临床科研设计原则

⑵把握度(power)：又称功效或效能。指发现研究对 象和被研究因素之间存在客观联系的概率。若将其 定为0.90，按此估计的样本量所进行的研究，有 90%的把握能发现两者之间的联系。
• 把握度=1-β。β为Ⅱ型(第二类)错误概率，即研
究对象和被研究因素之间存在客观联系而研究却判 为无此联系的概率，故又称假阴性率。若把握度定 为0.9，则β为0.1；将β定为0.2，把握度为0.8， 所需的样本量较少。
所需的样本量愈小；差值愈小，样本量愈大。
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(四) 显著性(significance)
3．估计样本量的方法
• 样本量估计的方法有三种：查表法、公式法与累积法。
• 查表法与公式法，按上述设定的3类参数，查找各类研
究样本含量的表格或代入相应的公式，求得所需样本量。
• 累积法，是在研究因素或研究结局发生率确无法估算时，
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(四) 显著性(significance)
• 显著性为科学性之条件。未做统计学显著性
检验的研究结论，无法体现研究之科学性。
• 几乎所有临床科研的研究对象为取自总体的
一个样本。因此，均存在抽样误差，必须对 结果进行统计学显著性检验和评价抽样误差 的大小。
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(四) 显著性(significance)
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一、对象选择
1．临床试验 研究对象的选择，应有确切具体 的诊断标准、纳入标准与排除标准。诊断标准 是针对被研究疾病而言，但并非所有符合诊断 标准的患者均能作为研究对象，还应根据研究 目的与患者能否接受治疗等制定纳入标准与排 除标准。
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一、对象选择
2．诊断试验 应选择高度怀疑患被研究疾病、 需使用待评价诊断方法进行诊断的患者作为研 究对象。选择时还应注意代表性，应包括各种 临床类型(轻、中、重型)的患者。
象而从源人群中抽取的样本人群。
• 研究对象（study subjects）：指样本人群
中符合纳入和排除标准的合格对象。
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(一)代表性（representativeness）
• 2．设计中增强研究代表性的方法
为增强研究结果的代表性，设计应特别 注意：4层研究对象人群中，若下一层愈能 代表上一层，则整个研究的代表性愈好。故 应结合可行性，尽可能采用代表性强的方法。
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(二) 非处理因素多
• 非处理因素或非研究因素：设计一项研究时，
在众多的被研究因素中主要选择一个或多个作 为处理因素 (或称研究因素)，其他未被研究 的、而与研究因素同时存在并可能互相作用、 且能对研究结果产生影响的许多因素称为非处 理因素 (或称非研究因素)。
• 人类疾病发生、发展与转归，不仅受自然因素
Leabharlann Baidu
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(四) 显著性(significance)
2．样本量估计
估计样本量，应先确定3类参数。由上可见， 统计学显著性检验时，需设定检验水准，除 α外，尚有β和把握度。
⑴α：此称I型(第一类)错误概率，即研究对 象和被研究因素之间无客观联系，却错判为 存在客观联系，故又称假阳性率。
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(四) 显著性(significance)
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(一) 患者依从性突出
• 患者依从性，在临床科研中称临床依从性
(clinical compliance)， 指患者(或研究对 象)执行医嘱(或研究措施)的程度。患者的依从 性和研究计划能否完全执行、研究结果是否真 实可靠密切相关。
• 因此，在设计时，首先必须制订有效措施，提
高患者依从性。同时，建立一些方法测定依从 性高低，以估计其对结果真实性影响的程度。
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(四) 伦理道德要求高
1．研究领域的选择和研究成果的推广，应从患者群
体最高利益出发。
⑴应严格遵守有关临床试验的要求， 应全面考虑临床 试验的初步结论：某种新疗法或预防措施在动物实 验的基础上，若未经小范围的人群试验，不能在人 群中应用，或虽经初步人群试验， 但对其不良反应
尚未进行深入考核，也不能在人群中推广。
