t 20tmax 实测值 F
六、生物等效性统计分析方法
等效性检验标准 供试制剂与参比制剂
➢ AUC对数比值 90％可信限 0.80～1.25 ➢ Cmax对数比值 90％可信限 0.70～1.43 ➢ tmax 非参数法检验无差异 异常值的考虑 药物动力学数据统计分析
(2) 注意环境对试验的干扰 剧烈活动,终日卧床,紧张,出汗,呕吐,腹泻
(3) 注意观察不良反应 药代动力学试验时, 应观察记录不良反应
第二节 生物利用度与生物等效性评价
一、生物利用度的概念 生物利用度（bioavailability）指制剂中药物被吸
收进入体循环的速度与程度。 绝对生物利用度（absolute bioavailability，F） 参比：静脉注射制剂 用于药料药及新剂型的研究 相对生物利用度（relative bioavailability, Fr） 参比：吸收最好的剂型或制剂 剂型之间或同种剂型不同制剂之间的比较研究
思考题
说明绝对生物利用度、相对生物利用度与生物 等效性的定义和意义。
生物利用度或生物等效性试验为什么采用交叉 给药方案，开发一种新制剂应如何进行试验设 计？
生物利用度或生物等效性研究要测定哪些药物 动力学参数，如何正确计算？改变剂型，半衰 期是否改变？
生物等效性的标准是什么？如何检验？
研究中血样一般不得少于10点(11-13个点)
静注者取零时血药浓度(Co)
尿样应在用药前排空尿液 每隔2-4h 一次,收取24-48h的尿样 记录尿量,取一定容量尿液,冷冻备用
80
70
先初试2 人,各测15点,选出
60
0.5 1 1.5 2 2.5 3 4 8 12 24
50
较合适的10个点(黄实心点)
结果处理方法 AUC Cmax tmax 生物利用度评价
AUC 0t
AUC 0
生物等效性评价
AUC t 20tmax 实测值 F
六、生物等效性统计分析方法
等效性检验标准 供试制剂与参比制剂
➢ AUC对数比值 90％可信限 0.80～1.25 ➢ Cmax对数比值 90％可信限 0.70～1.43 ➢ tmax 非参数法检验无差异 异常值的考虑 药物动力学数据统计分析
(2) 注意环境对试验的干扰 剧烈活动,终日卧床,紧张,出汗,呕吐,腹泻
(3) 注意观察不良反应 药代动力学试验时, 应观察记录不良反应
第二节 生物利用度与生物等效性评价
一、生物利用度的概念 生物利用度（bioavailability）指制剂中药物被吸
收进入体循环的速度与程度。 绝对生物利用度（absolute bioavailability，F） 参比：静脉注射制剂 用于药料药及新剂型的研究 相对生物利用度（relative bioavailability, Fr） 参比：吸收最好的剂型或制剂 剂型之间或同种剂型不同制剂之间的比较研究
药物的稳定性研究ppt课件
稳定性研究报告的一般内容
3.稳定性研究中各质量检测方法和指标的限 度要求； 4. 在研究起始和试验中间各个取样点获得的 实际分析数据，以表格的方式提交，并附相 应图谱，包括所有可能的含量测定和有关物 质图谱。
稳定性研究报告的一般内容
5.检测结果应如实申报数据，不宜采用“符 合规定”等表述。检测结果应该用含有效成 分标示量的百分数或每个制剂单位有效成分 量，如㎎，µｇ，ｇ等表述，并给出与开始时 间的检测结果的百分比。如果在某个时间点 进行了多次检测，应提供所有的检测结果及 其相对标准偏差； 6.应对试验结果进行分析并得出初步的结论。
（一）样品的批次和规模 1.原料药：合成路线、方法、步骤与生产规模 一致，应能满足其制剂稳定性试验所要求的用 量。批量应达到中试规模的要求。 2.制剂:处方、制备工艺应与生产规模一致 口服固体制剂：10000个制剂单位左右； 大体积包装制剂（大输液）：数量应为稳 定性试验各项试验所需总量的10倍； 特殊品种视具体情况而定。
