盐酸二甲双胍片工艺
盐酸二甲双胍片生产工艺设计方案
盐酸二甲双胍 250g
糊
精 5g
预胶化淀粉 35.7g
淀
粉 8.3g
Mg-St
1g
制成
1000 片
三、 生产工艺流程图及环境区划示意图
四、 工序质量控制要点
工序
质量控制
粉碎
点 原辅料
粉碎过筛
配料
投料
制粒
颗粒
2
质量控制项目 异物 细度、异物 品种、数量、批号 粘合剂温度、浓度
频次 每批 每批 1 次/批 1 次/批
4
查其相应片子的完整外观。 （4）压片制作完毕后将成品片子用一个塑料周转桶对其进行密封加盖并待密封好后再存放到片
子贴上的成品物料回收卡之后再进行递交递送中间站,在递交中间站门口进行成品称量,填写一份关 于半成品的称量请求检验单,质监工作人员根据成品规定时间进行检验取样。
（5）边现场操作边严格认真填写操作记录,生产工作完成后,按照中国压片机产品清洗处理标准 工艺操作处理规程和有关清洁处理工艺操作规程的相关要求对其内部进行了产品清场,由公司质监 工作人员现场检验产品合格后为其发放了产品清场处理合格证。
3
称量指示凭证书所描述规定的称量要求对其进行限期定额配料称量、记录、签字,并由双人共同进行 资格复核。配好的批量原辅料制粒安装在洁净的成型不锈钢辅料周转桶中严密封闭,挂好批量混合食 品物料称量卡(内外各一个),注明批量商品的辅料名称、批号、规格、数量、称量者、复核员、日期 等,转入到其他批量混合食品成型辅料制粒的操作过程中。
筛网及目数
烘干 整粒、总混
沸腾床干
温度、滤袋材料是否完好情况、清洁
燥 粒度
度 筛网目数、总混时间、含量、水份
随时/批 1 次/批
完整版盐酸二甲双胍生产操作工艺流程
盐酸二甲双胍生产操作法生产前准备工作生产设备、动力设备的检查1．检查反应锅所有阀门开、关是否良好，必须保持良好：2．投料前必须保持所有阀门呈关闭状态：3．检查所有安全阀，真空表，压力表等是否良好，必须保持良好；4．检查反应锅减速器极端面轴封是否保持良好，必须保持良好；5．检查真空干燥机运转及其管道系统是否正常，必须保持良好精致工段）6．检查压滤器及其管道系统，安全阀是否正常，必须保持良好（缩合工段）7．检查水冲泵、真空泵、真空储气罐及真空管道系统、空压机及其管道系统是否良好，必须保持良好；8．检查能源系统：蒸汽压力、冷却水压力、冰盐水温度是否达到生产要求，必须符合生产要求；9．检查计量设备及系统：磅秤是否正常、各计量高、低位液位管是否正常，必须保持正常；10. 检查生产操作作用是否齐全：11. 检查劳防用品的配备及穿戴。
生产原料的检查1．检查生产所需各种原料是否准备足量：2．检查各种原料是否具有合格证。
生产操作一）成盐工序：1、备料：（1）二甲胺水溶液：188kg 、（2）盐酸1: 196kg;2、按规定检查复核场地、设备是否清洁，检查并复核所用原料批号、规格、数量是否正常，记录反应锅编号：3、检查冰盐水温度。
关闭反应锅底阀、及其他阀门，开反应锅夹套冰盐水进、回阀进行冷却；4、称料前按规定复核磅称，将盐酸备入高位，二甲胺水溶液计量好，将锅内真空拉到—800Mpa 时关闭真空阀，打开进料阀用余真空将二甲胺水溶液抽入反应锅内，开启搅拌；5、当锅内温度冷却至20C以下时，打开盐酸阀开始加盐酸，控制锅内温度在26C以下;6、滴加盐酸至196kg后停止滴加，搅拌5—6分钟，打开人孔盖,测pH=1 —2，在搅拌 5 分钟复测pH=1—2 不变时，关闭人孔盖，关闭两只盐酸阀，滴加盐酸完成;7、关闭冰盐水进、回阀、打开锅子夹套空亚阀和盐水压回阀，将夹套冰盐水压回盐水箱，等压力表指针退到0 时，关闭夹套盐水压回阀和空压阀;8、打开锅子夹套蒸汽进、回阀，打开蒸馏冷凝器冷却水进、回阀，同时打开蒸馏阀、酸水低位的真空阀和酸水蒸出阀，开始减压蒸水，锅内真空度要求为—0.09Mpa 以下，锅内温度控制在130C以下，蒸净酸水得到白色蓬松状粉末即为二甲胺盐酸盐；9、关闭锅子夹套蒸汽进、回阀，当锅内真空度在—0.09Mpa 