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(二) 真实性(validity)
真实性，指反映客观事物的正确程度。真实性为科 学性之核心。
• 收集的材料不真实，研究的科学性则不强；观察的
数据不真实，研究的科学性也不强；使用的方法不 当，则产生的结果不真实，研究的科学性必然不强。 • 欲确保研究的真实性，科研设计应特别关注资料收 集和研究方法。在设计中，应采取一切措施防止和 控制三大偏倚：选择、信息和混杂偏倚。
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(三) 大量“软”指标
• 患者作为观察指标的症状、言语和行为，难
以客观定量地加以检测，如疼痛、麻木、头 晕、恶心和咳嗽；焦虑、激惹、违拗、缄默 和妄想等症状与行为，故称之“软”指标。 为不同的等级，使之半定量化。 性。
• 设计时，首先应尽量将这些“软”指标划分
• 其次，将“软”指标等级化时应考虑其可行
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一、对象选择
• • •
研究对象的选择，设计时应注意代表性、选择标 准、依从性和医德以及样本量等。 在此，主要论述研究对象的选择标准。 选择标准：应采用国际公认的标准；若无，应选 择最近全国性学术会议确定的标准。若无此权威 性标准，则需查阅有关文献，并请有关专家集体 讨论，再征求权威人士的意见，如此反复多次后， 制定一套试用标准，再经预试验考核修改并评价 其效度和信度。否则，标准不合适，可产生选择 偏倚与错误分类偏倚。
1．显著性检验 亦称假设检验(hypothesis testing或test of hypothesis），先应建立零假设(null hypothesis)和备择假设(alternative hypothesis)。 若p＞α（取α=0.05或α=0.01），则按α所 取水准不显著，接受零假设，即研究样本的 研究对象和被研究因素之间的联系可能是由 抽样误差所致；若p≤α， 则拒绝零假设， 接受备择假设，即研究样本的研究对象和被 研究因素之间的联系很可能客观存在。
乙酰甲胆碱气道反应性激发试验
（methacholine challenge，以
PC20表示）， PF (呼气峰值流量)和患者
自己的每日服药与检查记录。
• 结果20名患者完成试验(表3-1 )。
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第一节 实例
表3-1 两组中度持续性哮喘患者治疗前后FEV1、PC20和PF之差异
试验组 P FEV1 治疗前 治疗后 73 ± 4% 73 ± 3% 1.0 70 ± 3% 70 ± 3% 对照组 P 0.98
可按经验先收集一定数量的样本开始研究，中期检查时 视结果再扩大数量。按经验，样本量先以100开始， 即临床试验的两组总计100例；诊断试验病例组与对 照组共100例；病例对照研究则病例组与对照组各 100名。队列研究，而应该根据研究目的与具体的情 况来推测一个合理的数目。
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第三节 临床科研的主要研究内容
⑴不应将健康个体纳入研究而作为对照组研究 对象。 ⑵诊断试验研究对象的分配，是非随机的。
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一、对象选择
3．病例对照研究 选择研究对象，除有明 确的标准外，应注意：①是否有暴露的可 能性，如研究避孕环与宫外孕的关系时， 不应选择子宫已切除的人作为研究对象。 ②选择新发生的病例作为病例组成员，以 减少回忆偏倚与选择偏倚。
的作用，并受社会因素的影响，且后者的重要 性甚于前者。因此，在临床研究中，除研究因 素以外的非研究因素非常多且极复杂。
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(二) 非处理因素多
• 所以， 对于所有非研究因素，必须在设计时
考虑周全，并在方案中提出针对性的措施， 以尽可能地控制其影响。如采取分层随机分组 或进行配比，使非处理因素在试验组与对照组 基本均衡；订出明确的诊断标准、纳入标准、 排除标准，使进入的研究对象既符合研究目的， 又比较均一；确定统一的治疗方案、观察指标 与方法，并实施盲法，使两组除研究因素外得 到同样的处理与观察，以取得较为真实的结果。
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(三) 可比性(comparability)
• 可比性为科学性之表现。 • 两事物之间有比较才能鉴别，此为各种科学
研究的基本方法。而欲对两事物进行比较， 其前提即两者之间可比。 • 故研究对象各组之间、各组收集的数据之间、 同一观察（效应）指标不同检测方法所获数 据之间、同一研究方法所测数据之间、同一 研究方法各观察者之间、整个研究过程不同 阶段所获数据之间以及多中心研究各中心所 获数据之间等等，均应可比。可见，可比性 覆盖研究的各方面，贯穿于全过程。若上述 数据之间不可比，即可能引入了某种偏倚。