已有国家标准的稳定性研究要点 （1）在研产品与上市产品进行对比研究，重点 是对降解产物对比分析； （2）在研产品的稳定性应不低于上市产品的稳 定性，有效期 一般不超过国家标准和上市产 品有效期； （3）在研产品的稳定性明显低于上市产品则考 虑处方、工艺在可行性； （4）新品上市后需对大生产规模的三批样品进 行长期留样的稳定性研究，以确定实际有效期。
2.理化性质变化的判断：（包括理化常数、 PH值、脆碎度、崩解时限、融变时限等）判 断的主要依据是药品的质量是否发生变化， 以及质量标准中规定的限度和药典通则的相 关规定。 3.化学性质变化的判断：将主要含量限度定 为在整个有效期内不低于标示量的90%，但 10%的含量变化范围仅仅适用于主药降解产 物的安全性可以接受的情况；
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C =545单位 （2）求半衰期：
t1/2＝0.693/0.0096 = 72.7天
（3）求有效期： t0.9＝0.1054/0.0096 = 11天
本章要求
熟练掌握影响制剂稳定性的因素及稳定 化方法；经典恒温法的实验方法和数据 处理方法。
掌握药物制剂化学降解的途径，稳定性 试验方法。
了解制剂稳定性的特点及影响因素
药物制剂的稳定性
南京医科大学药学院 药剂教研室
第十二章 药物制剂的稳定性
第一节 概述 第二节 药物稳定性的化学动力学基础 第三节 制剂中药物的化学降解途径 第四节 影响药物制剂降解的因素
及稳定化方法 第六节 药物稳定性试验方法
第一节 概 述
意义和任务
药物与药物制剂的稳定性是指在一定期限内（即 有效期），药品或制剂保持与生产时相同的质 量和特性。
阿糖胞苷水溶液pH6.9，在60℃、70℃、 80℃三个恒温水浴中进行加速实验，求得一 级速度常数分别为3.50 ×10-4h-1、 7.97×10-4h-1、1.84×10-3h-1,求活化能及 有效期。
（E=81.190kJ/mol,t 0.9=13.1m）
练习题
氨苄青霉素钠在45℃进行加速实验， 求得t0.9=113d,设活化能为 83.6kJ/mol，问氨苄青霉素钠在 25℃时的有效期是多少？（2.6年）
缓冲对—注意广义酸碱催化
（三） 溶剂的影响
溶剂的介电常数（）不同，k 不同
lgK = lg K -
K `ZA ZB
K:水解速度常数 :介电常数 K：溶剂的为无穷时的水解速度常数 ZA、ZB：药物或催化离子所带电荷（+、-）
（三） 溶剂的影响
同号反应，，k，异号反应，，k
lgK
ZAZB = -
lgK
自
学
第六节 药物稳定性试验方法
《中国药典》收载了药物稳定性试验指 导原则，
申报新药必须进行稳定性研究， 考察原料药或药物制剂在温度、湿度、
光线的影响下随时间变化的规律， 确定药品有效期。
第六节 药物稳定性试验方法
影响因素试验 加速试验 长期试验
•高温试验 •高湿度试验 •强光照射试验
外界因素（环境） 温度、光线、空气、湿度与水分、 金属离子、包装材料等
一、处方因素的影响及解决方法
（一）pH值的影响 水解反应，极易受H+ 或OH- 的催化， 反应速度常数为
k = k0 + kH+ [H+] + kOH- [OH-] pH低时有 lgk = lgkH+ pH pH高时有 lgk = lgkOH- + lgkw + pH
一、 影响因素实验
（一）高温实验
供试品开口置容器中，60℃ 放置10天，第5、10天取样，检测 稳定性重点考察项目，同时考察 风化失重情况 。
（二） 高湿度试验
样品：去包装 温度： 25 C
恒湿条件: 25℃ NaCl饱和溶液
湿度：75 5 %、 90 5 % （相对湿度75％）