以下时（保留真空），关闭搅拌、蒸馏阀、酸水低位的真空阀、酸水真空阀；10、打开酸水低位放空阀和底阀，将费酸水放入废水池，放完后关闭酸水低位放空阀和底阀；11、注意事项：1）盐酸属于强腐蚀剂，要求在抽取时必须戴好防护面罩和防护手套，以免盐酸灼伤肌肤，如果有盐酸洒在衣服或皮肤上，应该立即用自来水冲洗；2）二甲胺水溶液是易燃、易挥发、有浓重氨味的液体，在抽取该原料时应该尽量避免洒出，也不要近距离嗅闻，以免伤害呼吸道，严禁明火接触；3）滴加盐酸速度不宜过快，减压蒸水保持真空度在—0.09Mpa以下，蒸水必须蒸干蒸净；二）缩合工序：1、备料二甲胺盐酸盐（成盐工序的整批料）、双氰胺：125kg、异戊醇：500kg、自来水：100kg;2、打开异戊醇低位底阀和放空阀，开启锅子异戊醇进料阀，用锅内余真空将计量好的异戊醇抽入锅内，如果余真空不能完全将异戊醇抽入锅内，可打开锅子真空阀将异戊醇全部抽入锅内，关闭异戊醇低位底阀和放空阀、锅子异戊醇进料阀和真空阀，打开锅子放空阀和人孔盖，将预备好的125kg双氰胺投入锅内，关闭锅子放空阀和人孔盖；3、开启搅拌，打开蒸馏阀、酸水蒸出阀和低位放空阀、夹套蒸汽进、回阀，升温至锅内温度128C时，关闭酸水蒸出阀和低位放空阀，前蒸馏物弃去。
盐酸二甲双胍生产操作工艺流程!
盐酸二甲双胍生产操作法一、生产前准备工作（一）生产设备、动力设备的检查1．检查反应锅所有阀门开、关是否良好，必须保持良好：2．投料前必须保持所有阀门呈关闭状态：3．检查所有安全阀，真空表，压力表等是否良好，必须保持良好；4．检查反应锅减速器极端面轴封是否保持良好，必须保持良好；5．检查真空干燥机运转及其管道系统是否正常，必须保持良好（精致工段）6．检查压滤器及其管道系统，安全阀是否正常，必须保持良好（缩合工段）7．检查水冲泵、真空泵、真空储气罐及真空管道系统、空压机及其管道系统是否良好，必须保持良好；8．检查能源系统：蒸汽压力、冷却水压力、冰盐水温度是否达到生产要求，必须符合生产要求；9．检查计量设备及系统：磅秤是否正常、各计量高、低位液位管是否正常，必须保持正常；10. 检查生产操作作用是否齐全：11. 检查劳防用品的配备及穿戴。
（二）生产原料的检查1．检查生产所需各种原料是否准备足量：2．检查各种原料是否具有合格证。
二、生产操作（一）成盐工序：1、备料：（1）二甲胺水溶液：188kg 、（2）盐酸1: 196kg;2、按规定检查复核场地、设备是否清洁，检查并复核所用原料批号、规格、数量是否正常，记录反应锅编号：3、检查冰盐水温度。
关闭反应锅底阀、及其他阀门，开反应锅夹套冰盐水进、回阀进行冷却；4、称料前按规定复核磅称，将盐酸备入高位，二甲胺水溶液计量好，将锅内真空拉到—800Mpa时关闭真空阀，打开进料阀用余真空将二甲胺水溶液抽入反应锅内，开启搅拌；5、当锅内温度冷却至20℃以下时，打开盐酸阀开始加盐酸，控制锅内温度在26℃以下；6、滴加盐酸至196kg后停止滴加，搅拌5—6分钟，打开人孔盖，测pH=1—2，在搅拌5分钟复测pH=1—2不变时，关闭人孔盖，关闭两只盐酸阀，滴加盐酸完成；7、关闭冰盐水进、回阀、打开锅子夹套空亚阀和盐水压回阀，将夹套冰盐水压回盐水箱，等压力表指针退到0时，关闭夹套盐水压回阀和空压阀；8、打开锅子夹套蒸汽进、回阀，打开蒸馏冷凝器冷却水进、回阀，同时打开蒸馏阀、酸水低位的真空阀和酸水蒸出阀，开始减压蒸水，锅内真空度要求为—0.09Mpa以下，锅内温度控制在130℃以下，蒸净酸水得到白色蓬松状粉末即为二甲胺盐酸盐；9、关闭锅子夹套蒸汽进、回阀，当锅内真空度在—0.09Mpa以下时（保留真空），关闭搅拌、蒸馏阀、酸水低位的真空阀、酸水真空阀；10、打开酸水低位放空阀和底阀，将费酸水放入废水池，放完后关闭酸水低位放空阀和底阀；11、注意事项：（1）盐酸属于强腐蚀剂，要求在抽取时必须戴好防护面罩和防护手套，以免盐酸灼伤肌肤，如果有盐酸洒在衣服或皮肤上，应该立即用自来水冲洗；（2）二甲胺水溶液是易燃、易挥发、有浓重氨味的液体，在抽取该原料时应该尽量避免洒出，也不要近距离嗅闻，以免伤害呼吸道，严禁明火接触；（3）滴加盐酸速度不宜过快，减压蒸水保持真空度在—0.09Mpa以下，蒸水必须蒸干蒸净；（二）缩合工序：1、备料二甲胺盐酸盐（成盐工序的整批料）、双氰胺：125kg、异戊醇：500kg、自来水：100kg；2、打开异戊醇低位底阀和放空阀，开启锅子异戊醇进料阀，用锅内余真空将计量好的异戊醇抽入锅内，如果余真空不能完全将异戊醇抽入锅内，可打开锅子真空阀将异戊醇全部抽入锅内，关闭异戊醇低位底阀和放空阀、锅子异戊醇进料阀和真空阀，打开锅子放空阀和人孔盖，将预备好的125kg双氰胺投入锅内，关闭锅子放空阀和人孔盖；3、开启搅拌，打开蒸馏阀、酸水蒸出阀和低位放空阀、夹套蒸汽进、回阀，升温至锅内温度128℃时，关闭酸水蒸出阀和低位放空阀，前蒸馏物弃去。