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(四) 显著性(significance)
⑶被研究因素或研究结局的发生率：被研究因素或研 究结局在两组的发生率，应是需通过研究才能检测。 但在设计时，必须先进行估计，才能计算样本量。
• 被研究因素或研究结局发生率的名称，因研究类型
而异。临床试验常为治疗措施的治愈率或有效率。
• 通常，两组间研究因素或结局发生率的差值愈大，
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二、研究因素的确定
• 对于研究因素的设计，其原则为：衡量的标准
应明确具体，研究因素与研究对象接触、暴露 的方式及其剂量等等应制订细致、全面、可行 的规定 • 临床研究类型不同，其研究因素性质亦各异。 临床试验的研究因素是药物、手术及其他治疗 措施；诊断试验的研究因素为诊断方法；病例 对照研究与队列研究的研究因素通常为各类致 病因素或预后因素或治疗的影响因素
第三讲 临床科研设计的原则
主要内容
• 实例 • 临床科学研究及其特点 • 临床科研的主要研究内容 • 设置对照 • 随机化和组间均衡 • 盲法观察
2
第一节 实例
〝短疗程针灸治疗中度持续性哮喘无 作用〞(Shapira M Y，Chest 2002)
3
第一节 实例
Shapira设计了一项随机安慰剂对照盲 法试验。 将仅使用β2受体激动剂的23例中度持续 性哮喘患者, 随机分成2组：试验(真针 炙)组和对照(假针炙)组。 研究为交叉试验, 实施盲法。 针灸由有经验具专业执照的针灸治疗师 操作,每组均进行4次针灸治疗。
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(四) 伦理道德要求高
⑵应勇于善于进行新疗法的探索：若某种疾病，尤其 是致死性疾病，虽然原有的疗法有或可能有一定的 效果，但不探索、不试验效果更好的新疗法，显然 不是真正的人道主义。 2. 临床科研设计中, 应有“知情后同意”；被研究的 药物或疗法应确实是未被验证过，而且试验期间一 旦证明有效或无效，即应中止试验； 应规定在试验 过程中，患者病情有变化、不允许再继续进行试验 时，应毫不犹豫地更改原计划，抢救患者。
4
第一节 实例
• 穴位按中医理论和每个患者个体状况确定。进
针的角度和深度根据不同穴位的要求。每次每 个穴位必须“得气”。 • 安慰剂组则选背、肩和四肢的非治疗穴位, 10°至30°持针,直接进入皮下组织。两组每 针持续20至30分钟,其间捻针1至2次。
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第一节 实例
• 观察指标为FEV1(一秒用力呼气容积)，
PC20 (mg/ml)
治疗前
治疗后
0.92 ± 0.42
1.16 ± 0.51 1.6 ± 3.1% 1.8 ± 2.3%
0.71
1.47 ± 0.83
1.11 ± 0.79
0.59
PF
治疗前 治疗后
>0.05
3.6 ± 2.8% 2.8 ± 3.4%
>0.05
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第二节 临床科学研究及其特点
一、临床科学研究的一般特点
靶人群（target population）：研究目标由其 中产生且欲将研究结果外推至的人群。 源人群（the study base population ）：研 究样本在其中抽样且具明确范围的人群。
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(一)代表性（representativeness）
• 样本（sample ）（人群）：为选取研究对
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一、对象选择
4．队列研究 选择的研究对象，除按研究目的 所规定的标准外，应注意：①便于随访且不易 失访；②属于所研究疾病或事件高发的人群， 因为此类人群易于达到所需例数，用较短的时 间、较少的人力物力即能奏效；③有比较完整 的医疗卫生记录，便于查询；④进入研究时， 研究对象无所研究的疾病或事件。
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二、临床科研设计的指导思想
• 临床科学研究欲取得成绩，需具三性：
科学性、创新性和可行性。 此三性中 的核心是科学性。
• 科学性在临床科研及其设计中的具体
反映，即为四性：代表性、真实性、 可比性和显著性。
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(一)代表性（representativeness）
• •
代表性为科学性之基础。欲保证研究之 代表性，主要应重视研究对象选择的科 学性。 1．研究对象人群的层次种类