时间：10天 检查：第5、10天检查
（一） pH值的影响
pH速度图 ，最稳定pHm ：
lgk
pHm
pH
（一） pH值的影响
pH调节剂：
稳定性、溶解度、药效 盐酸或氢氧化钠；
与药物性质相似的酸或碱： 氨茶碱---乙二胺； 马来酸麦角新碱---马来酸
（二）广义酸碱催化的影响
常用的缓冲剂如磷酸盐、醋酸盐、硼 酸盐、枸橼酸盐及其相应的酸均为广 义酸碱。
ZAZB = √μ
（五）表面活性剂的影响
一些易水解的药物，加入表面活性剂 可使稳定性提高，药物被增溶在胶束 内部，形成了所谓的“屏障”。
（六）辅料的影响
钙盐、镁盐对乙酰水杨酸的影响 硬脂酸钙（镁）+ 乙酰水杨酸
→ 乙酰水杨酸钙（镁） → pH →乙酰水杨酸分解
聚乙二醇加速乙酰水杨酸分解
二、外界因素（环境）
（一）水解反应 酯类，酰胺类
（二）氧化反应（自由基） 酚类，烯醇类
（三）其它 异构化，聚合，脱羧
（一） 水解反应
易水解药物:酯类、酰胺类 酯类（包括内酯）
盐酸普鲁卡因、乙酰水杨酸 酯类水解产生酸性物质，
灭菌后pH下降，有水解
（一） 水解反应
酰胺类（包括内酰胺） 氯霉素、青霉素类、头抱菌素类
练习题
药物制剂稳定性包括那几方面的内容？ 研究药物制剂稳定性有何重要意义？
影响药物水解、氧化的因素有哪些？应 采取哪些措施解决？
练习题
常用抗氧剂有哪些？说明其应用范围与 使用浓度。
药物制剂稳定性影响因素试验包括哪几 方面？新药申报时要提供哪些稳定性资 料？
练习题
固体药物制剂稳定性有何特点？磺胺乙酰钠 在120℃及pH7.4时的一级反应速度常数为 9×10-6 S-1，活化能为95.72kJ/mol,求有 效期。（4.13年）
（五） 金属离子
催化氧化反应速度； 0.0002M的Cu2+可使维生素C氧化反 应加快10000倍。
避免生产过程、原辅中带入， 加螯合剂：
依地酸盐(EDTA)、枸橼酸、酒石酸等
（六） 包装材料
隔绝热、光、水、氧，不与药物反应 （1）玻璃，棕色玻璃 （2）塑料：透湿、透气、吸附性 （3）金属 （4）橡胶----塞子、垫圈等 “装样试验”
药品的有效期
国家规定:药品的包装标签上必须标明有 效期，
其表达方式按年月顺序。 年份要用四位数字表示，月份要用两位
数表示（1至9月份数字前须加0）。 例如一般可表示为：有效期至2002年11
月或有效期至2002.09。
六、经典恒温法
①不同温度下定时取样测定含量，C—t ②lgC-t回归得直线方程，
油溶性：叔丁基对羟基茴香醚（BHA）、 二丁甲苯酚（BHT）、生育酚等
注意适用条件
（三） 空 气
（2）加入抗氧剂 抗氧剂的协同剂：
显著增强抗氧剂的效果， 枸橼酸、酒石酸等。
（四） 湿度与水分
固体制剂接触水分，在表面形成液 膜（肉眼无法看到），药物在其中 分解。
---- 临界相对湿度（CRH）
阳光下10分钟分解13.5％， 室内光线下，半衰期为4小时。
（三） 空气（氧气）
溶液中、容器中（氧化药物）
（1）排除氧气 溶液中：煮沸（100℃水中不含氧气）
惰性气体饱和溶液 容器中：充惰性气体（加入抗氧剂 （强还原剂、链反应阻断剂）
水溶性：亚硫酸盐、焦亚硫酸盐、 硫代硫酸钠、半胱氨酸等
举例：每毫升含有800单位的某 抗生素溶液，在25℃下放置一个月 其含量变为每毫升含600单位。若 此抗生素的降解服从一级反应，
问：（1）第40天时的含量为多 少？（2）半衰期为多少？（3）有 效期为多少？
解：（1）求k： 由C=Coe-kt 可知：K=（2.303／t）logC0/C
K=（2.303／30）log800/600=0.0096天1 0.0096=（2.303／40）log800/C
药物制剂的稳定性是考察药物制剂在制备和贮存 期间可能发生的