盐酸二甲双胍片产品工艺再验证方案(模板)
金花企业(集团)股份有限公司西安金花制药厂盐酸二甲双胍片产品工艺再验证方案1概述：本产品工艺是依据中国药典2010年版二部盐酸二甲双胍片药品标准制定的，以盐酸二甲双胍为原料添加辅料经粉碎过筛、制粒干燥、整粒、总混、压片、包衣、装瓶或铝塑制成的盐酸二甲双胍片。
为证实产品的工艺过程的稳定、可靠性，产品的生产工艺能够符合产品质量要求，保证产品在有效期内符合标准规定，特制定本验证方案。
2 验证前培训：中工艺设备参数及可能影响产品质量的各种生产工艺变化因素，确认生产工艺稳定，操作规程合理，设备和生产能力相适应，保证生产处于受控状态，其监控手段能充分保证产品的质量，可始终如一的生产出合格的产品。
4适用范围：适用于盐酸二甲双胍片的产品工艺验证。
通过风险评估确定本产品生产过程的关键工序为：粉碎过筛、称量配制、制粒干燥、整粒、总混、压片、包衣和瓶装或铝塑。
因此，着重对上述工序关键要素进行评价分析。
5实施条件：本验证方案是在厂房空调净化系统、纯化水系统、压缩空气系统验证合格，培训考核合格的基础上进行的。
6风险评估：6.1概述：为降低和控制该产品生产工艺在生产过程中存在的质量风险，保证最终产品质量，故用FMEA方法对潜在风险进行分析控制，最终确定验证项目。
6.2分析方法及标准进行风险评估所用的方法遵循FMEA技术（失效模式与影响分析），其中FMEA 技术包括以下几点。
• 风险确认：可能影响产品质量、产量、工艺操作或数据完整性的风险。
• 风险判定：包括评估先前确认风险的后果，其基础建立在严重程度、可能性及可探测性上。
• 判定标准：根据医药生产的特点和便于确切的评定等级，本次评估将严重程度、发生的可能性和可探测性的评定等级均分为五级。
方法及依据：6.2.1定性方式——对危害的严重性、发生的概率、可测性定性描述——危害发生概率（P）第1级：稀少；第2级:不太可能发生；第3级:可能发生；第4级:很可能发生；第5级:经常发生。
盐酸二甲双胍的合成工艺研究
盐 酸二 甲双胍 ， 称 Ｄ Ｇ， 学 名 称 ： ， 简 ＭＢ 化 ｌ １一二 甲基双 胍盐 酸盐 ， 品名 ： 化唐 锭 ， 治疗 单纯 饮食 商 迪 是
调节 反应 物 的配料 比、 制反 应 温 度 、 取 适 当 的溶 控 选 剂提 高 产 品 的 产 量 和 质 量 ， 品 的 收 率 达 到 】产
９ ． ％ ； 品 通过 测定 ， 量 达 到 ９ ． ％ ， 外 谱 图 ３２ 产 含 ７５ 红
控制不满意的 Ⅱ型糖尿病药物 ， 尤其对肥胖并伴有高 胰 岛素血症者 ， 本药不但有 降血糖作用， 还有可能减
与标 准 图谱一致 。
轻体重和高胰 岛素血症 的效果 。其药理作用机制 Ｊ 与其他类 的 口服 降 糖 药 物不 同 。二 甲双 胍 降 低 肝糖 原异生作用 ， 减少小肠吸收葡萄糖 ， 并逋过增 加外周
该反 应 是 氰基 的加 成反 应 ， 一定 的条件 下 ， 在 氰
基 的一个 竹健 断裂 ， 生成 的胍 是 一 个 非 常稳 定 的共
轭体 系 。
收 稿 日期 ：０ ０— ９— ｒ ２ １ ０ ０ ７ 基金项 目：０ ９江苏省 高等学校大学生实践创新训练计划项 目 ２０ 作者简介 ： 许同桃（ ９ ８一） 女 ， １６ ， 博士 ， 教授 ， 主要从事有机化学与药物分析 的教学研究工作。Ｅ—ｍ ｉ：ｕｏｇ ｏ １６ ＠１ ３ ｃｍ ａ ｘｔｎｔ ＿ ９ ８ ６ ．ｏ ｌ ａ