质量变化和影响因素， 增加药物制剂稳定性的各种措施， 预测药物制剂有效期的方法等。
药物制剂要求：安全、有效、稳定。
药物降解公式:
dc k cn dt
K: 反应速度常数 C: 反应物浓度
n：反应级数
t: 反应时间
n 可以等于0，1，2……称为零级、一级、二 级……反应
级数
微分式
第一节 概述
0
dC dt
=K
积分式 C=-Kt+C0
1
dC dt
= KC
lgC=
Kt 2.303
lgC0
2
–
dC dt
= KC
2
1
c
=Kt
1
c0
级
t0.9
t0.5
是否与
数 （有效期） （半衰期） C0有关
0
0.1 C0
K
C0
有关
2K
0.1054
1
K
0.693 K
无关
第三节 化学降解主要途径
斜率m=-k/2.303 得该温度下的反应速度常数 k
六、 经典恒温法
③根据Arrhenius公式: lgk = -E/(2.303RT) + lg A; lgk--1/T回归得直线方程，求得E、 lg A
④将上述直线外推, 求得室温下的反应速度常数k25; 计算有效期t0.9 = 0.1054/k25（为暂定有效期）
ZAZB = 0
ZAZB = + 1/
（四）离子强度()的影响
lgK = lgK0 + 1.02ZAZB√μ K:药物降解速度常数 K0: =0时的K ZA、ZB：药物或催化离子所带电荷（+、-） ：离子强度
（四）离子强度()的影响
相同电荷,，k 相反电荷,，k
lgK
ZAZB = +
lgK0
ZAZB = 0
（一）温度
温度，反应速度
T=10℃，反应速度加快2--4倍
Arrhenius 公式： K=Ae–E/RT
K：反应速度常数 A：频率因子 E：活化能 R：气体常数 T：绝对温度
（二） 光线
波长越短，能量越大，紫外线 药物（光敏物质）光 氧化（光化降解）
（photodegradation）
2％的降压药硝普钠可耐受115℃热压灭菌， 0.05％的硝普钠葡萄糖注射液，
3个月资料 用于新药申报临床试验， 6个月资料 用于申报生产。
•反应实际问题，
第六•但节时间药长物，不稳易定及性时试纠正验方法
三、长期试验 供试品三批，按市售包装，在温度（252）
℃、相对湿度（6010）%的条件下放置12 个月， 每3个月取样一次，考察279页项目。 6个月的数据用于新药申报临床研究， 12个月的数据用于申报生产， 12个月后继续考察，以确定药品的有效期。
t1/2＝0.693/0.0096 = 72.7天
（3）求有效期： t0.9＝0.1054/0.0096 = 11天
本章要求
熟练掌握影响制剂稳定性的因素及稳定 化方法；经典恒温法的实验方法和数据 处理方法。
掌握药物制剂化学降解的途径，稳定性 试验方法。
了解制剂稳定性的特点及影响因素
药物制剂的稳定性
南京医科大学药学院 药剂教研室
第十二章 药物制剂的稳定性
第一节 概述 第二节 药物稳定性的化学动力学基础 第三节 制剂中药物的化学降解途径 第四节 影响药物制剂降解的因素
及稳定化方法 第六节 药物稳定性试验方法
第一节 概 述
意义和任务
药物与药物制剂的稳定性是指在一定期限内（即 有效期），药品或制剂保持与生产时相同的质 量和特性。
阿糖胞苷水溶液pH6.9，在60℃、70℃、 80℃三个恒温水浴中进行加速实验，求得一 级速度常数分别为3.50 ×10-4h-1、 7.97×10-4h-1、1.84×10-3h-1,求活化能及 有效期。
（E=81.190kJ/mol,t 0.9=13.1m）
练习题
氨苄青霉素钠在45℃进行加速实验， 求得t0.9=113d,设活化能为 83.6kJ/mol，问氨苄青霉素钠在 25℃时的有效期是多少？（2.6年）
缓冲对—注意广义酸碱催化
（三） 溶剂的影响
溶剂的介电常数（）不同，k 不同
lgK = lg K -
K `ZA ZB
K:水解速度常数 :介电常数 K：溶剂的为无穷时的水解速度常数 ZA、ZB：药物或催化离子所带电荷（+、-）
（三） 溶剂的影响
同号反应，，k，异号反应，，k
lgK
ZAZB = -
lgK
自
学
第六节 药物稳定性试验方法
《中国药典》收载了药物稳定性试验指 导原则，
申报新药必须进行稳定性研究， 考察原料药或药物制剂在温度、湿度、
光线的影响下随时间变化的规律， 确定药品有效期。
第六节 药物稳定性试验方法
影响因素试验 加速试验 长期试验
•高温试验 •高湿度试验 •强光照射试验
外界因素（环境） 温度、光线、空气、湿度与水分、 金属离子、包装材料等
一、处方因素的影响及解决方法
（一）pH值的影响 水解反应，极易受H+ 或OH- 的催化， 反应速度常数为
k = k0 + kH+ [H+] + kOH- [OH-] pH低时有 lgk = lgkH+ pH pH高时有 lgk = lgkOH- + lgkw + pH
一、 影响因素实验
（一）高温实验
供试品开口置容器中，60℃ 放置10天，第5、10天取样，检测 稳定性重点考察项目，同时考察 风化失重情况 。
（二） 高湿度试验
样品：去包装 温度： 25 C
恒湿条件: 25℃ NaCl饱和溶液
湿度：75 5 %、 90 5 % （相对湿度75％）
时间：10天 检查：第5、10天检查
（一） pH值的影响
pH速度图 ，最稳定pHm ：
lgk
pHm
pH
（一） pH值的影响
pH调节剂：
稳定性、溶解度、药效 盐酸或氢氧化钠；
与药物性质相似的酸或碱： 氨茶碱---乙二胺； 马来酸麦角新碱---马来酸
（二）广义酸碱催化的影响
常用的缓冲剂如磷酸盐、醋酸盐、硼 酸盐、枸橼酸盐及其相应的酸均为广 义酸碱。
ZAZB = √μ
（五）表面活性剂的影响
一些易水解的药物，加入表面活性剂 可使稳定性提高，药物被增溶在胶束 内部，形成了所谓的“屏障”。
（六）辅料的影响
钙盐、镁盐对乙酰水杨酸的影响 硬脂酸钙（镁）+ 乙酰水杨酸
→ 乙酰水杨酸钙（镁） → pH →乙酰水杨酸分解
聚乙二醇加速乙酰水杨酸分解
二、外界因素（环境）
（一）水解反应 酯类，酰胺类
（二）氧化反应（自由基） 酚类，烯醇类
（三）其它 异构化，聚合，脱羧
（一） 水解反应
易水解药物:酯类、酰胺类 酯类（包括内酯）
盐酸普鲁卡因、乙酰水杨酸 酯类水解产生酸性物质，
灭菌后pH下降，有水解
（一） 水解反应
酰胺类（包括内酰胺） 氯霉素、青霉素类、头抱菌素类
练习题
药物制剂稳定性包括那几方面的内容？ 研究药物制剂稳定性有何重要意义？
影响药物水解、氧化的因素有哪些？应 采取哪些措施解决？
练习题
常用抗氧剂有哪些？说明其应用范围与 使用浓度。
药物制剂稳定性影响因素试验包括哪几 方面？新药申报时要提供哪些稳定性资 料？
练习题
固体药物制剂稳定性有何特点？磺胺乙酰钠 在120℃及pH7.4时的一级反应速度常数为 9×10-6 S-1，活化能为95.72kJ/mol,求有 效期。（4.13年）
（五） 金属离子
催化氧化反应速度； 0.0002M的Cu2+可使维生素C氧化反 应加快10000倍。
避免生产过程、原辅中带入， 加螯合剂：
依地酸盐(EDTA)、枸橼酸、酒石酸等
（六） 包装材料
隔绝热、光、水、氧，不与药物反应 （1）玻璃，棕色玻璃 （2）塑料：透湿、透气、吸附性 （3）金属 （4）橡胶----塞子、垫圈等 “装样试验”
药品的有效期
国家规定:药品的包装标签上必须标明有 效期，
其表达方式按年月顺序。 年份要用四位数字表示，月份要用两位
数表示（1至9月份数字前须加0）。 例如一般可表示为：有效期至2002年11
月或有效期至2002.09。
六、经典恒温法