由于其药 理作 用显 著 为 国内应用 较多 的降糖 药 ， 但 该化合 物 生产 收率 不高 ， 后处 理亦较 困难 。本 文通 过 双氰胺 、 酸二 甲胺 反应合 成 盐酸二 甲双 胍 ， 过 盐 通
图 １ 合成 路线 图
Ｆｇ １ Ｓ ｎｈ ｓｓ ｒ ｕｅ ｉ． ｙ ｔ ｅ ｉ ｏ ｔ
01盐酸二甲双胍片生产工艺规程10-03
5.3.5 总混：将整粒后的颗粒置三维混合机中，加入硬脂酸镁，20转/分钟，混合40分钟，使之混合均匀。
5.3.6 经混合后的颗粒用洁净的周转桶盛装，然后称量加盖封好后，桶内外挂上物料卡交中间站贮存称量、复核，填写半成品请验单，检测规定项目。
[剂 型]：片剂
[性 状]：本品为白色薄膜衣片，片芯为白色。
[作用与用途]：降血糖药，用于胰岛素依赖型糖尿病。
[用法与用量]：口服。一次0.5g，一日1.5g或遵医嘱。
[注意事项]：充血性心力衰竭、肝、肾功能不全，糖尿病并发酮症。酸中毒和急性感染时禁用；孕妇慎用。
[规 格]0.25g。
[贮 存]密封保存
[批准文号]国药准字H19999107
2、处方和依据：
[依 据]中国药典2005年版二部。
[处 方]
盐酸二甲双胍 250g
糊 精 5g
预胶化淀粉 35.7g
淀 粉 8.3g
Mg-St 1g
制成 1000片
[批 量]20万片
3、生产工艺流程图及环境区划示意图
4．工序质量控制要点
工 序
质量控制点
质量控制项目
含量、溶出度
1次/批
包 衣
薄膜衣片
外观
随时/批
片重差异
3-4次/批
溶出度
1次/批
增重
4资/班
铝塑包装
铝塑板
热封质量、每板片子数量
随时/批
包 装
打码
端正、批号准确、字迹清晰
随时/批
标签
内容、数量、使用记录
随时/批
装盒
药板、说明书、小盒
年产1亿片格列本脲二甲双胍片生产车间工艺设计
片剂
❖ 片剂在国内外的应用均非常广，具有产量高，成本低； 剂量准确，携带和使用方便；药物理化性质稳定，贮存 期长等特点。
❖ 片剂有：口服片剂、口腔用片剂、外用片剂、其他片剂。
❖ 片剂（1）主药；
❖ 回风量：G回=G送-G新 =25987.57796.25=17794.35m3/h
❖ 根据设计要求以及上述计算结果，为了使新风量 有一定的伸缩空间，新风量要适当大些，本设计
选 择 的 是 K-B1-5 的 组 合 式 空万。
年产1亿片格列本脲二甲双胍片 （格列本脲1.25mg 盐酸二甲双胍
250mg）生产车间工艺设计
市场前景
❖ 目前格列本脲二甲双胍是目前复方降糖药物最理想、 最安全、疗效最确切的药物，价格较便宜，在国内 外也越来越受到医生与患者的欢迎。
❖ 2型糖尿病皇者至少占糖尿病患者90%以上，而且还 在不断增加，形式严峻。
❖ 生产计划
❖ 年产量：1亿片 ❖ 年工作日：300天 ❖ 天工作日 ：8小时
❖ 工艺流程
❖ 粉碎→筛分→混合、 制粒→干燥→整粒→ 压片→包衣→包装
❖ 工艺流程图
4.物料衡算
❖ 物料的处方及配料比
（1000片量）
格列本脲：1.25g 盐酸二甲双胍：250g 淀 粉：200g 硬 脂 酸 镁 ：9.75g 微纤维素： 3g 甲基纤维素 ：3g 打浆粉（10%） ：33g
v 理论上一年所需的各个物料的值（Kg）
格列本脲：125 盐酸二甲双胍：25000
微纤维素：300 甲基纤维素：300
打浆粉：3300 淀粉 ：20000
盐酸二甲双胍缓释片的工艺及质量研究
2019年08月盐酸二甲双胍缓释片的工艺及质量研究闫显光陈勇（江苏德源药业股份有限公司，江苏连云港222047）摘要：盐酸二甲双胍缓释片是临床上为常见的药物，可以有效地抵抗高血糖。
根据大量研究结果显示，该类药物同其它抗高血糖类药物不同，其在药效性质以及化学结构等方面均存在较大的差异。
该类药物的生物利用率较低，却存在较短的生物半衰期，因此有必要开发其缓控释制剂。
文章研究与分析盐酸二甲双胍缓释片的工艺以及质量，以期为临床制造盐酸二甲双胍缓释片提供科学依据。
关键词：盐酸二甲双胍缓释片；工艺；质量1盐酸二甲双胍缓释片1.1简介盐酸二甲双胍缓释片是临床上常用的双胍类口服降血糖药物，根据大量临床研究数据显示，该类药物的药效显著，且药理作用较为明确，因此被很多临床专家应用至II 型糖尿病的治疗中。