①不同温度下定时取样测定含量，C—t ②lgC-t回归得直线方程，
油溶性：叔丁基对羟基茴香醚（BHA）、 二丁甲苯酚（BHT）、生育酚等
注意适用条件
（三） 空 气
（2）加入抗氧剂 抗氧剂的协同剂：
显著增强抗氧剂的效果， 枸橼酸、酒石酸等。
（四） 湿度与水分
固体制剂接触水分，在表面形成液 膜（肉眼无法看到），药物在其中 分解。
---- 临界相对湿度（CRH）
阳光下10分钟分解13.5％， 室内光线下，半衰期为4小时。
（三） 空气（氧气）
溶液中、容器中（氧化药物）
（1）排除氧气 溶液中：煮沸（100℃水中不含氧气）
惰性气体饱和溶液 容器中：充惰性气体（加入抗氧剂 （强还原剂、链反应阻断剂）
水溶性：亚硫酸盐、焦亚硫酸盐、 硫代硫酸钠、半胱氨酸等
举例：每毫升含有800单位的某 抗生素溶液，在25℃下放置一个月 其含量变为每毫升含600单位。若 此抗生素的降解服从一级反应，
问：（1）第40天时的含量为多 少？（2）半衰期为多少？（3）有 效期为多少？
解：（1）求k： 由C=Coe-kt 可知：K=（2.303／t）logC0/C
K=（2.303／30）log800/600=0.0096天1 0.0096=（2.303／40）log800/C
药物制剂的稳定性是考察药物制剂在制备和贮存 期间可能发生的
质量变化和影响因素， 增加药物制剂稳定性的各种措施， 预测药物制剂有效期的方法等。
药物制剂要求：安全、有效、稳定。
药物降解公式:
dc k cn dt
K: 反应速度常数 C: 反应物浓度
n：反应级数
t: 反应时间
n 可以等于0，1，2……称为零级、一级、二 级……反应
级数
微分式
第一节 概述
0
dC dt
=K
积分式 C=-Kt+C0
1
dC dt
= KC
lgC=
Kt 2.303
lgC0
2
–
dC dt
= KC
2
1
c
=Kt
1
c0
级
t0.9
t0.5
是否与
数 （有效期） （半衰期） C0有关
0
0.1 C0
K
C0
有关
2K
0.1054
1
K
0.693 K
无关
第三节 化学降解主要途径
斜率m=-k/2.303 得该温度下的反应速度常数 k
六、 经典恒温法
③根据Arrhenius公式: lgk = -E/(2.303RT) + lg A; lgk--1/T回归得直线方程，求得E、 lg A
④将上述直线外推, 求得室温下的反应速度常数k25; 计算有效期t0.9 = 0.1054/k25（为暂定有效期）
ZAZB = 0
ZAZB = + 1/
（四）离子强度()的影响
lgK = lgK0 + 1.02ZAZB√μ K:药物降解速度常数 K0: =0时的K ZA、ZB：药物或催化离子所带电荷（+、-） ：离子强度
（四）离子强度()的影响
相同电荷,，k 相反电荷,，k
lgK
ZAZB = +
lgK0
ZAZB = 0
（一）温度
温度，反应速度
T=10℃，反应速度加快2--4倍
Arrhenius 公式： K=Ae–E/RT
K：反应速度常数 A：频率因子 E：活化能 R：气体常数 T：绝对温度
（二） 光线
波长越短，能量越大，紫外线 药物（光敏物质）光 氧化（光化降解）
（photodegradation）
2％的降压药硝普钠可耐受115℃热压灭菌， 0.05％的硝普钠葡萄糖注射液，
3个月资料 用于新药申报临床试验， 6个月资料 用于申报生产。
•反应实际问题，
第六•但节时间药长物，不稳易定及性时试纠正验方法
三、长期试验 供试品三批，按市售包装，在温度（252）
℃、相对湿度（6010）%的条件下放置12 个月， 每3个月取样一次，考察279页项目。 6个月的数据用于新药申报临床研究， 12个月的数据用于申报生产， 12个月后继续考察，以确定药品的有效期。