该类药物在不同溶剂中的溶解性存在很大的差异，在水中的溶解度较高，高达339.0mg/mL ，在pH6.8磷酸缓冲液中的溶解度为353.5mg/mL ，在0.1moL/L 盐酸中的溶液度为336.5mg/mL ，在pH7.2磷酸缓冲液中的溶解度为326.5mg/mL 。
该类药物的生物半衰期较短，且其生物利用度往往较低，可以有效地将服用次数有效减少[2]。
1.2已有剂型目前，在临床上盐酸二甲双胍的已有剂型有很多，主要包括缓释微丸、骨架片、普通片、微漂浮片、肠溶微丸以及口服液等。
而其中最为理想的剂型便是缓释片，该剂型可以有效地将给药次数有效减少，降低血药浓度的波动，进而将胃肠道反应发生率有效降低。
1.3渗透泵在缓释制剂的开发中可以加入膜控型缓释技术，该项技术是一类新型的制造技术，很多药物（非洛地平、盐酸哌甲酯、硝苯地平）在制造时均采取了此类技术，由于渗透泵制剂释药机制同骨架型缓释片等存在很大的差异，且其受到进食的影响也往往较小，故其体内体外相关性更佳。
1.4渗透泵分类以及释药机理渗透泵一般可以分为初级渗透泵、微孔渗透泵以及多室渗透泵三个类型[3]。
瑞格列奈-盐酸二甲双胍片及其制备方法[发明专利]
![瑞格列奈-盐酸二甲双胍片及其制备方法[发明专利]](https://img.taocdn.com/s3/m/9728d48c9b6648d7c0c746e5.png)
专利名称：瑞格列奈-盐酸二甲双胍片及其制备方法专利类型：发明专利
发明人：秦引林,史善文
申请号：CN201310336643.9
申请日：20130802
公开号：CN104337811A
公开日：
20150211
专利内容由知识产权出版社提供
摘要：本发明公开了一种复方瑞格列奈-盐酸二甲双胍片的处方及其制剂工艺。
尤其使用固体分散体水溶液技术，只要用普通的湿法制粒，即解决了瑞格列奈不溶于水的问题且溶出及有关物质都要优于国外品。
使用微晶纤维素和山梨醇作为填充剂，交联聚维酮作崩解剂，PVPk30作粘合剂，二氧化硅作润滑剂，葡甲胺作咸性剂，泊洛沙姆188作为增溶剂。
本发明制得的复方瑞格列奈-盐酸二甲双胍片使用辅料较少，能保持较高溶出性能及较高稳定性，制剂工艺简单，工艺成本较低，适合工业化生产。
申请人：江苏柯菲平医药股份有限公司
地址：210016 江苏省南京市中山东路323号之2(前半山园12号1幢1层)
国籍：CN
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(完整版)盐酸二甲双胍生产操作工艺流程
盐酸二甲双胍生产操作法一、生产前准备工作（一）生产设备、动力设备的检查1．检查反应锅所有阀门开、关是否良好，必须保持良好：2．投料前必须保持所有阀门呈关闭状态：3．检查所有安全阀，真空表，压力表等是否良好，必须保持良好；4．检查反应锅减速器极端面轴封是否保持良好，必须保持良好；5．检查真空干燥机运转及其管道系统是否正常，必须保持良好（精致工段）6．检查压滤器及其管道系统，安全阀是否正常，必须保持良好（缩合工段）7．检查水冲泵、真空泵、真空储气罐及真空管道系统、空压机及其管道系统是否良好，必须保持良好；8．检查能源系统：蒸汽压力、冷却水压力、冰盐水温度是否达到生产要求，必须符合生产要求；9．检查计量设备及系统：磅秤是否正常、各计量高、低位液位管是否正常，必须保持正常；10. 检查生产操作作用是否齐全：11. 检查劳防用品的配备及穿戴。
（二）生产原料的检查1．检查生产所需各种原料是否准备足量：2．检查各种原料是否具有合格证。
二、生产操作（一）成盐工序：1、备料：（1）二甲胺水溶液：188kg 、（2）盐酸1: 196kg;2、按规定检查复核场地、设备是否清洁，检查并复核所用原料批号、规格、数量是否正常，记录反应锅编号：3、检查冰盐水温度。
关闭反应锅底阀、及其他阀门，开反应锅夹套冰盐水进、回阀进行冷却；4、称料前按规定复核磅称，将盐酸备入高位，二甲胺水溶液计量好，将锅内真空拉到—800Mpa时关闭真空阀，打开进料阀用余真空将二甲胺水溶液抽入反应锅内，开启搅拌；5、当锅内温度冷却至20℃以下时，打开盐酸阀开始加盐酸，控制锅内温度在26℃以下；6、滴加盐酸至196kg后停止滴加，搅拌5—6分钟，打开人孔盖，测pH=1—2，在搅拌5分钟复测pH=1—2不变时，关闭人孔盖，关闭两只盐酸阀，滴加盐酸完成；7、关闭冰盐水进、回阀、打开锅子夹套空亚阀和盐水压回阀，将夹套冰盐水压回盐水箱，等压力表指针退到0时，关闭夹套盐水压回阀和空压阀；8、打开锅子夹套蒸汽进、回阀，打开蒸馏冷凝器冷却水进、回阀，同时打开蒸馏阀、酸水低位的真空阀和酸水蒸出阀，开始减压蒸水，锅内真空度要求为—0.09Mpa以下，锅内温度控制在130℃以下，蒸净酸水得到白色蓬松状粉末即为二甲胺盐酸盐；9、关闭锅子夹套蒸汽进、回阀，当锅内真空度在—0.09Mpa以下时（保留真空），关闭搅拌、蒸馏阀、酸水低位的真空阀、酸水真空阀；10、打开酸水低位放空阀和底阀，将费酸水放入废水池，放完后关闭酸水低位放空阀和底阀；11、注意事项：（1）盐酸属于强腐蚀剂，要求在抽取时必须戴好防护面罩和防护手套，以免盐酸灼伤肌肤，如果有盐酸洒在衣服或皮肤上，应该立即用自来水冲洗；（2）二甲胺水溶液是易燃、易挥发、有浓重氨味的液体，在抽取该原料时应该尽量避免洒出，也不要近距离嗅闻，以免伤害呼吸道，严禁明火接触；（3）滴加盐酸速度不宜过快，减压蒸水保持真空度在—0.09Mpa 以下，蒸水必须蒸干蒸净；（二）缩合工序：1、备料二甲胺盐酸盐（成盐工序的整批料）、双氰胺：125kg、异戊醇：500kg、自来水：100kg；2、打开异戊醇低位底阀和放空阀，开启锅子异戊醇进料阀，用锅内余真空将计量好的异戊醇抽入锅内，如果余真空不能完全将异戊醇抽入锅内，可打开锅子真空阀将异戊醇全部抽入锅内，关闭异戊醇低位底阀和放空阀、锅子异戊醇进料阀和真空阀，打开锅子放空阀和人孔盖，将预备好的125kg双氰胺投入锅内，关闭锅子放空阀和人孔盖；3、开启搅拌，打开蒸馏阀、酸水蒸出阀和低位放空阀、夹套蒸汽进、回阀，升温至锅内温度128℃时，关闭酸水蒸出阀和低位放空阀，前蒸馏物弃去。
盐酸二甲双胍片的处方工艺研究
盐酸二甲双胍片的处方工艺研究摘要：目的采用湿法制粒压片技术制备盐酸二甲双胍包衣片。
方法以30 min 溶出率为指标，采用单因素试验筛选并优化了各辅料的用量和包衣增重等处方因素。
以参比制剂为对照，比较了优化包衣片与参比制剂溶出曲线。
结果制得的盐酸二甲双胍片符合30min内溶出率超过80％的要求。
结论 3批验证产品的工艺重现性良好、质量稳定。
自制与参比制剂在四种溶出介质中溶出行为相似。
关键词：盐酸二甲双胍；片剂；体外溶出盐酸二甲双胍（metformin hydrochloride）为双胍类抗高血糖口服液，起作用主要是通过增强外周组织胰岛素介导的葡萄糖摄取和氧化代谢。
目前公开报道的文献均是以中美施贵宝公司的500mg规格(格华止)为参比制剂，但不同规格不能豁免体内生物等效性试验（BE）[1]，根据国家食品药品监督管理总局网站最新公布的第五批参比制剂目录，250mg规格以日本新药株式会社的盐酸二甲双胍片为参比制剂[2]，考察多条溶出曲线相似性。
1 仪器与试药万能粉碎机（上海化工设备）；型湿法混合制粒机（重庆科旭）；型沸腾干燥机（长江药机）；双锥混合机（重庆长征制药机械）；旋转压片机（北京翰林航宇科技）；高效包衣机（北京航空工艺研究所）原料药 (山东科源，含量 99.68％，批号P031- 1708012)；对照品(中检院，含量100％，批号100664-201604)；参比制剂[3]，(日本新药株式会社，规格0.25g，批号357901) ；甘露醇 (广西南宁化学) ；羟丙甲纤维素(HPMC，美国陶氏)；玉米淀粉(山东聊城)；硬脂酸镁(山东聊城) ；欧巴代(卡乐康)；甲醇、乙腈为色谱纯，水为纯水，其他试剂均为分析纯。
2方法与结果2.1 产品的制备盐酸二甲双胍属于BCSⅢ类，具有高溶解低渗透特性，溶解度属于非 PH 依赖型，不受酸碱影响。
制剂规格250mg，片重约278mg，处方中原料占比达90%，流动性差，故采用湿法制粒改善流动性。
一种盐酸二甲双胍片及其制备方法[发明专利]
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(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 202010124875.8(22)申请日 2020.02.27(71)申请人 重庆康刻尔制药有限公司地址 401122 重庆市渝北区北部新区经开园金渝大道101号(72)发明人 陈用芳 杨绪凤 胡延贵 吴奇财 (74)专利代理机构 北京驰纳智财知识产权代理事务所(普通合伙) 11367代理人 陈常美(51)Int.Cl.A61K 9/28(2006.01)A61K 31/155(2006.01)A61K 47/36(2006.01)A61K 47/38(2006.01)A61P 3/10(2006.01)(54)发明名称一种盐酸二甲双胍片及其制备方法(57)摘要本发明提供了一种盐酸二甲双胍片及其制备方法，所述制备方法包括：步骤一，将盐酸二甲双胍原料与预胶化淀粉和微晶纤维素混合一起粉碎过筛，得到盐酸二甲双胍粉筛物；步骤二，将所述盐酸二甲双胍粉筛物混合，加入粘合剂水溶液制软材，再制粒，得到湿粒；步骤三，将所述湿颗粒进行干燥，整粒后，加入润滑剂进行总混。
步骤四：压片，然后进行包衣。
本发明有益的技术效果在于：可压性增加、溶出快、不易堵网、成本低、能耗小。
权利要求书1页 说明书6页CN 111450071 A 2020.07.28C N 111450071A1.一种盐酸二甲双胍片的制备方法，包括以下步骤，步骤一：将盐酸二甲双胍原料与辅料混合一起粉碎过筛，得到盐酸二甲双胍粉筛物；步骤二：将所述盐酸二甲双胍粉筛物混合，加入粘合剂水溶液制软材，再制粒，得到湿粒；步骤三：将所述湿颗粒进行干燥，整粒后，加入润滑剂进行总混；步骤四：压片，然后进行包衣。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤一中，所述辅料包括淀粉、预胶化淀粉、二氧化硅的至少一种和填充剂。
3.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述填充剂为微晶纤维素、甘露醇、乳糖微晶纤维素的至少一种。
01盐酸二甲双胍片生产工艺规程10
盐酸二甲双胍片生产工艺规程哈尔滨天木药业股份有限公司盐酸二甲双胍片生产工艺规程目录盐酸二甲双胍片生产工艺规程1、产品概述[产品名称]盐酸二甲双胍片英文名称：Metfrmin Hydrochloride Tablets[剂型]：片剂[性状]：本品为白色薄膜衣片，片芯为白色。
[作用与用途]：降血糖药，用于胰岛素依赖型糖尿病。
[用法与用量]：口服。
一次0.5g，一日1.5g或遵医嘱。
[注意事项]：充血性心力衰竭、肝、肾功能不全，糖尿病并发酮症。
酸中毒和急性感染时禁用；孕妇慎用。
[规格]0.25g。
[贮存]密封保存[批准文号]国药准字H199991072、处方和依据：[依据]中国药典2005年版二部。
[处方]盐酸二甲双胍 250g糊精 5g预胶化淀粉 35.7g淀粉 8.3gMg-St 1g制成 1000片[批量]20万片3、生产工艺流程图及环境区划示意图4．工序质量控制要点质量监控还应包括：工艺卫生、环境卫生、温湿度、工艺执行情况、记录填写情况及清场情况等。
5、制剂操作过程及工艺条件。
5.1 原辅料处理5.1.1盐酸二甲双胍原料置粉碎机粉碎，过80目筛，其它辅料过100目筛网，过筛后的原辅料装周转桶在称量配料室称重，填写物料卡，在称量配料室暂存。
5.1.2 按规定清场，并填写清场及生产原始记录。
5.2 配料：按主配方称量配料，称量人核对原辅料的品名、批号、合格证等，确认无误后，按规定方法和指令的定额量称量、记录、签名，双人复核。
配好的批量原辅料装在洁净的不锈钢周转桶中密闭，挂好物料卡（内外各一个），注明品名、批号、规格、数量、称量人、复核人、日期等，转入混合制粒工序。
5.3 混合制粒、干燥5.3.1 制备粘合剂：按《粘合剂（润滑剂）配制标准操作规程》操作，制备淀粉糊，粘合剂浓度为8-12％。
5.3.2 制粒：将按主配方配制的原辅料置槽混机中，干混20分钟，加8-12%淀粉糊（温度50℃以下）搅拌均匀，用16目筛网制粒时间30分钟。
盐酸二甲双胍片工艺
盐酸二甲双胍片工艺改进点分析：
从盐酸二甲双胍片的制剂工艺以及生产情况来看，盐酸二甲双胍片颗粒主要有以下特点：颗粒大且硬，可压性不好，颗粒粗细不均，压片存在不少问
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上表分析：
1.片子脆碎度：淀粉浆加入多少和浓度、干燥时间、羧甲纤维素钠水化物的量三个参数需要着重考虑，淀粉浆越多，羧甲纤维素钠水化物越多颗粒
粘性越大，脆碎度越好，干燥时间短，颗粒水分高，压片越紧，脆碎度越越小。
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2.水分：只和干燥时间有关，水分过高会粘冲，故控制在2.5-4.0差不多
3.重量差异：主要受到淀粉浆加入量、软材搅拌时间、制粒筛网数目三个参数有关，淀粉浆加入越多，搅拌时间越长，粗颗粒越多，颗粒大小不均，
压片的重量差异越差，制粒筛网越大，颗粒越大，整理后颗粒大小不均现象严重。
4.流动性：流动性受到淀粉浆加入量，软材搅拌时间，进风频率影响，但是主要受到进风频率影响。
结论：
以上分析可得出，改进盐酸二甲双胍片工艺，主要摸索出适量的淀粉浆浓度和加入量，控制好颗粒水分和制软材搅拌时间即可。
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盐酸二甲双胍片工艺改进点分析：
从盐酸二甲双胍片的制剂工艺以及生产情况来看，盐酸二甲双胍片颗粒主要有以下特点：颗粒大且硬，可压性不好，颗粒粗细不均，压片存在不少问题；经过一段时间时间摸索和最终分析，影响工艺的关键性属性：脆碎度、水分、重量差异、颗粒流动性；总结如下：
影响因素
工艺关键属性
（critical quality
attributes）
依据
淀粉浆加入量和浓度
脆碎度淀粉浆浓度合理，加入量多可使颗粒的粘性大大提升，片子的脆碎度越好，故影响程度高
水分淀粉浆加入越多，颗粒水分越多，但是感颗粒水分一般由干燥时间决定，故影响程度可以不计
重量差异淀粉浆加入过多，颗粒粗且硬，加入过少颗粒少细粉多都对重量差异有很大影响，故影响程度高
流动性
淀粉浆加入多少和颗粒的多少有直接关系，但是只要细粉量不超过70%，颗粒的流动性都能满足生产，故影
响程度为中
软材搅拌时间
脆碎度搅拌时间越长指出的颗粒越粗，但对颗粒的粘性无太大的影响，故影响程度低
水分不影响
重量差异软材搅拌时间越长，制出的颗粒越粗，会导致颗粒大小分布不均匀，故影响程度高流动性软材搅拌时间和颗粒的大象有一定关系，对颗粒的流动性有影响，影响程度中
干燥时间
脆碎度干燥时间长，可粒水分低，片子难以压紧，故影响程度高
水分影响程度高
重量差异低
流动性低
制粒筛网目数
脆碎度低
水分不影响
重量差异制粒筛网目数对颗粒大小有直接影响，但是是对整体颗粒大小有影响，故影响程度中
流动性不影响
进风频率
脆碎度不影响
水分不影响
重量差异低
流动性进风频率越大，细分越多，颗粒流动性越低，故影响程度高
上表分析：
1.片子脆碎度：淀粉浆加入多少和浓度、干燥时间、羧甲纤维素钠水化物的量三个参数需要着重考虑，淀粉浆越多，羧甲纤维素钠水化物越多颗粒
粘性越大，脆碎度越好，干燥时间短，颗粒水分高，压片越紧，脆碎度越越小。
2.水分：只和干燥时间有关，水分过高会粘冲，故控制在2.5-4.0差不多
3.重量差异：主要受到淀粉浆加入量、软材搅拌时间、制粒筛网数目三个参数有关，淀粉浆加入越多，搅拌时间越长，粗颗粒越多，颗粒大小不均，
压片的重量差异越差，制粒筛网越大，颗粒越大，整理后颗粒大小不均现象严重。
4.流动性：流动性受到淀粉浆加入量，软材搅拌时间，进风频率影响，但是主要受到进风频率影响。
结论：
以上分析可得出，改进盐酸二甲双胍片工艺，主要摸索出适量的淀粉浆浓度和加入量，控制好颗粒水分和制软材搅拌时间即可。